Indice 1
Tavola degli acronimi 3
Riassunto 7
Introduzione e scopo della tesi 11
BIBLIOGRAFIA 15
Capitolo 1: La reazione di addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici catalizzata da
complessi chirali di Rh(I) 19
1.1 Complessi di Rh(I) con leganti bidentati 20
1.1.1 Difosfine 20
1.1.2 Difosfoniti e difosforoammiditi 34
1.1.3 Dieni 39
1.1.4 Leganti bidentati vari 49
1.2 Complessi di Rh(I) con leganti monosostituiti (fosfiti e fosforoammiditi) 54
BIBLIOGRAFIA 58
Capitolo 2: Sintesi dei fosfiti 63
2.1 Preparazione dei sistemi biliari protetti 64
2.2 Preparazione dei bifenoli 67
2.3 Preparazione dei fosfiti 73
BIBLIOGRAFIA 79
Capitolo 3: Impiego dei fosfiti 69-75 nella reazione di addizione coniugata asimmetrica di acidi
arilboronici ad enoni 83
BIBLIOGRAFIA 96
Capitolo 4: Indagine spettroscopica sulla natura dei complessi di Rh(I) con il fosfito 71 99
BIBLIOGRAFIA 113
Conclusioni 117
Parte sperimentale 123
Strumentazione 123
Reagenti e solventi 124
Sintesi degli acidi arilboronici 135 Procedura generale per la preparazione degli acidi arilboronici 135
Sintesi dei complessi di Rh(I) 137
Procedura generale per la reazione di addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici ad enoni 138 Procedura generale per la reazione di doppia addizione (1,4 + 1,2) di acidi arilboronici ad enoni 140
acac acetilacetonato AcOEt acetato di etile
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftile BINOL binaftolo bod biciclo[2.2.2]otta-2,5-diene cod 1,5-cicloottadiene coe cicloottene DMAP dimetilamminopiridina DMF dimetilformammide DMSO dimetilsolfossido dppb 1,4-bis(difenilfosfino)butano dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocene
e.e. eccesso enantiomerico
GC gas cromatografia
HPLC cromatografia ad alta pressione IPA alcol isopropilico
IR infrarosso
LDA litio diisopropilammide
MeOH metanolo
MOM metossimetil
nbd norbornadiene
NMR risonanza magnetica nucleare
r.e. rapporto enantiomerico
Tf trifluorometansolfonil
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia su strato sottile
Riassunto
Il presente lavoro di tesi è articolato in quattro capitoli:
Nel primo capitolo sono illustrati alcuni degli esempi più significativi dell’utilizzo di vari ausiliari chirali leganti del Rh(I) nella reazione di addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici ad olefine elettron deficienti. I vari tipi di leganti sono suddivisi in bidentati e monodentati e ulteriormente classificati in base al tipo di gruppo funzionale coordinante. Sono presentati anche esempi di applicazioni della reazione alla sintesi di composti di interesse farmacologico.
Nel secondo capitolo è descritta la preparazione dei fosfiti I-VII ottenuti per derivatizzazione delle posizioni 3 e 12 dell'acido deossicolico con gli opportuni bifenilclorofosfiti, grazie alla differente reattività dei gruppi ossidrilici presenti sullo scheletro steroideo. O O O P O O O O P O O O O O O O O O O P O O O O R R O O O O O III: R = H IV: R = i-Pr V: R = Ph Ph O VI: R = R a: R = O b: R = OP O OP VIIa-b I II
dei fosfiti.
Il terzo capitolo riporta le prove di addizione coniugata asimmetrica di vari acidi arilboronici ad enoni ciclici catalizzata da Rh(I) utilizzando i fosfiti I-VII come leganti chirali. È discussa l’influenza della sostituzione sul sistema bifenilico e della posizione occupata dal bifenilfosfito sul sistema colestanico sulla capacità di induzione asimmetrica di questi leganti chirali e l’influenza della struttura e delle caratteristiche elettroniche degli acidi arilboronici sull’andamento della reazione, in termini di resa e di eccesso enantiomerico del prodotto.
Il quarto capitolo riporta lo studio, mediante spettroscopia 31P-NMR, su alcuni dei complessi Rh(I)-fosfito, volto a chiarire alcuni aspetti della complessazione di questi leganti al Rh(I). Sono inoltre riportate le misure 31P-NMR a temperatura variabile per la caratterizzazione stereochimica di questi complessi, cioè la loro natura tropos, il senso di torsione dell’unità bifenilica nei complessi e la sua prevalenza.
Introduzione e scopo della tesi
Il controllo diastereoisomerico di un legante tropoisomerico da parte di una subunità chirale, che dà luogo ad una conformazione preferenziale di un complesso diastereoisomerico, rappresenta un modo elegante per ottenere l’attivazione asimmetrica di catalizzatori tropoisomerici, cioè specie che esistono in conformazioni enantiomeriche tra loro velocemente interconvertibili.1 Sulla base di tale concetto sono stati sintetizzati leganti fosfito e fosforoammidito costituiti da una unità chirale configurazionalmente stabile, e da un sistema flessibile bifenolico, che sono stati impiegati in reazioni asimmetriche di idrogenazione,2 idroformilazione3 e di addizione coniugata di dietilzinco catalizzata da rame.4 Il loro successo risiede nella capacità dell’unità configurazionalmente stabile di indurre un senso di torsione prevalente sul frammento flessibile: questo fa sì che ci sia un’alta prevalenza di un’unica specie diastereoisomerica, cosa che permette di ottenere alti eccessi enantiomerici. Il vantaggio di un approccio di questo genere risiede nella possibilità di ottenere un legante chirale, dotato sia di chiralità centrale (uno o più atomi di carbonio stereogenici) che di chiralità assiale (un sistema biarilico) senza bisogno di risolvere la miscela degli enantiomeri del composto bifenilico. È ovvio che questa scelta risulta tanto più vincente quanto più l’unità chirale configurazionalmente stabile è prontamente reperibile o facilmente sintetizzabile. Nel laboratorio dove è stato svolto questo lavoro di tesi è già da tempo attiva una linea di ricerca che riguarda l’impiego di fosfiti tropos di acidi biliari in processi enantioselettivi.5 Gli acidi biliari, di cui l’acido colico e l’acido 7-deossicolico (Figura 1) sono i più noti rappresentanti, sono prodotti naturali di basso costo, caratterizzati dalla presenza, in una struttura chirale rigida, di vari centri stereogenici e di due o tre gruppi ossidrilici dotati di differente reattività in virtù del loro differente intorno stereochimico. Questo ne permette la loro diversa funzionalizzazione, consentendo così di introdurre unità molecolari differenti, per la preparazione di derivati le cui proprietà dipendono non solo dalle caratteristiche delle unità molecolari introdotte, ma anche dalla posizione che queste occupano sullo scheletro colestanico.
HO OH HO OH OH VIII IX 7 3 3
Figura 1 Acido colico VIII e deossicolico IX.
La derivatizzazione selettiva dei gruppi ossidrilici degli acidi colico e deossicolico mediante bifenilclorofosfito ha permesso di indagare la capacità del sistema colestanico di indurre un senso di torsione prevalente sull’unità tropoisomerica di bifenilfosfiti di acidi biliari da usare come leganti chirali in catalisi asimmetrica. Sono stati sintetizzati, infatti, i tre diversi fosfiti X-XII (Figura 2) le cui caratteristiche stereochimiche sono state determinate mediante le spettroscopie di dicroismo circolare ed NMR.6
O OMe O O O Me P O O O OMe O O O OMe O O O Me O Ph P O O O Me O PO O X XI XI
Figura 2 Struttura fosfiti X-XII.
L’analisi degli spettri CD ed NMR ha permesso di stabilire che il sistema colestanico è in grado di indurre un senso di torsione altamente prevalente all’unità bifenilfosfito, quando questa è legata alle posizioni 7 e 12 degli acidi biliari e che il senso di torsione è opposto nei due casi; M per X e P per XII. Il sistema biliare non è invece in grado di indurre un senso di torsione prevalente all’unità bifenilfosfito legata alla posizione 3 (Figura 2).
Grazie a misure 31P-NMR a temperatura variabile è stato possibile stabilire la natura tropos dei tre fosfiti. Questi sono stati impiegati come leganti chirali nell’addizione asimmetrica coniugata di dietilzinco a chetoni α,β-insaturi catalizzata da rame.
I migliori risultati sono stati ottenuti con il sistema in cui il gruppo bifenilfosfito è legato alla posizione 12 dell’acido deossicolico. Noto che la presenza di sostituenti sul sistema bifenilico porta ad un miglioramento della capacità di induzione asimmetrica dei sistemi tropos,4d sono stati in seguito sintetizzati fosfiti degli acidi biliari caratterizzati dalla presenza di sostituenti
nelle posizioni 3,3’ o 5,5’ dell’unità bifenilica, che non ne alterano la natura flessibile, per indagare l’effetto che questa sostituzione ha sulla capacità enantioselettiva di questo tipo di leganti chirali.
Le caratteristiche stereochimiche dei nuovi fosfiti sono state studiate mediante le spettroscopie di dicroismo circolare e 31P-NMR.7 L’analisi degli spettri di dicroismo circolare ha messo in evidenza che il sistema colestanico è in grado di indurre un senso di torsione prevalente sulle unità tropoisomeriche di tutti i fosfiti sintetizzati. Pertanto, la presenza di sostituenti nelle posizioni 3,3’ o 5,5’ del sistema bifenilico non pregiudica la capacità di induzione asimmetrica da parte del sistema biliare quando le unità biarilfosfito sono legate alle posizioni 7 e 12; inoltre la presenza di sostituenti nelle posizioni 3,3’ dell’unità bifenilica rende possibile l’induzione di un senso di torsione prevalente anche quando il sistema biarilfosfito è legato alla posizione 3 dell’acido deossicolico.L’analisi degli spettri 31P-NMR a temperatura variabile ha permesso di determinare la natura tropos di tutti i fosfiti, l’entità della prevalenza del senso di torsione e, in alcuni casi, il senso di torsione.
Questi fosfiti sono stati poi impiegati in reazioni di idrogenazione asimmetrica di olefine prochirali catalizzata da Rh portando a buoni livelli di enantioselettività (e.e. fino al 90%).8 Tenendo conto di questi risultati e del fatto che catalizzatori di Rh(I) in presenza di sistemi di fosforo(III) hanno fornito ottimi risultati nella reazione di addizione asimmetrica coniugata di acidi arilboronici ad olefine elettrondeficienti (cfr. Capitolo 1) è sembrato logico impiegare i fosfiti tropos degli acidi biliari come leganti chirali in questa reazione.
La reazione di addizione coniugata asimmetrica di acidi boronici è piuttosto interessante, in quanto consente di ottenere la formazione di un legame C-C in modo enantioselettivo. Inoltre gli acidi boronici sono reattivi organometallici facili da preparare, stabili e che non richiedono condizioni di reazione particolarmente controllate, quali ad esempio ambiente anidro.
Sebbene siano noti vari esempi riguardo l’impiego di leganti bidentati nella reazione di addizione coniugata di acidi boronici a olefine elettrondeficienti (cfr. Capitolo 1), pochi sono gli esempi riguardo l’impiego di leganti al fosforo modentati e tra questi solo uno riguarda l’impiego di leganti tropos.9
Pertanto, date queste premesse, obiettivi di questo lavoro di tesi sono:
1. La preparazione dei fosfiti I e II (Figura 3) caratterizzati dalla presenza di un gruppo 3,3’ difenilbifenilfosfito legato alle posizioni 3 e 12 dell’acido deossicolico, dei fosfiti III-VI (Figura 3) che possiedono un gruppo bifenilfosfito 5,5’ disostituito legato alla
colestanico, già messe a punto precedentemente all’interno del laboratorio dove è stato svolto questo lavoro di tesi.
O O O P O O O O P O O O O O O O O O O P O O O O R R O O O O O III: R = H IV: R = i-Pr V: R = Ph Ph O VI: R = R a: R = O b: R = OP O OP VIIa-b I II
Figura 3 Fosfiti I-VII.
2. L’impiego dei fosfiti I-VII come leganti chirali in reazioni di addizione coniugata asimmetrica catalizzate da Rh(I) di acidi arilboronici ad enoni ciclici. Questo permetterà di valutare l’attività catalitica e l’enantioselettività dei loro complessi e di confrontare le capacità enantioselettive dei vari fosfiti allo scopo di valutare l’influenza che i sostituenti presenti sulla porzione bifenilica hanno sull’induzione asimmetrica.
3. La caratterizzazione mediante spettroscopia 31P-NMR dei complessi Rh(I)-fosfito, allo scopo di studiare la complessazione di questi sistemi al Rh(I) e di avere informazioni riguardo la loro natura tropos, il senso di torsione prevalente dell’unità bifenilica nei complessi e l’entità della prevalenza.
BIBLIOGRAFIA
1Mikami, K.; Yamanaka, M. Chem. Rev. 2003, 103, 3369-3400.
2 (a) Reetz, M.T.; Neugebeauer, T. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 179-181. (b) Chen, W.; Xiao, J. Tetrahedron Letters 2001, 42, 2897-2899. (c) Chen, W.; Xiao, J. Tetrahedron Letters 2001, 42, 8737-8740.
3
(a) Dièguez, M.; Pàmies, O.; Ruiz, A.; Castillòn, S.; Claver, C. Chem. Commun. 2000, 1607-1608. (b) Dièguez, M.; Pàmies, O.; Ruiz, A.; Castillòn, S.; Claver, C. Chem. Eur. J. 2001, 7, 3086-3094. (c) Pàmies, O.; Net, G.; Ruiz, A.; Claver, C. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 3441-3445.
4 (a) Alexakis, A.; Polet, D.; Benhaim, C.; Rosset, S. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2199-2203. (b) Alexakis, A.; Benhaim, C.; Rosset, S.; Humam, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5262-5263. (c) Alexakis, A.; Rosset, S.; Allamand, J.; March, S.; Guillen, F.; Benhaim, C. Synlett 2001, 9, 1375-1378. (d) Alexakis, A.; Polet, D.; March, S.; Rosset, S. Org. Chem. 2004, 69, 5660-5667. (e) Scafato, P.; Cunsolo, G.; Labano, S.; Rosini,C.
Tetrahedron: Asymmetry 1999, 60, 8801-8806. 5
(a) Iuliano, A.; Salvadori, P.; Felix, G. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3353-3364. (b) Iuliano, A.; Masini, G.; Felix, G.; Salvadori, P. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2811. (c) Iuliano, A.; Pieraccini, I.; Felix, G.; Salvadori, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1265-1275. (d) Iuliano, A.; Ruffini, A. Tetrahedron:
Asymmetry 2005, 16, 3820-3828.
6 Iuliano, A.; Facchetti, S.; Uccello-Barretta, G. J. Org. Chem. 2006, 71, 4943-4950. 7 Facchetti, S.; Losi, D.; Iuliano, A. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 2993-3003. 8 Iuliano, A.; Losi., D.; Facchetti, S. J. Org. Chem. 2007, 72, 8472-8477.
9
Capitolo 1:
La reazione di addizione
coniugata asimmetrica di acidi
arilboronici catalizzata da complessi
chirali di Rh(I)
La reazione di addizione asimmetrica coniugata, catalizzata da complessi di Rh(I), di acidi aril o alchenilboronici ad olefine elettron deficienti rappresenta un approccio interessante alla formazione enantioselettiva di legami C-C.
La versione non enantioselettiva della reazione è stata descritta per la prima volta da Miyaura,
1
il quale ha riscontrato la possibilità di realizzare l’addizione coniugata di acidi aril e alchenilboronici ad enoni utilizzando come catalizzatore il complesso ottenuto a partire da Rh(acac)(CO)2 e 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb) (Schema 1).
R1 R2 O R-B(OH)2 + R1 R2 R O Rh(acac)(CO)2/dppb (3 mol%) solvente acquoso/ 50°C/ 16 h 1 2 3
Schema 1 Addizione coniugata di acidi arilboronici ad enoni.
Gli acidi boronici non sono sensibili all’ossigeno e all’umidità, permettendo di effettuare la reazione in mezzi protici o anche in soluzioni acquose. Inoltre essi sono meno reattivi verso gli enoni in assenza del catalizzatore di Rh rispetto ad altri reagenti organometallici, ad esempio organomagnesiaci o litioalchili.
1.1
Complessi di Rh(I) con leganti bidentati
1.1.1
Difosfine
In seguito Miyaura e collaboratori2 hanno realizzato la versione asimmetrica dell’addizione coniugata di acidi aril e alchenilboronici ad enoni impiegando un complesso Rh-fosfina chirale.3 In particolare, l’addizione dell’acido fenilboronico (2a) al 2-cicloesenone (1a) in presenza di 1 o 3 mol % di catalizzatore di Rh generato mescolando in situ Rh(acac)(C2H4)2
con (S)-BINAP (4) in diossano/H20 (10/1) a 100°C per 5 h ha portato alla formazione del
prodotto 3aa con ottime enantioselettività (97% e.e.) in buone rese (64% di resa) (Schema 2).
O + PhB(OH)2 O Ph Rh(acac)(C2H4)2 (3 mol % Rh) (S)-BINAP (1 eq per Rh) diossano/H2O 100°C 1a 2a 3aa PPh2 PPh2 4 Schema 2 Addizione coniugata dell’acido fenilboronico al 2-cicloesenone.
Studi 1H e 31P-NMR hanno rivelato che il Rh(acac)(C2H4)2 reagisce immediatamente con 1
equivalente di 4 in C6D6 per dare Rh(acac)[(S)-BINAP] quantitativamente.4 Il complesso
Rh(acac)[(S)-BINAP] isolato ha mostrato la stessa attività catalitica ed enantioselettività del catalizzatore generato in situ da Rh(acac)(C2H4)2 e 4, indicando che Rh(acac)[(S)-BINAP] è
la specie cataliticamente attiva o un precursore chiave. Le rese della reazione sono state migliorate (93%) impiegando un largo eccesso (2.5 equiv) di acido fenilboronico, per ovviare all’idrolisi dell’acido boronico, reazione che abbatte la resa dell’addizione coniugata e che diventa importante alle alte temperature. Alte enantioselettività sono state osservate anche nella reazione di enoni ciclici e aciclici con una varietà di acidi aril e alchenilboronici sostituiti con gruppi sia elettronattrattori sia donatori, in condizioni di reazione analoghe (Schema 3).
+ Rh/(S)-BINAP (1 o 3 mol %) 1 a-e 2 a-d 3 O O O O 1b 1c 1d 1e R = Ph (2a) 4-MeC6H4 (2b) 4-CF3C6H4 (2c) 3-MeOC6H4 (2d)
Schema 3 Addizione coniugata di enoni aciclici e ciclici ad acidi arilboronici.
Lo stesso sistema catalitico è stato anche utilizzato nella reazione di addizione asimmetrica a fosfonati α,β-insaturi5 usando triarilciclotriboroxani invece di acidi arilboronici (Schema 4).6
Ar = Ph (5a) 4-MeC6H4 (5b) 4-CF3C6H4 (5c) 3-MeOC6H4 (5d) R1 P(OR2)2 O + (ArBO)3 R1 P(OR2)2 O Ar 5a-d Rh/(S)-BINAP (3 mol %) H2O (1 eq per B) diossano, 100°C
Schema 4 Addizione coniugata a 1-alchenilfosfonati
Infatti, il trattamento di fosfonati α,β-insaturi con acido fenilboronico (2a) nelle condizioni2 riportate per gli enoni fornisce il prodotto desiderato con buona enantioselettività (e.e. 84%), ma con resa del 44%, in quanto il catalizzatore viene disattivato entro 30 minuti nelle condizioni di reazione anche a causa della presenza di abbondante H2O. Invece l’uso di
fenilborossina 5a7 e 1 equivalente (per atomo di B) di H2O in diossano a 100°C per 3 h, in
presenza di 3 mol % di catalizzatore generato da Rh(acac)(C2H4)2 e 4, fornisce il prodotto con
una resa del 94% e un e.e. del 96%. In questo caso l’addizione di 1 equivalente di H2O è
essenziale per l’ottenimento di alte rese, altrimenti la reazione non avrebbe luogo.
Lo stesso complesso di Rh è stato impiegato anche per promuovere l’addizione coniugata di reagenti aril e alchenilboro ad altri tipi di substrati.
L’addizione di acidi arilboronici o di arilborati, facilmente accessibili tramite litiazione di bromuri arilici seguita dal trattamento con trimetossiborano,8 ad esteri α,β-insaturi è stata effettuata in presenza di 3 mol % di Rh(acac)(C2H4)2/4 in diossano:H2O (10:1) a 100°C,
Ar = Ph (2a) 4-MeC6H4 (2b) 4-CF3C6H4 (2c) 3-MeOC6H4 (2d) O + ArB(OH)2 2a-d Rh(I)/(S)-BINAP (3 mol %) diossano/H2O, 100°C, 3h OR1 Li+[ArB(OMe) 3] -O OR1 Ar o
Schema 5 Addizione coniugata di reagenti arilboro ad esteri α,β-insaturi.
L’enantioselettività aumenta con l’aumentare dell’ingombro sterico del gruppo R1. Nel caso di esteri ciclici α,β-insaturi l’uso di arilborato rispetto all’acido arilboronico fornisce rese più basse, al contrario di quello che avviene con gli esteri lineari (Schema 6). Questa differenza non è stata però razionalizzata.
Ar = Ph (2a) 4-MeC6H4 (2b) 4-CF3C6H4 (2c) 3-MeOC6H4 (2d) + ArB(OH)2 2a-d Rh(I)/(S)-BINAP (3 mol %) diossano/H2O, 100°C, 3h O O n O O n Ar n = 1 2 n = 1, 96% e.e. 2, 97-98 % e.e.
Schema 6 Addizione coniugata di acidi arilboronici ad esteri ciclici α,β-insaturi.
In seguito, Miyaura e collaboratori hanno studiato in dettaglio questa reazione (Schema 7).10
O + PhB(OH)2 2a Rh(I)/(S)-BINAP solvente acquoso, 100°C, 2-16 h OBn O OBn Ph
Schema 7 Addizione coniugata dell’acido fenilboronico al benzilcrotonato.
Sono stati studiati gli effetti dei vari precursori di Rh sulla resa e l’e.e.: anche se non sono state trovate grandi differenze, i complessi neutri, quali Rh(acac)(C2H4)2/4, hanno mostrato
un’enantioselettività leggermente più alta (86-88%) rispetto a quelli cationici come [Rh(cod)(CH3CN)2]BF4/4 (85% e.e.). L’enantioselettività non è influenzata dalla temperatura
in Figura 4 nell’addizione asimmetrica dell’acido 3-metossifenilboronico (2d) all’iso-propilcrotonato in presenza di Rh(acac)(C2H4)2.
PAr2 PAr2 Ar = Ph (4) p-tolil [(S)-tol-binap 6] O O PPh2 PPh2 H H (R,R)-diop 7 PPh2 PPh2 (R,R)-chiraphos 8 NMe2 PPh2 PPh2 Fe (S,R)-bppfa 9 P P (S,S)-Me-duphos 10 PPh2 OMe (S)-MeO-mop 11a legante 4 6 7 8 9 10 11a resa/% 91 43 45 97 9 92 tracce % e.e. 91 91 7 75 0 29
-Figura 4 Leganti chirale e loro effetto nell’addizione asimmetrica dell’acido 3-metossifenilboronico
all’iso-propilcrotonato.
I complessi ottenuti in situ a partire da 4, 8 e 10 hanno fornito rese elevate, ma solo 4 ha dato anche elevati e.e., simili a quelli ottenuti nell’addizione ad enoni. Altri leganti bidentati forniscono o basse rese o bassi e.e., mentre il legante monodentato 11a11 non catalizza la reazione. Lo studio del meccanismo ha portato alla formulazione del ciclo catalitico, rappresentato in Figura 5, che prevede la transmetallazione dell’acido arilboronico con la specie di Rh(I) 12 per dare il complesso di arilRh(I) 13, la coordinazione dell’estere insaturo al Rh seguita dall’inserzione nel legame Rh-C per dare le specie 14 e 15 in equilibrio tra loro e, infine, l’idrolisi dell’enolato di Rh 15 con acqua per dare 16 e 12.
HO-Rh(I)-Ln Ar-B(OH)2 Ar-Rh(I)-Ln CH2=CHCO2R Ph OR O Rh(I)-Ln Ph OR O Rh(I)-Ln H2O Ar OR O 12 13 14 15 16
Figura 5 Ciclo catalitico.
L’idrolisi dell’enolato di Rh 15 ad opera dell’acqua dell’ambiente di reazione conduce a 16, evitando così la β-eliminazione d’idruro da 14 per dare un prodotto di tipo Heck o una condensazione di tipo aldolico di 15.
In presenza del complesso Rh(I)-BINAP è stata realizzata anche l’addizione coniugata di acidi arilboronici ad ammidi α,β-insature per dare β-arilammidi otticamente attive (Schema 8).12 + ArB(OH)2 2a-d Rh(I)/(S)-BINAP base diossano/H2O 100°C R1 NHR2 O R1 NHR2 O Ar H
Schema 8 Addizione coniugata di acidi aril boronici ad ammidi α,β-insature.
In particolare, nell’addizione dell’acido fenilboronico (2a) all’N-benzilcrotonammide, non sono state riscontrate grandi differenze di e.e. impiegando precursori di Rh cationici e neutri (91-93 % e.e.), mentre per quanto riguarda i leganti fosfinici, 413 ha mostrato la migliore enantioselettività (Tabella 1).
precursore di Rh(I) legante resa (%) % e.e. [Rh(cod)(MeCN)2]BF4 4 53 91 [Rh(cod)2]BF4 4 60 93 Rh(acac)(C2H4)2 4 67 93 [RhCl(cod)]2 4 64 93 Rh(acac)(C2H4)2 8 82 48 Rh(acac)(C2H4)2 10 36 43 Rh(acac)(C2H4)2 7 10 7
Tabella 1 Effetto del catalizzatore nell’addizione asimmetrica dell’acido fenilboronico
all’N-benzilcrotonammide.
La reazione fornisce rese modeste che però sono state incrementate con l’aggiunta di una base acquosa, come K2CO3 (10-50 mol %), senza influenzare l’enantioselettività. Il ruolo della
base è quello di convertire più velocemente il complesso 17 nel corrispondente complesso RhOH 12,14 il quale è un intermedio attivo nella transmetallazione con acidi boronici (Schema 9).1,10,15,16 2a-d HO-Rh(I)-Ln Ar-Rh(I)-Ln X-Rh(I)-Ln OH -HX ArB(OH)2 17 12 13 X= acac, Cl Ln= binap (n=2)
Schema 9 Ruolo della base.
Proprio partendo da questi risultati gli stessi autori hanno analizzato gli effetti delle basi e della natura dei precursori catalitici nella reazione di addizione coniugata di acidi arilboronici a composti carbonilici α,β-insaturi, in modo da utilizzare condizioni di reazione più blande (Schema 10).17
+ ArB(OH)2 Rh(I)/(R)-BINAP base solvente acquoso R1 R3 O R1 R3 O R2 Ar R2 2 R3= H, alchile, OR, NHR PPh2 PPh2 (R)-BINAP 18
Schema 10 Addizione coniugata di acidi arilboronici a composti carbonilici α,β-insaturi.
Il complesso [RhOH(cod)]2 o il catalizzatore generato in situ dal complesso [RhCl(cod)]2 e
una base si è dimostrato il sistema più efficiente permettendo di effettuare la reazione anche a temperatura inferiori a quella ambiente. L’aggiunta di una base inorganica, come KOH, in presenza di [RhCl(cod)]2 mostra un’accelerazione della reazione che dipende dalla forza della
base utilizzata. Questo effetto della base è significativo anche per altri complessi di Rh con leganti cod, per complessi preparati in situ da un appropriato precursore di Rh e cod e per complessi cationici di Rh come [Rh(cod)(MeCN)2]BF4. La reazione procede attraverso un
ciclo catalitico10,18 che prevede: i) la reazione di transmetallazione tra 2 e un complesso 12 per dare la specie 13, ii) l’inserzione dell’alchene nel legame Rh-C e iii) l’idrolisi dell’enolato di Rh intermedio e rigenerazione della specie 12. Così è stato ipotizzato che la base generi il complesso idrosso-Rh(I)14 efficace per la transmetallazione con acidi aril boronici. Sebbene l’uso di una base inorganica abbia un eccellente effetto accelerante per complessi Rh-BINAP, il suo uso è però caratterizzato da basse enantioselettività. Per esempio, l’aggiunta di KOH a [RhCl(R-BINAP)]2 a temperatura ambiente porta alla formazione del 3-fenilcicloesanone
racemo nell’addizione di acido fenilboronico a 2-cicloesenone. Sebbene [Rh(R-BINAP)(nbd)]BF4 sia risultato un catalizzatore molto più selettivo di [RhCl(R-BINAP)]2,
l’uso di basi inorganiche porta basse enantioselettività che variano in base alla loro forza. I risultati suggeriscono che si formi una specie di Rh libera da legante fosfinico per coordinazione della base con il centro metallico capace di catalizzare la reazione, ovviamente in maniera non enantioselettiva. La base migliore è risultata essere Et3N che ha portato a
temperatura ambiente ad e.e. del 99 % con chetoni α,β-insaturi, del 92 % con aldeidi, del 94% con esteri e del 92 % con ammidi.
L’uso di BINAP sostituiti alle posizioni 7,7’del sistema binaftilico19 (Figura 6) come leganti chirali del Rh(I) ha permesso di mettere in relazione la capacità enantioselettiva con l’angolo diedro tra le due posizioni naftaleniche.20
PPh2 PPh2 OMe OMe PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 O O O n O O n(CH2) 19a 19b, n=6 19c, n=8 19d, n=119e, n=2 Figura 6 Leganti chirali 19a-e.
Infatti, confrontati con BINAP, questi leganti hanno due gruppi elettrondonatori nelle posizioni 7,7’ e il loro angolo diedro varia al cambiare della grandezza dei sostituenti. Fini variazioni dell’angolo diedro e della densità elettronica generalmente portano ad una variazione dell’attività catalitica del legante,21 perciò 19a-e mostreranno un’attività catalitica diversa da BINAP nell’addizione coniugata catalizzata da Rh di acidi arilboronici. Questi leganti sono stati preparati partendo da un coupling ossidativo asimmetrico di 7-allilossi-2-naftolo 20 in presenza di 5 mol % di un catalizzatore chirale oxovanadio, che fornisce i 7,7’-binaftoli 21 otticamente puri, da cui si ottengono i sistemi 19a-e tramite la procedura riportata nello Schema 11.22,23
N O O N V V O O O O O O O
complesso chirale oxovanadio
O OH O O OH OH RO RO OTf RO RO PPh2 OTf PPh2 O RO RO PPh2 PPh2 O PPh2 PPh2 RO RO Ref. 22 Ref. 23 A RO RO OH OH RO RO OTf OTf B C B C 19a, resa 64 % 19b, resa 47% 19c, resa 44% 19d, resa 56 % 19e, resa 49 % 20 21
Schema 11 Preparazione di 19a-e. Reagenti e condizioni: (A) Tf2O, piridina, CH2Cl2, 0°C, 3h (>99 %); (B) Ph2P(O)H (2 equiv), 5 mol % Pd(OAc)2, 5 mol % dppb, i-Pr2Net, DMSO, 100°C, 8 h; (C) Cl3SiH, i-Pr2Net,
toluene, 110°C, 10 h.
Questi leganti sono stati utilizzati nella reazione di addizione dell’acido fenilboronico al cicloesenone e i migliori risultati sono stati ottenuti con 19d (97 % di e.e.) in presenza di 3 mol % di Rh(acac)(C2H4)2. Quindi sono stati provati anche altri acidi arilboronici e la
reazione procede con alte rese ed eccellenti e.e. (94-99 %). In molti casi l’enantioselettività esibita dal complesso Rh(I)-19d è analoga a quella di Rh(I)-BINAP,2 ma più elevata di complessi di Rh(I) con altri leganti monodentati e bidentati24. Lo stesso sistema catalitico utilizzato per l’addizione a ciclopentenone e cicloeptenone ha portato a rese inferiori rispetto a quelle ottenute con il cicloesenone, ma comunque ad ottimi e.e. (90 %).
Il derivato (R)-Digm-BINAP 2225 (Figura 7) è stato invece sintetizzato allo scopo di avere un analogo del BINAP solubile in acqua.26
PPh2 PPh2 22 N H H2N H N H2N NH2Cl NH2Cl
Figura 7 Struttura di (R)-Digm-BINAP 22.
L’addizione di acido fenilboronico a cicloesenone è stata ottimizzata ottenendo rese quantitative ed e.e. del 98 % usando 3 mol % di Rh(acac)(C2H4)2, 6 mol % di 22 e come
solvente glicol etilenico. È stato osservato che l’uso di un eccesso di H2O porta ad una
diminuzione dell’e.e.. Il maggior vantaggio di questa procedura è che il prodotto viene facilmente separato dal catalizzatore e non necessita di ulteriori purificazioni. In seguito il metodo è stato applicato anche ad altri acidi aril boronici e ad altri enoni usando 1 mol % di Rh, 1.2 mol % di 22 e 2.5 equiv di acido boronico in glicol etilenico e Na2CO3 (Schema 12).
R1 R2 O Ar-B(OH)2 + R1 R2 Ar O Rh(acac)(C2H4)2/22 Na2CO3, EG, 100°C 1 3 enone 1a 1c 1a ArB(OH)2 2a 2a 2e resa (%) 100 44 57 e.e. (%) 98 89 97 Ar = Ph (2a) 4-MeO-C6H4 (2e)
Schema 12 Addizione asimmetrica di acidi arilboronici a chetoni α,β-insaturi.
L’addizione coniugata asimmetrica catalizzata da Rh di acidi arilboronici a maleimmidi 3-sostituite 23, per dare succinimmidi 3,3-di3-sostituite 24 con alta regio- (81-98 %) ed enantioselettività (90-98 % e.e.) consente di ottenere centri stereogenici quaternari, non facilmente accessibili (Schema 13).27
Ar-B(OH)2 + NBn R O O NBn R O O NBn R O O NBn R O O Ar Ar Ar [RhCl(C2H4)2]2 (2.5 mol % Rh) legante (L/Rh = 1.1) KOH (0.5 equiv) diossano/H2O (10:1) 50°C, 3h 23 24 trans-25 cis-25 PPh2 PPh2 (R)-H8-binap (26) legante 18 26 18 26 resa (%) 99 98 98 98 24/25 85/15 87/13 75/25 81/19 e.e di 24 (%) 96 97 95 96
e.e. di 25(% trans, cis) 68, 96 -19, 96
0, 96 -10. 94
Schema 13 Effetto del legante nell’addizione coniugata di acidi arilboronici a maleimmidi 23.
Il substrato 23 in presenza di Rh/(R)-H8-BINAP è stato fatto reagire con vari acidi
arilboronici ottenendo alte regioselettività (24/25 da 81/19 a 92/8) e fornendo il prodotto 24 con ottima enantioselettività (90-97 %). Inoltre è stata esaminata la reazione tra 2-metil-1,4-naftochinone (27) nell’addizione con 2a (3 equiv) in presenza di 2.5 mol % di Rh/(R)-BINAP per dare il prodotto 28 con resa del 70% ed e.e. >99% (Schema 14).
Ph-B(OH)2 + [RhCl(C2H4)2]2 (2.5 mol % Rh) 18 (L/Rh = 1.1) KOH (0.5 equiv) diossano/H2O (10:1) 50°C, 3h 27 28 2a O O Me Ph O O Me
Schema 14 Addizione coniugata di acido fenilboronico a 2-metil-1,4-naftochinone.
La regioselettività osservata nelle reazioni di addizione a maleimmidi 3-sostituite in presenza di Rh/26 è stata attribuita alle repulsioni steriche tra il sostituente R della maleimmide e i gruppi fenili legati all’atomo di P del legante; la maleimmide coordina preferenzialmente il Rh nel modo in cui i gruppi R stanno lontano dai fenili del legante, portando così alla formazione di 24.
Oltre a (R) e (S)-BINAP e loro derivati, sono state utilizzate anche altre difosfine come (S)-P-Phos (29) (Figura 8) in cui la rigidità del sistema bipiridinico permette un buon trasferimento dell’informazione chirale.28
N N PPh2 MeO MeO PPh2 OMe OMe (S)-P-Phos (29) Figura 8 Legante difosfinico 29
Questo legante è stato utilizzato nell’addizione catalizzata da Rh(I) di acidi arilboronici (5 equiv) a chetoni α,β-insaturi in presenza di 3 mol % di [Rh(acac)(S)-P-Phos] generato in situ da Rh(acac)(C2H4)2 e 29 in diossano/H2O (10/1) a 100°C (Tabella 2).
chetone ArB(OH)2 (equiv.) tempo (h) resa (%) e.e. (%)
1a 2a (5) 1 >99 99 1b 2a (1.4) 5 89 97 1c 2a (1.4) 5 88 98 1a 2e (5) 5 82 99 1b 2e (5) 5 77 99 1c 2e(5) 5 62 99 1a 2b (5) 4 >99 99 1a 2c (5) 4 97 99 1a 2d (5) 4 95 99
Tabella 2 Addizione di acidi arilboronici ad enoni catalizzata da Rh(I)/29.
Come substrati per l’addizione coniugata catalizzata da Rh di acidi arilboronici sono state usate varie oxobutenammidi ottenendo elevate regio- ed enantioselettività ( da 97:3 a >99:1, >96 % e.e.) e rese da moderate ad eccellenti (54-99%) (Schema 15).29
Ar-B(OH)2 + Rh(nbd)2BF4 L Et3N THF/H2O 65°C R N R1 O O R1 Ar R N R1 O O R1 R N R1 O O R1 Ar 30 (desiderato) (indesiderato)31
Schema 15 Addizione coniugata di acidi arilboronici a 4-oxobutenammidi.
Con lo scopo di ottenere preferenzialmente il prodotto 30 sono state provate come leganti le difosfine di formula generale 32-36 mostrate in Figura 9.
PAr2 PAr2 32 Me PR2 PR'2 Fe X X P P R R PPh2 Y Y PPh2 33 X X R R X P X X X P CMe3 Me3C 34 35 36
Figura 9 Classi di leganti difosfinici.
I leganti biarilici di tipo 32 e 33 comunemente utilizzati portano a buone enantioselettività (da 85% a 92%), ma solo a moderate regioselettività (~9:1) in favore di 30. Leganti più elettrondonatori come 34 portano quasi esclusivamente alla formazione del prodotto desiderato (30:31 pari a >98:2), ma l’enantioselettività è più bassa rispetto ai precedenti sistemi (0-61% e.e.). L’uso di leganti 35 è stato fallimentare portando a conversioni <20%. Difosfine chirali di tipo 36, come Tangphos30 (X=CH2) e Duanphos31 (X-X=Ph), hanno
invece mostrato eccellenti enantio- e regioselettività permettendo di ottenere 30 in >99:1 (30:31) e 95-98% di e.e.
Nell’addizione coniugata di acidi arilboronici ad enoni catalizzata da Rh sono state utilizzate anche difosfine planari 37 (AaPhos) e i derivati 41a-c e 42a,b preparati secondo lo Schema 16.32
Re OC CO CO NMe2 Me Re OC CO CO NMe2 Me PR2 Re OC CO CO PR'2 Me PR2 BH3 BH3 Re OC CO CO PR'2 Me PR2 Re OC CO CO PCy2 Me PPh2 Re OC CO CO OR'' Me PPh2 A D B C 38 37 39a R=Ph 39b R=3,5-Me2C6H3 (61%) 39c R=3,5-(CF3)2C6H3 (48%) 40a R=Ph, R'=Ph (77%) 40b R=Ph, R'=t-Bu (66%) 40c R=3,5-Me2C6H3, R'=Ph (80%) 41a (80%) 41b (78%) 41c (70%) 39a 42a R''=Me (37%) 42b R''=H (63%)
Schema 16 Reagenti e condizioni: (A) n-BuLi, Et2O, -20°C, poi ClPR2; (B) (i) 1-cloroetil cloroformiato, THF, (ii) PR2H, TiPF6, (iii) BH3·THF, (C) HBF4·OMe2, CH2Cl2. (D) (i) ClCO2Et, THF, (ii) R’’OH.
L’uso di queste difosfine in presenza di Rh(acac)(C2H4)2 ha permesso di ottenere i risultati
mostrati in Tabella 3. Ar = Ph (2a) 4-MeC6H4 (2b) 4-CF3C6H4 (2c) 3-MeOC6H4 (2d) 4-MeOC6H4 (2e) + ArB(OH)2 2a-e Rh(acac)(C2H4)2 (3 mol %) legante (3.1 mol %) diossano/H2O, 100°C O n O n Ar n = 1 (1b) 2 (1a) 3 (1c) 3
enone ArB(OH)2 legante tempo (h) resa (%) e.e. (%) 1a 2a 37 5 81 88 (R) 1a 2a 41a 5 93 95 (R) 1a 2a 41b 5 <2 nd 1a 2a 41c 5 99 91 (R) 1a 2a 42a 5 25 52 (S) 1a 2a 42b 5 32 62 (S) 1a 2b 41a 24 67 92 1a 2c 41a 15 99 92 1a 2d 41a 17 71 93 1a 2e 41a 17 47 82 1b 2a 37 18 52 73 1b 2a 41a 6 47 73 1c 2a 41a 23 92 35 1c 2a 41c 21 99 76
Tabella 3 Addizione coniugata di acidi arilboronici ad enoni.
1.1.2
Difosfoniti e difosforoammiditi
Difosfoniti di tipo 43, 44, 45 e 46 (Figura 10) in cui l’unità chirale è sempre (R)-BINOL, sono stati utilizzati come leganti nell’addizione coniugata catalizzata da Rh di acidi arilboronici a composti carbonilici α,β-insaturi.33
O O P (CH2)n O O P Fe O O P O O P R R R R 43a n=2 43b n=4 44a R=H44b R=CH 3 44c R=Br 44d R=Ph O O P O O P O O P O O P O 45 46 Figura 10 Difosfiti 43, 44, 45 e 46.
I leganti 43 e 44 sono stati preparati in buona resa secondo la procedura riportata nello Schema 17.34 O O P O O P Fe O O P O O P 43a n=2 44a R=H (Et2N)2P P(NEt2)2 a Fe P(NEt2)2 P(NEt2)2 Fe Fe PCl2 PCl2 b c d
Schema 17 Reagenti e condizioni: (a) (R)-(+)-BINOL (1.95 equiv), THF, 48 h (70-85%). (b) (i) BuLi-TMEDA
(2.2 equiv), esano, RT, 12 h; (ii) ClP(Net2)2 (2.2 equiv), THF, -78°C, 67%; (c) HCl (eccesso), Et2O, -78°C, 95%; (d) (R)-(+)-BINOL (2 equiv), toluene, 36 h, 90%.
Br Br PCl2 PCl2 1) n-BuLi, ClP(NEt2)2 2) n-BuLi, ClP(NEt2)2 3) HCl 45 (R)-BINOL resa 39% resa 87% O 1) n-BuLi/TMEDA 2) ClP(NEt2)2 O P(NEt2)2 P(NEt2)2 (R)-BINOL 46 resa 74% resa 71%
Schema 18 Sintesi dei leganti 45 e 46.
La reazione di addizione degli acidi arilboronici (5 equiv) ad enoni è stata effettuata usando come fonte di Rh il Rh(acac)(C2H4)2 (3 mol %), i difosfiti 43-46 come leganti (1:1) in
diossano/H2O 10:1 a 100°C per 5 h. I risultati sono riportati nella Tabella 4.
enone ArB(OH)2 legante conversione (%) rapporto enantiomerico
1a 2a 43a 100 97.5:5.2 (S) 1a 2a 43b 100 71.5:28.5 (R) 1a 2a 44a 89 75.5:24.5 (S) 1a 2a 44b 84 91:9 (S) 1a 2a 44c 100 92.5:7.5 (S) 1a 2a 44d 77 89:11 (S) 1a 2a 45 100 99.5:0.5 (S) 1a 2a (1.2equiv) 46 100 98.5:1.5 (R) 1a 2a 45 (0.3 mol %) 100 95.5:4.5 (S) 1a 2a 46 (0.3 mol %) 100 98.5:1.5 (R) 1a 2e 43a 88 95.5:4.5 1a 2b 45 100 97:3 1a 2e 45 87 97.5:2.5 1a 2c 45 93 94.5:5.5 1b 2a 43a 63 91:9 (S) 1b 2a 44a 100 76.5:23.5 (S) 1b 2a 45 58 94.5:5.5 (S) 1c 2a 43a 100 92.5:7.5 (-) 1c 2a 44a 100 79.5:20.5 (-) 1c 2a 45 100 92.5:7.5 (-) 1c 2a 46 100 98:2 (+)
Effettuando la reazione di 1a con 2a usando il legante 43a in assenza di H2O è stato notato
che la conversione rimaneva completa, mentre il valore del rapporto enantiomerico (r.e.) passa da 97.5:2.5 a 92:8, questo è probabilmente dovuto a differenti specie catalitiche. In altri casi non è stata osservata un’influenza significativa sull’enantioselettività. Quando si usa come legante BINAP, è necessario utilizzare un eccesso dell’acido boronico altrimenti la conversione diminuisce da 99% a 64% passando da un rapporto 2/1 di 5:1 a 1.4:1.2 Questo è attribuito alla protonazione dell’intermedio Ph-Rh con indesiderata formazione di benzene. Nel caso dei difosfoniti non è in genere necessario utilizzare un largo eccesso di 2a, infatti, utilizzando come legante 46, la conversione del 99% osservata è stata ottenuta usando 1.2 equivalenti di 2a. Un altro vantaggio di alcuni di questi leganti è quello di permettere un carico minore di catalizzatore (0.3 mol % di Rh) senza significativa perdita di attività. Addizionando ad 1a acidi boronici diversi dal fenilboronico, in alcuni casi il valore di r.e. era di poco inferiore a quello ottenuto con il sistema BINAP. 2 Inoltre, facendo reagire enoni diversi dal 2-cicloesenone con 2a, è stato trovato che 45 e 46 sono in genere i più attivi e selettivi, portando a prodotti aventi configurazioni assolute opposte.
Il fosforoammidito bidentato 47 (Figura 11) è stato utilizzato come legante nell’addizione asimmetrica coniugata catalizzata da Rh(I) di acidi arilboronici a composti carbonilici α,β -insaturi.35 47a R=Me 47b R=Et 47c R=i-Pr O O O P O O P N R R N R R Figura 11 Difosforoammidito 47.
Il difosforoammidito 47 è stato sintetizzato a partire dal “linked-BINOL” (48), il quale è stato ottenuto a partire da BINOL otticamente attivo tramite la procedura di Shibasaki36 (Schema 19).
48 (Linked-BINOL) OH OH OMOM OMOM CHO OMOM OMOM OH OMOM OMOM Br OH OH O HO HO 47a R=Me (74%) 47b R=Et (56%) 47c R=i-Pr (11%) O O O P POO 47a [Rh(nbd)2]BF4 o 1/2[Rh(coe)2Cl]2 Rh NMe2 NMe2 X = (nbd)(BF4), Cl X a, b 73% c d 93% e, f 70% 49
Schema 19 Sintesi dei difosforoammiditi 47. Reagenti e condizioni: (a) NaH, MOMCl, DMF, 0°C, 5 h; (b) (i)
BuLi, TMEDA, THF, da -78°C a 0°C; (ii) DMF, da -78°C a 0°C; (c) NaBH4, THF, MeOH, 0°C, 15 min; (d) (i) MsCl, toluene, AcOEt, 0°C, 90 min.; (ii) LiBr, DMF, RT, 10 min; (e) (i) NaH, THF, DMF, 0°C, 1 h; (ii) 49, RT
64 h; (f) TsOH·H2O, CH2Cl2, MeOH, 40°C, 36 h.
I due metodi messi a punto da Feringa37,38 sono stati quindi usati per convertire “linked-BINOL” nel corrispondente fosforoammidito 47 (Schema 19). Una miscela di P(NMe2)3 o
P(NEt2)3 e (R,R)-O-linked-BINOL (48) in toluene è stata fatta rifluire in presenza di una
quantità catalitica di NH4Cl per dare il difosforoammidito 47a (74%) e 47b (56%). Questa
procedura ha fallito per la sintesi di 47c, perciò è stato sintetizzato con una resa dell’11% tramite un metodo che prevedeva la clorofosfonilazione di 48 a -60°C e successiva ammidazione con litiodiisopropilammide38. La reazione di 47a con [Rh(nbd)2]BF4 in CD2Cl2
dà il desiderato [Rh(47a)(nbd)]BF4 come polvere fine. Studi 31P-NMR hanno mostrato un
singolo segnale a 142.4 ppm, suggerendo la complessazione intramolecolare di due atomi di P al centro metallico di Rh. La formazione di un complesso 1:1 è stata confermata anche tramite spettroscopia di massa. Il corrispondente complesso neutro [RhCl(47a)] è stato sintetizzato per analoga reazione tra 47a e [RhCl(coe)2]2 ed ha mostrato un segnale singolo a 153.7 ppm.
Et3N, permettendo di completare la reazione a temperature più basse di 50°C. Il complesso tra
[Rh(nbd)2]BF4 (3 mol %) e 47a permette di effettuare l’addizione di acidi arilboronici (1.5
equiv) ad enoni ciclici, quali 1a-c, entro 2 ore a temperatura ambiente in presenza di Et3N con
86-99% di resa e 96-99.8% di e.e. in diossano/H2O 6:1.
1.1.3
Dieni
Dieni chirali si sono rivelati ottimi leganti bidentati del Rh(I), capaci di dare luogo a complessi in grado di promuovere l’addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici a vari sistemi α,β-insaturi.
Dieni 50 e 51 sono stati usati in reazioni di addizione ad esteri dell’acido cinnamico, considerati accettori convenienti data l’ampia varietà di acidi insaturi disponibili in commercio e la elevata stabilità dell’estere. È stata esaminata la reazione catalizzata da Rh dell’etilcinnamato con 2e in presenza del diene 50a come legante usando le condizioni utilizzate nell’addizione coniugata di acidi arilboronici ad enoni (Schema 20).39
Ph O + 4-MeOC6H4B(OH)2 2e (2 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (1.5 mol %) legante (3.3 mol %) KOH (0.5 equiv) diossano/H2O 10:1 50°C OR Ph O OR OMe R = Et, Bn, t-Bu R = Et, Bn, t-Bu Me MeO Me i-Bu R1 Ph Me R Me MeO 51a R1 = allil 51b R1 = benzil 50a R = allil 50b R = benzil
Schema 20 Dieni 50 e 51 e addizione coniugata di 2e ad esteri cinnamici.
Il 3,3-diarilpropionato desiderato è stato isolato con resa del 72%, ma solo con un e.e. del 19%. L’enantioselettività è stata aumentata a 65% di e.e. usando il legante ent-51a.
Aumentando le dimensioni del residuo estereo (R=Bn) in presenza del legante 51a si ottiene un e.e. del 71%. L’uso del legante 51b e dell’estere benzilico porta ad un significativo aumento dell’enantioselettività (89% e.e.). Nelle condizioni ottimali, il tert-butil cinnamato reagisce in presenza del complesso Rh(I)-51b (3 mol % di Rh) con eccellente resa ed enantioselettività (89% di resa, 92% e.e.). Nell’ addizione coniugata catalizzata da Rh a tert-butil cinnamato acidi boronici sia elettronricchi che elettronpoveri forniscono il prodotto desiderato con 69-85% di resa e 92-93% di e.e. L’addizione catalizzata da Rh di acidi arilboronici è stata anche usata per preparare 3-aril-3-eteroaril-propanoati con resa del 62-90% ed e.e. del 89-94%.
I dieni 50 e 51 sono stati utilizzati anche nella reazione di addizione di acidi arilboronici a cinnamaldeide.40 In particolare, l’addizione di acidi arilboronici sia elettronricchi che elettronpoveri (1.2-2 equiv) a cinnamaldeidi variamente sostituite in presenza di [Rh(C2H4)2Cl]2 (3 mol %), 51b (3.3 mol %), KOH (0.5 equiv) in MeOH/H2O (10:1) a 50°C
fornisce il corrispondente 3,3-diarilpropanale otticamente attivo con rese del 63-90% ed e.e. del 89-93%.
Hayashi e collaboratori hanno riportato la sintesi dei dieni 52a-f e il loro uso nell’addizione asimmetrica coniugata di acidi arilboronici a chetoni α,β-insaturi.41 Il composto chiave nella sintesi di questi composti è il biciclo[2.2.2]ottan-2,5-dione racemo facilmente ottenibile tramite una procedura riportata in letteratura.42 I dieni 52 possono quindi essere ottenuti tramite i tre metodi riportati nello Schema 21.
O O N N (a), (b) NHR' R'HN (f) (c), (d) O O OTf TfO (e) R R (R,R)-52 R = Ph (52a) R = CH2Ph (52b) R'NHNH2 = Ph N NHNH2 H O O O O (e) OTf TfO (f) R R (g) R R R R + (R,R)-52 (S,S)-70 R = Ph (52a) R = CH2Ph (52b) R = 2-MeC6H4 (52c) R = 3,5-Me2C6H3 (52d) OTf TfO (g) OTf TfO (f) R R R = 4-MeOC6H4 (52e) R = 4-CF3C6H4 (52f) METODO A METODO B METODO C
Schema 21 Sintesi dei leganti 52a-f. Reagenti e condizioni: (a) R’NHNH2, cat. NaOAc, cat. AcOH, EtOH, riflusso. (b) risoluzione tramite ricristallizzazione da MeOH. (c) H2SO4 20%, riflusso. (d) ricristallizzazione da
EtOH. (e) (i) LDA, THF; (ii) Tf2NPy-2. (f) RMgBr, PdCl2(dppf) (1 mol %), Et2O, riflusso. (g) separazione tramite HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OJ (eluente: esano/2-propanolo).
Siccome la risoluzione del dichetone tramite ricristallizzazione della miscela di diidrazoni diastereomerici prevista dal metodo A non è molto efficiente, gli altri due metodi sono in genere preferiti. Questi dieni sono stati quindi impiegati come leganti chirali nell’addizione di 2a a chetoni α,β-insaturi (Schema 22).
+ PhB(OH)2 2a (2 equiv) O n O n Ph n = 1 (1b) 2 (1a) 3 (1c) 3 [Rh(C2H4)2Cl]2 (3 mol %) legante (3.3 mol %) KOH (50 mol %) diossano/H2O (10/1) 30°C, 1 h
L’addizione di 2a a 1a fornisce con tutti i dieni il prodotto desiderato di configurazione assoluta R con alta resa (>96%). La più alta enantioselettività (96%) è stata osservata impiegando il diene 52a. I dieni 52b, 52e e 52f danno anch’essi un’elevata enantioselettività (94-95%), mentre i dieni 52c e 52d risultano meno enantioselettivi (81-83%). Nella reazione con l’enone 1b, il diene 52a fornisce un e.e. del 99% mentre 52b dell’86%; con l’enone 1c si hanno invece e.e. rispettivamente del 92% e del 91%.
Sistemi catalitici costituiti da Rh(I)/diene chirale sono in grado di catalizzare l’addizione asimmetrica coniugata di acidi arilboronici ad arilmetilencianoacetati per dare i corrispondenti 3,3-diaril-2-cianopropanoati con alta enantioselettività.43 Questa metodologia è stata utilizzata per la sintesi asimmetrica di (R)-Tolterodina, un importante farmaco urologico. Il complesso di Rh coordinato al legante dienico 52a è risultato altamente attivo ed enantioselettivo nell’addizione di 2a al 4-metossifenilmetilene cianoacetato (Schema 23).
+ PhB(OH)2 2a (1.5 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (3 mol %) legante (3.3 mol %) KOH (20 mol %) H2O (1 equi per B) diossano, 20°C, 1 h Me MeO Me i-Bu 53 (S,S)-diene 52a R = Ph: (R,R)-Ph-bod 52b R = CH2Ph: (R,R)-Bn-bod R R Ph CO2Me CN MeO CO2Me CN MeO Ph N OH Me Ph (R)-Tolterodina
Schema 23 Addizione coniugata di acido fenilboronico (2a) ad arilmetilencianoacetato.
La reazione risulta completa in 1 h a 20°C in presenza di 3 mol % di catalizzatore di Rh per dare il 3,3-diaril-2-cianopropanoato con resa del 99% ed e.e. del 99%. Gli altri dieni 52b e 53 sono risultati attivi quanto 52a, ma hanno mostrato enantioselettività inferiori (rispettivamente 81% e 71% e.e.). Le fosfine sono risultate meno attive, ad esempio (R)-BINAP (18) ha fornito il prodotto desiderato con una resa del 33% e un e.e. del 46%. Questa reazione è applicabile ad un ampia gamma di acidi arilboronici ed arilmetilencianoacetati e l’addizione procede in alta resa (>90%) con eccellente enantioselettività (96-99% e.e.) per tutte le combinazioni di
substrati esaminate. È stato notato che la presenza simultanea del gruppo ciano ed estereo in posizione α al substrato è essenziale per ottenere rese ed induzioni asimmetriche elevate. Complessi Rh-diene sono stati impiegati anche nell’addizione asimmetrica di acidi arilboronici a N-arilmaleimmidi per dare N-arilsuccinimmidi chirali, le quali possono essere poi ridotte a 1,3-diarilpirrolidine. 44 La reazione tra 1-(2-tert-butilfenil)maleimmide e 2a in presenza di 5 mol % del catalizzatore Rh/(R)-BINAP fornisce il prodotto come miscela di due diastereomeri, 54a e 54b, in rapporto 65/35 con e.e. dell’ 83 e 75% rispettivamente (Schema 24). + PhB(OH)2 2a (3 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (5 mol %) legante (5.5 mol %) KOH (0.3 equiv) diossano/H2O (10/1) 60°C, 5 h N t-Bu O O N t-Bu O O N t-Bu O O Ph Ph 54a 54b
Schema 24 Addizione coniugata dell’acido fenilboronico (2a) a maleimmidi.
Invece l’uso come leganti dei dieni chirali migliora significativamente la selettività verso la formazione di 54a (54a/54b = 96/4) e l’e.e. di 54a è pari a 92% usando 52b come legante o 99% con 52a. Sia la chiralità centrale che quella assiale possono essere controllate allo stesso tempo usando come catalizzatore Rh/52a con elevata stereoselettività. Questo metodo di stereoinduzione è stato applicato anche alla sintesi di ferroceni planari chirali tramite addizione di 2a a ferrocobenzochinone (Schema 25).
+ PhB(OH)2 2a (3 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (8 mol %) (R,R)-Bn-bod (8.8 mol %) KOH (0.3 equiv) diossano/H2O (10/1) 60°C, 48 h O O Fe O O Fe Ph dr = 94/6 resa 88%, 96% e.e.
L’addizione asimmetrica coniugata di acidi arilboronici a chinoni monochetali è efficientemente catalizzata da complessi Rh/diene e permette di ottenere tetraloni α-arilati enantiomericamente arricchiti, utili materiali di partenza per la sintesi di composti biologicamente attivi.45 Il naftochinone monochetale è stato fatto reagire con 2a in presenza del catalizzatore di Rh coordinato con alcuni leganti chirali (Schema 26) e i migliori risultati sono stati ottenuti con il diene (R,R)-Ph-bod (52a).
+ PhB(OH)2 2a (1.5 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (3 mol %) legante (3.3 mol %) KOH (20 mol %) diossano/H2O (10/1) 20°C, 20h O O O O O O Ph
Schema 26 Addizione coniugata dell’acido fenilboronico al naftochinone monochetale.
Infatti, il complesso di Rh generato da [RhCl(C2H4)2]2 (3 mol %) e 52a (1.1 equiv per Rh)
catalizza la reazione fornendo il prodotto con resa del 98% ed e.e. del 98%. L’altro legante dienico utilizzato, il 52b, ha invece portato ad una resa del 91% ed ad un e.e. dell’87%. La resa e l’enantioselettività sono inferiori anche utilizzando la difosfina 18 (68% di resa, 92% di e.e.).
Complessi Rh/diene sono altamente efficienti anche per l’addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici a β-silil carbonili α,β-insaturi, fornendo un nuovo e utile metodo per la sintesi di composti organosilicio chirali in alta resa e con buone enantioselettività.46 Nella reazione del β-fenildimetilsilil butenone con 2a in presenza di 3 mol % di Rh (Schema 27), l’uso come legante dell’(R)-BINAP (18) fornisce il prodotto desiderato con resa dell’82% ed e.e. del 72%. + PhB(OH)2 2a (1.5 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (3 mol %) legante (3.3 mol %) KOH (30 mol %) diossano/H2O (10/1) 50°C, 6h PhMe2Si Me O PhMe2Si Me O Ph
L’uso dei dieni permette di ottenere rese ed e.e. più elevati: infatti, l’impiego di 52a come legante porta a rese del 90% ed e.e. del 97% e risultati ancora migliori sono stati raggiunti con 52b (94% di resa, 99% di e.e.). Come substrati non sono stati utilizzati solo β-fenildimetilsilil enoni, ma anche altri β-silil enoni come β-(tert-butil)dimetilsilil e β-trifenilsilil enoni, ottenendo rese del 91-95% ed e.e. del 97->99%. Inoltre sono stati utilizzati in queste reazioni anche β-silil enoati che danno luogo ad ottime rese ed enantioselettività (86-88% di resa, 93-95% di e.e.). I composti β-sililati ottenibili tramite queste reazioni possono essere convertiti in
β-idrossi carbonili o allilsilani mantenendo la loro informazione stereochimica.
Complessi Rh/diene sono in grado di catalizzare efficientemente l’addizione coniugata di acidi arilboronici ad ammidi di Weinreb (N-metossi-N-metilammidi) α,β-insature, fornendo ammidi di Weinreb con un centro stereogenico in posizione 3 con alta enantioselettività (Schema 31).47 + PhB(OH)2 2a (3 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (3 mol %) legante (3.3 mol %) KOH (50 mol %) diossano/H2O (10/1) 50°C, 20 h R N O Me OMe R N O Me OMe Ph Ph Ph 52g
Schema 28 Addizione coniugata di acido fenilboronico ad ammidi di Weinreb α,β-insature.
Per indagare gli effetti del legante è stata studiata la reazione tra l’ammide con R = Me e 2a in presenza di 3 mol % di Rh. L’uso di (S)-BINAP (4) come legante porta a basse rese e moderati e.e. del prodotto (32% di resa, 77% di e.e.). L’impiego del diene 52a porta ad un aumento della resa (75%), sebbene l’e.e. non aumenti (70%). Invece il diene 52g fornisce il prodotto desiderato con alta resa ed e.e. (92% di resa, 90% di e.e.). Il prodotto ottenuto (90% e.e.) può essere convertito nel corrispondente metilchetone, aldeide o metilestere in alta resa (75-94%) senza apprezzabile racemizzazione.
Un altro legante utilizzato in reazioni di addizione coniugata asimmetrica catalizzate da Rh(I) è l’(1R,4R)-2,5-dibenzilbiciclo[2.2.1]epta-2,5-diene (55a), preparato da norbornadiene secondo lo Schema 29.48
OH HO O O O O O Ph Ph Ph a), b) c), d) e), f) g), e), f) (R,R)-55a
Schema 29 Reagenti e condizioni: a) HSiCl3, [PdCl(π-C3H5)]2/(R)-Meo-MOP (0.1 mol% Pd), 0°C. b) i) MeOH, Et3N; ii) H2O2, KHF2, THF/MeOH. c) Me2SO, (COCl)2, Et3N, CH2Cl2. d) HOCH2CH2OH, TsOH. e) i) LDA,
THF; ii) Tf2NPy-2. f) PhCH2MgBr/Et2O, PdCl2(dppf) (1 mol %). g) HCl dil/THF.
Il complesso che si genera in situ tra il legante 55a e [RhCl(C2H4)2]2 è stato usato come
catalizzatore nell’addizione coniugata di acidi arilboronici a chetoni α,β-insaturi (Schema 30). enone 1a 1b 1c 2 o 5 2a 5a 2a resa (%) 94 88 81 e.e (%) 96 (R) 88 (R) 90 (R) + PhB(OH)2 2a O n n = 1 (1b) 2 (1a) 3 (1c) [Rh(C2H4)2Cl]2/(R,R)-55a (3 mol % di Rh, 55a/Rh = 1.1) KOH (50 mol %) diossano/H2O (10/1) 30-50°C, 1 h O n Ph 3 o (PhBO)3 5a
Schema 30 Addizione coniugata di reagenti organoboro ad enoni in presenza del legante 55a.
Complessi Rh/norbornadiene chirale sono altamente efficienti anche nell’addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici a diesteri dell’acido fumarico e maleimmidi.49 In particolare, nella reazione tra il di-tert-butil fumarato e 2a in presenza di 5 mol % di [RhCl(C2H4)2]2 (Schema 31), l’uso di 18 come legante fornisce il prodotto con ottima resa (96%), ma con e.e. solo del 21% e lo stesso vale per altre difosfine come 29 (3-13 % di e.e.). Invece, l’uso del legante 55a porta l’e.e. al 90%, con una leggera diminuzione della reattività (78% di resa), mentre 55b mantiene inalterato l’e.e. (90%), ma consente di ottenere il prodotto con resa del 90%.
+ PhB(OH)2 2a (3 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (5 mol %) legante (5.5 mol %) KOH (10 mol %) diossano/H2O (10/1) 50°C, 3 h (R,R)-55a: Ar=Ph (R,R)-55b: Ar=2,4,6-Me2C6H2 t-BuO Ot-Bu O O t-BuO Ot-Bu O O Ph Ar Ar
Schema 31 Addizione coniugata di acido fenilboronico al di-tert-butil fumarato.
I dieni 55 danno un’elevata induzione asimmetrica anche nell’addizione a maleimmidi, substrati di particolare interesse in quanto le succinimmidi α-sostituite che si ottengono sono composti di particolare interesse sintetico e biologico.50 La reazione della N-metilmaleimmide con 2a in presenza di difosfine quali 18 e 29 fornisce il prodotto desiderato con moderati e.e. (28-51%) (Schema 32). + PhB(OH)2 2a (3 equiv) [Rh(C2H4)2Cl]2 (5 mol %) legante (5.5 mol %) KOH (10 mol %) diossano/H2O (10/1) 50°C, 3 h NMe O O NMe O O Ph
Schema 32 Addizione coniugata di acido fenilboronico a N-metilmaleimmide.
Invece l’uso dei dieni 55a e 55b permette di ottenere rispettivamente un e.e. del 70% e dell’85%.
Un’altra categoria di leganti dienici, i biciclo[3.3.0]ottadieni 56a e 56b, facilmente accessibili in forma otticamente pura a partire dal ciclootta-1,5-diene secondo la procedura riportata nello Schema 33, sono stati utilizzati nell’addizione coniugata di acidi arilboronici ad enoni (Schema 34).51
H H HO OH H H AcO OAc H H HO OH H H O O H H O O H H H H TfO OTf HO Ph OH Ph H H Ph Ph H H Bn Bn 1) 5% Pd(OAc)2, Pb(OAc)4, 70% 2) Dowex 1x8, MeOH, quant. OAc
lipase Amano PS MTBE
+ DMSO (COCl)2 1) Dowex 1x8 MeOH 2) DMSO (COCl)2 H H O O PhLi, THF, 0°C, 2 h 1) 2-PyNTf2 2) KHMDS, -78°C, 3 h POCl3, piridina, riflusso, 12 h BnMgCl, Fe(acac)3, 0°C, 15 min (3aR,6aR)-56a (50%) (3aS,6aS)-56a (62%) (3aR,6aR)-56b (75%) (3aS,6aS)-56b (762%)
Schema 33 Preparazione dei biciclo[3.3.0]otta-2,5-dieni 3,6-disostituiti 56a,b.
Dal ciclootta-1,5-diene, dopo chiusura d’anello transanulare Pd-catalizzata, è stato ottenuto il diolo racemo che è stato quindi sottoposto a risoluzione enzimatica con lipasi PS Amano e vinilacetato in metil tert-butil etere fornendo il diolo (1S,3aR,4S,6aR) e il diacetato (1R,3aS,4R,6aS) rispettivamente con resa del 19% e 46%. Il diacetato è stato separato tramite cromatografia su silice e deacetilato al corrispondente alcol tramite trattamento con Dowex 1x8 in metanolo per 24 ore. L’ossidazione di Swern di entrambi gli enantiomeri con DMSO e (COCl)2 fornisce i corrispondenti dioni (3aR,6aR) e (3aS,6aS) con e.e. rispettivamente del
98% e >99%. Entrambi gli enantiomeri sono stati quindi sottoposti alle procedure riportate nello Schema 33 per la sintesi rispettivamente di 56a e 56b.
+ PhB(OH)2 2a O n O n Ph n = 1 (1b) 2 (1a) 3 (1c) (R)-3 [Rh(C2H4)2Cl]2 (3 mol %) KOH (0.5 equiv) diossano/H2O (10/1) 50°C, 2 h O n Ph (S)-3 (3aS,6aS)-56a (3.3 mol %) (3aR,6aR)-56a (3aR,6aR)-56b (3.3 mol %)
Schema 34 Addizione di acido fenilboronico ad noni in presenza dei leganti 56a-b.
Trattando l’enone 1b con 2a in presenza di 3 mol % di Rh e 3.3 mol % di (3aS,6aS)-56a è stato ottenuto l’ (R)-3-fenilciclopentanone con resa del 74% ed e.e. del 95%. L’enantiomero (3aR,6aR)-56a porta invece al prodotto di configurazione S con resa dell’80% ed e.e. del 93%. Gli stessi leganti danno valori di induzione asimmetrica inferiori quando si impieghi come substrato il cicloesenone (84-88% e.e.).
1.1.4
Leganti bidentati vari
Oltre ai sistemi bisfosforo e dienici nella reazione di addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici a sistemi α,β-insaturi sono stati usati altri tipi di leganti bidentati.
L’ammidomonofosfina 57 ha dato ottimi risultati, sia in termini di resa che di induzione asimmetrica, nella reazione di addizione coniugata ad enoni ciclici (Schema 35).52
enone 1a 1b 1c Rh/57 1/1.3 1/1.3 1/1 resa (%) 99 90 95 e.e (%) 96 83 91 + PhB(OH)2 2a O n n = 1 (1b) 2 (1a) 3 (1c) Rh(C2H4)2(acac) (1 mol %) 57 diossano/H2O (10/1) 100°C O n Ph 3 N O PPh2 (S)-(-)-57
Schema 35 Addizione coniugata di acido fenilboronico ad enoni in presenza dell’ammidofosfina 57.
È importante notare che il rapporto molare legante/Rh(I) non è critico portando comunque ad elevati valori di enantioselettività a qualunque rapporto molare (da 1:1 a 3:1). Questo indica che 57 si comporta come un legante bidentato, usando probabilmente P e O come eteroatomi coordinanti.
La reazione di addizione asimmetrica catalizzata da Rh(I) di acidi arilboronici a composti carbonilici α,β-insaturi è stata realizzata anche in presenza di leganti fosfine-olefine 58 (Figura 12).53 Ph PAr2 R PPh2 OMe CF3 P Me Me (7S)-58a: Ar = Ph (7S)-58b: Ar = (7S)-58c: Ar = (7S)-58d: PAr2 = (7S)-58e: Ar = (7S)-58f: Ar =
Figura 12 Fosfine-olefine 58 a-f.
La sintesi di (1S,4R,7S)-7-difenilfosfini-2-fenilbiciclo[2.2.1]ept-2-ene, la fosfina-olefina (7S)-58a, che parte dal (exo, syn)-7-bromobiciclo[2.2.1]eptan-2-olo racemo54, è descritta nello Schema 36.
