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CAPITOLO 1
Introduzione e scopo di questo lavoro di
Tesi
1.1 Le reazioni di cross-coupling
All’inizio degli anni Settanta del Novecento sono stati pubblicati in letteratura i primi lavori riguardanti reazioni di cross-coupling C sp2 – C sp2 catalizzate da metalli di transizione. Tra di esse vi sono i coupling di Kumada, Mizoroki-Heck, Suzuki-Miyaura, Stille, Sonogashira-Hagihara, Negishi, Tsuji-Trost. Questi hanno acquisito una notevole importanza nella sintesi di molte molecole di interesse biologico, agrochimico e farmaceutico, difficili se non impossibili da realizzare con metodi classici.1
Nelle reazioni di accoppiamento incrociato il donatore è generalmente rappresentato da un composto organometallico di varia natura (precedentemente preparato in quantità stechiometriche, o formato in situ in quantità catalitiche), mentre l’accettore è rappresentato da alogenuri (o pseudo-alogenuri), generalmente arilici o alchenilici. Per far avvenire la reazione è necessaria una specie catalitica, generalmente a base di palladio o, meno frequentemente, nichel (ma sono riportati cross-coupling di questo tipo catalizzati anche da altri metalli di transizione). La specie catalitica è costituita di solito da un pre-catalizzatore (un complesso o un sale del metallo, solubile nell’ambiente di reazione) che viene attivato in situ tramite parziale dissociazione del metallo dai suoi leganti se il metallo ha stato di ossidazione 0, oppure da una riduzione in situ, se si impiegano come pre-catalizzatori complessi di Pd (II). A ridurre il metallo di transizione può essere lo stesso reagente organometallico presente (mediante un processo di transmetallazione - eliminazione riduttiva), oppure altre specie presenti nell’ambiente di reazione che possono avere proprietà riducenti (ad esempio le stesse fosfine usate come leganti dei complessi metallici, ammine usate come basi, solventi eterei).2
Il palladio è molto efficiente in queste reazioni proprio per la sua caratteristica facilità di interscambio redox tra lo stato (0) e lo stato (II), che rende più facile il ciclo catalitico e quindi la reazione stessa. Nello Schema 1.1.1 è rappresentato, in modo molto semplificato, il generico ciclo catalitico comunemente accettato per le reazioni di cross-coupling promosse da Pd e coinvolgenti specie organometalliche (stechiometriche o catalitiche)
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come donatori e alogenuri, o pseudo alogenuri, come accettori (e quindi diverso da quelli di reazioni tipo Heck o Tsuji-Trost): dopo la liberazione di due siti di coordinazione (nel caso del pre-catalizzatore a base di Pd(0)), o la riduzione del pre-catalizzatore a base di Pd(II), il Pd (0) attivato si addiziona al legame C-X dell’accettore, ossidandosi (addizione ossidativa). In seguito avviene la transmetallazione tra la specie organopalladio formatasi e l’organometallo, con formazione di una specie diorganopalladio e di un sale metallico; infine avviene l’eliminazione riduttiva della specie diorganopalladio, con formazione del prodotto di accoppiamento incrociato e rigenerazione del Pd (0), che a questo punto può rientrare nel ciclo catalitico.2
1.2 Catalisi omogenea e catalisi eterogenea: vantaggi e
svantaggi
Tradizionalmente, per reazioni di cross-coupling, i catalizzatori usati sono omogenei. La catalisi omogenea ha diversi vantaggi: è in grado di garantire più facilmente elevati TON (turn-over number, cioè il numero di molecole reagite per una molecola di catalizzatore prima che esso si disattivi)3, alte rese e, in molti casi, una buona selettività. I catalizzatori omogenei sono solubili nell’ambiente di reazione: una volta decomplessati dai leganti
Schema 1.1.1 L2Pd (II) L2Pd (0) L4Pd (0) X R1 R1Pd X L L R1Pd R2 L L M R2 X M R2 R1 addizione ossidativa transmetallazione eliminazione riduttiva
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(come riportato nello Schema 1.1.1), hanno siti di coordinazione disponibili per l’interazione con i reagenti. Le caratteristiche dei vari catalizzatori dipendono molto sia dalla natura del metallo di transizione usato (anche se, come detto, per lo più viene impiegato il palladio), sia dalla natura dei leganti (fosfinici, arsinici, amminici, carbenici quelli usati solitamente)4: a seconda delle loro proprietà di σ-donazione e di ingombro sterico i catalizzatori possono essere in grado di fornire alte rese e selettività, fino a far reagire substrati molto disattivati come i cloruri arilici.5
La catalisi omogenea, tuttavia, presenta anche alcuni svantaggi, soprattutto dal punto di vista industriale e della green chemistry, ossia il nuovo modo di concepire la chimica in maniera sempre più economica ed ecosostenibile. Ad esempio, i leganti usati per i catalizzatori omogenei possono essere instabili nell’ambiente di reazione, tossici o in generale di difficile manipolazione. Per ovviare a questo problema sono stati studiati appositi catalizzatori ligand-free6, ma anche sistemi ligand-assisted7, ad esempio riscaldamento con microonde, uso di CO2 in fase supercritica o di liquidi ionici.
I principali problemi della catalisi omogenea sono comunque direttamente proporzionali al carico catalitico. Uno di questi è la difficoltà della purificazione del prodotto da tracce metalliche, che per legge (nel caso del Pd) devono essere inferiori a 5 ppm,8 limite importante soprattutto in ambito farmaceutico. Per purificare i prodotti provenienti da reazioni condotte in catalisi omogenea, che solitamente risultano contaminati9, vengono spesso impiegati opportuni scavengers ad esempio a base di silice, il cui utilizzo è però costoso e poco appetibile dal punto di vista industriale.8 Un altro aspetto da considerare è quello della greenness e dell’atom economy, concetti ormai alla base della chimica moderna. Da questo punto di vista i catalizzatori omogenei presentano lo svantaggio di non poter essere riciclati dopo l’uso.
La catalisi eterogenea è intrinsecamente meno efficiente della catalisi omogenea, in quanto il metallo si trova in una fase diversa rispetto al reagente. Tuttavia, proprio per questo motivo, può essere facilmente recuperato dall’ambiente di reazione, e, in certi casi, facilmente riutilizzato anche più volte. La catalisi eterogenea quindi può spesso fornire direttamente prodotti esenti da metallo (se non in tracce), permettendo di evitare la lunga e costosa fase di purificazione tramite scavengers; infatti il catalizzatore può essere recuperato facilmente tramite semplici filtrazioni o centrifugazioni.10 Per questi motivi, a partire dagli anni ’90 questa metodologia è stata studiata nelle reazioni di accoppiamento incrociato e persino applicata nella sintesi di varie molecole, con catalizzatori commerciali come palladio su carbone (Pd/C) e palladio su allumina (Pd/Al2O3). Un altro vantaggio
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della catalisi eterogenea è che i catalizzatori supportati sono spesso stabili all’aria11 e quindi più facilmente manipolabili e versatili di quelli usati in omogeneo, anche se richiedono generalmente condizioni di reazione più drastiche (di solito hanno una temperatura di soglia al di sotto della quale non sono attivi).12 Inoltre permettono di evitare l’uso di leganti difficilmente rimovibili dai prodotti grezzi, e/o tossici (come i leganti arsinici).
Esistono varie tipologie di catalizzatori supportati, a seconda del supporto e della natura del metallo; nei sistemi più moderni questo è sottoforma di nanoparticelle, semplicemente depositate o incapsulate nel supporto oppure legate al supporto stesso tramite particolari leganti.13-16
Tra i supporti più usati vi sono matrici inorganiche13 (carbone attivato14, sistemi zeolitici15, setacci molecolari13b, ossidi metallici16), polimeri organici e supporti solidi di vario tipo13b,16. Molti di questi possono essere usati tal quali o derivatizzati con opportuni ancoranti.
Le tecniche utilizzate per la preparazione dei catalizzatori supportati influenzano in modo decisivo l’equilibrio tra attività, selettività e tempo di vita del catalizzatore.16a Esistono principalmente due vie attraverso le quali vengono preparati: a partire da sali del metallo di transizione o da nanoparticolati del metallo con stato di ossidazione (0).
Nel primo caso, il più diffuso, il metallo viene fissato alla superficie tramite procedure di deposizione-riduzione o deposizione-precipitazione (nel caso di ossidi o carbone come supporti), oppure mediante impregnamento, intrappolamento o scambio ionico. Il processo di riduzione può avvenire durante la precipitazione del sale o direttamente in situ durante il
cross-coupling: il principale problema dovuto alla riduzione di sali metallici è la
formazione di particelle metalliche troppo grandi per avere una buona attività catalitica,17 inoltre si possono avere notevoli problemi di lisciviazione del metallo in soluzione, dovuta alla sua limitata interazione con il supporto.18
L’impiego di nanoparticolati metallici direttamente come catalizzatori o come precursori di sistemi supportati può ovviare a questo problema.19 Nanoparticolati possono essere preparati principalmente tramite quattro vie:20
• Opportuni metodi di riduzione chimica di sali metallici
• Vaporizzazione di metalli sotto vuoto (mediante tecniche particolari, ad esempio la Metal Vapour Synthesis, MVS)19
• Decomposizione controllata di composti organometallici
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Nonostante tutti i vantaggi della catalisi eterogenea rispetto a quella omogenea, è da notare che la maggioranza dei catalizzatori supportati finora studiati non sono facilmente applicabili a livello industriale, data la particolarità dei supporti impiegati (complessi palladaciclici,21 Perovskite,22 silice derivatizzata,23 Amberlyst,24 liquidi ionici supportati,25 derivati del chitosano,26 strutture core-shell27), e finora sono stati impiegati principalmente in studi di reattività su composti modello.
Tuttavia esistono alcuni catalizzatori supportati commerciali: i più semplici e usati, già accennati in precedenza, sono il Pd/C e il Pd/Al2O3, che trovano vasto impiego anche in
altre tipologie di reazioni come idrogenazioni catalitiche, ma non sono particolarmente efficienti nelle reazioni di accoppiamento incrociato. Il principale problema di questi catalizzatori è che spesso rilasciano grosse quantità di metallo in soluzione, inoltre per avere un’efficienza soddisfacente hanno spesso bisogno di ulteriori leganti e/o additivi; in questo modo viene meno la convenienza dell’uso di catalizzatori supportati, specialmente riguardo alla sintesi di composti farmacologicamente attivi.28,29
Esistono invece catalizzatori commerciali leggermente più sofisticati, che sono oggetto di studio negli ultimissimi anni, come i Pd EnCatTM 30 e i FibreCat®31. Benché più costosi del Pd/C e del Pd/Al2O3, possono essere ugualmente facilmente reperibili e avere costi ancora
accettabili, oltre a risultare facilmente manipolabili.
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Cenni sulle alchinilazioni tipo Sonogashira
1.3.1 Considerazioni generali
Tra le reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio, particolare importanza ha assunto la reazione di Sonogashira (Schema 1.3.1), in quanto permette di accedere a classi di composti molto importanti, quali enini ed arilalchini, di notevole interesse applicativo.32a
Tale reazione è un’evoluzione della reazione di Stephens-Castro33 e la sua particolarità (e uno dei suoi punti di forza) è che non usa composti organometallici in rapporto
Schema 1.3.1
R H + R1 X R R1
"Pd" cat. Cu (I) cat., base R1: (etero)arile, alchenile
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stechiometrico ma solo quantità catalitiche di palladio e di sali rameosi: da questo punto di vista è intrinsecamente più green di molti altri cross-coupling che usano invece composti organometallici pre-preparati stechiometrici. Il meccanismo comunemente accettato per la reazione nella sua versione classica, co-catalizzata dai due metalli, è indicato nello Schema
1.3.2:2b in questo caso l’intermedio che si sottopone a transmetallazione è l’acetiluro rameoso che si forma a causa della coordinazione dello ione Cu+ al triplo legame dell’alchino. Questa coordinazione rende l’idrogeno acetilenico più acido, cosicchè la base può strapparlo più facilmente, generando una quantità catalitica di acetiluro. Questi si sottopone poi alla transmetallazione con il complesso organopalladio risultante dall’addizione ossidativa di Pd (0) all’accettore; in seguito si ha una classica eliminazione riduttiva che fornisce il prodotto di accoppiamento incrociato. Più o meno contemporaneamente al lavoro di Sonogashira, i gruppi di Heck32b e Cassar32c pubblicarono due simili reazioni di alchinilazione promosse da solo palladio, e diversificate tra loro essenzialmente per il tipo di basi impiegate (rispettivamente, ammine e basi ossigenate). Queste due procedure risultarono però meno efficienti e generali di quella di Sonogashira, e quindi per molti anni sono state pressoché dimenticate (e infatti attualmente reazioni di 1-alchini con alogenuri su carboni sp2 promosse da solo Pd, che dovrebbero essere chiamate reazioni di Cassar-Heck, vengono per lo più chiamate, impropriamente, reazioni di Sonogashira copper-free). D’altra parte in assenza di rame anche il palladio, coordinandosi con il triplo legame, può aumentare l’acidità del protone acetilenico, ma in modo decisamente minore.2b Infatti il rame ha maggior potere coordinante rispetto al palladio, perciò l’estrazione del protone da parte della base è più favorita in presenza del rame. Questo significa che la versione in assenza di rame generalmente è più difficile e richiede condizioni più drastiche. Ciò può essere un problema per substrati sensibili ad alte temperature. Però la versione copper-free, oltre ad essere intrinsecamente più economica e green, tende anche ad evitare alcune reazioni secondarie, come la dimerizzazione dell’alchino, favorita invece dalla presenza di rame.2b Per questo nell’ultimo quindicennio è stata dedicata sempre più attenzione a studi su reazioni cosiddette “tipo Sonogashira copper-free”.
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In letteratura si trova una miriade di studi su alchinilazioni tipo Sonogashira, comprendenti numerosissimi e utili impieghi nella preparazione di composti di interesse applicativo; e la maggior parte di esse sono condotte in catalisi omogenea. Tuttavia, a partire dagli anni ’90 ha sempre più preso piede lo studio di catalizzatori supportati anche in questo tipo di reazione, condotta sia in presenza che in assenza di Cu (I). Ad oggi la varietà di catalizzatori supportati testati in queste reazioni è notevole: dai più comuni Pd/C e Pd/Al2O3, ai catalizzatori bimetallici a base di Pd/Cu, ai più sofisticati catalizzatori a base
di palladio su supporti modificati (e.g. silice mesoporosa o zeoliti).
1.3.2 Catalizzatori supportati in alchinilazioni tipo Sonogashira
Il primo catalizzatore supportato studiato in alchinilazioni tipo Sonogashira è stato il palladio su carbone (Pd/C), in un lavoro del 1990 di Guzman e coll.34. Il sistema risultò in grado di catalizzare efficientemente la reazione tra svariati bromuri arilici ed eteroarilici ed alchini (Schema 1.3.3), funzionando addirittura meglio di alcuni catalizzatori omogenei. Questo può essere dipeso dal fatto che il catalizzatore supportato sembrava semplicemente comportarsi da serbatoio di Pd(PPh3)4, che si generava in situ durante la reazione. Questo
Pd0L2 R2 Pd L X L R1 R2 Pd L L R1 R2 R1 H R1 Cu Cu+X -Cu+X -R1 H R2X BH BH+X -Schema 1.3.2
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comportamento è in effetti tipico dei più semplici catalizzatori supportati commerciali, spesso caratterizzati da alte lisciviazioni di metallo in soluzione.28,29
Nella review di Yin29 del 2007 sono riportati altri lavori in cui il palladio su carbone ha dato buoni risultati con svariati substrati: in alcuni casi viene comunque usato PPh3 come
legante per il palladio, ma esistono anche alcuni esempi ligand-free, condizioni di reazione in cui probabilmente il catalizzatore supportato non ha il semplice ruolo di serbatoio di Pd in soluzione, ma potrebbe funzionare da vero catalizzatore eterogeneo.
Altre pubblicazioni che trattano reazioni catalizzate da palladio su carbone riguardano l’utilizzo di miscele solvente-acqua: in questi casi si usa spesso K2CO3 come base, ma
anche diisopropilammina35 o 2-amminoetanolo36l, mentre come solventi principalmente DME o DMA. Anche in questo caso sono stati ottenuti buoni risultati con diversi substrati, quali ioduri e bromuri arilici ed eteroarilici, ed alchini di vario tipo.36
Infine, sempre per quanto riguarda il Pd/C, gli studi di maggiore interesse per quanto riguarda la green chemistry sono quelli relativi ad alchinilazioni tipo Sonogashira
copper-free. E’da rilevare che esistono svariati esempi di reazioni non solo senza rame, ma anche ligand-free, il che aumenta la convenienza della reazione, sempre dal punto di vista della green chemistry. In queste condizioni è stato possibile condurre la reazione non solo con
ioduri, ma anche con bromuri arilici, utilizzando la tecnica dello scambio HALEX (con KI come additivo, che in opportune condizioni può permettere uno scambio tra iodio e bromo come sostituente dell’anello aromatico). Con le condizioni copper- e ligand-free è stato possibile lavorare persino con bassissimi carichi catalitici di palladio e in atmosfera non inerte.29
Il palladio su carbone rimane sicuramente il catalizzatore supportato più utilizzato in reazioni di Sonogashira, ma presenta alcune problematiche. Infatti, come già detto, non agisce in modo propriamente eterogeneo, ma rappresenta un serbatoio di Pd(PPh3)4 (nei
casi in cui si usa come additivo la trifenilfosfina). Ciò significa, come appurato nel lavoro
Schema 1.3.3 R H R (Het)Ar 4 mol% Pd/C 4 mol% CuI 16 mol% PPh3 Et3N, CH3CN rif lusso, Ar, 3 h
rese: 53-88% R: Ph, C3H7, SiMe3
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di Novàk e coll., che c’è una lisciviazione di metallo dal supporto durante la reazione, infatti dalle prove di riciclo effettuate in tale lavoro è emersa una progressiva perdita di attività catalitica, visibile con l’allungamento dei tempi di reazione.35 Inoltre anche il recupero del catalizzatore può essere fisicamente difficile.
Un’altra tipologia di catalizzatori supportati studiati nella reazione di Sonogashira è quella riguardante i supporti micro e mesoporosi.29 Il primo esempio in questo campo risale al lavoro di Djakovitch e Rollet del 2004, in cui è stata preparata una zeolite nella quale è stato introdotto il palladio per scambio ionico; nello stesso lavoro viene inoltre studiato un altro catalizzatore a base di palladio, supportato su silice mesoporosa modificata con una fosfina come ancorante.37 Questi catalizzatori hanno permesso alchinilazioni di ioduri e bromuri arilici con risultati migliori rispetto a quelli ottenuti con il palladio su carbone, ma sempre peggiori rispetto a quelli ottenuti utilizzando catalizzatori omogenei (vedi
Paragrafo 1.3.4).37 A proposito della silice mesoporosa, è da rilevare che essa, tal quale o funzionalizzata, è un ottimo supporto per catalizzatori a base di palladio.38a Il suo impiego in alchinilazioni tipo Sonogashira copper-free di alogenuri arilici è stato testato anche nel nostro laboratorio.38b,c Nei nostri studi la silice mesoporosa commerciale è stata usata tal quale come supporto di nanoparticelle di Pd ottenute mediante MVS; i risultati sono stati incoraggianti e degni di interesse, anche se non molto riproducibili.38b,c
Sempre riguardo alla silice, esistono anche altri esempi di catalizzatori a base di Pd supportati su silice appositamente derivatizzata con opportuni leganti fosfinici in grado di coordinare il palladio, o opportunamente modificata in modo da poter incapsulare il metallo.
Di notevole interesse appare anche il catalizzatore a base di Pd testato da Choudary et al.;39 questo catalizzatore consiste in nanoparticelle di Pd supportate su uno strato di idrossido di magnesio e alluminio ed è risultato in grado di promuovere la reazione tra fenilacetilene e cloruri arilici, addirittura elettronricchi come il 4-cloroanisolo: risultati sorprendenti per alchinilazioni tipo Sonogashira copper-free.39
Anche nel nostro laboratorio sono stati testati diversi nuovi catalizzatori non commerciali in alchinilazioni tipo Sonogashira, tutti preparati tramite la tecnica Metal Vapour Synthesis: palladio su polivinilpiridina (Pd/PVPy)40, palladio-rame su polivinilpiridina (Pd-Cu/PVPy)40b, palladio su setacci molecolari (Pd/MS)38b,c e, come già citato, palladio su silice mesoporosa MCM-41 (Pd/MCM-41).38b,c Di questi, solo il Pd-Cu/PVPy e il Pd/MCM-41 hanno mostrato una buona attività in alchinilazioni tipo Sonogashira di alogenuri arilici: il primo è risultato attivo con ioduri arilici anche elettronricchi e, in
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condizioni di scambio HALEX, ha permesso buoni risultati anche con bromuri arilici.40b Il secondo ha mostrato rese accettabili con ioduri arilici elettronricchi ed eteroarilici, ma non con bromuri38. E’ comunque da notare che ambedue sono stati usati a basse dosi (0,15-0,1 mol%) e hanno dato luogo a lisciviazioni a fine reazioni da moderate a basse. D’altra parte nel nostro laboratorio è stata saggiata anche una serie di catalizzatori commerciali facilmente disponibili e di costo moderato; è da rilevare che benché tutti fossero più o meno noti e impiegati in letteratura, molti aspetti e possibilità del loro comportamento risultavano ancora poco o nulla esplorati, oltre a mancare studi comparativi.
E’ questo il caso dei Pd EnCat ad esempio, fino al 2009 ben descritti come efficienti catalizzatori per reazioni di Suzuki o di Heck ma mai studiati sistematicamente in reazioni tipo Sonogashira. Il primo studio sistematico sulle loro possibilità di impiego in queste reazioni è appunto dovuto al nostro gruppo di ricerca41. E’ da rilevare che nei vari tipi di Pd EnCat il Pd (con stato di ossidazione 2 o 0, complessato o meno con leganti) è micro incapsulato in una matrice di poliurea e pertanto “costretto” in piccole cavità di questa dove in linea di principio potrebbe comportarsi come omogeneo.
Grazie al sopra citato stadio effettuato dal nostro gruppo di ricerca furono trovate condizioni solventless e copper-free molto green, in grado di promuovere reazioni tipo Sonogashira con bassi carichi catalitici (fino a 0,01 mol%) su vari ioduri arilici, anche elettronricchi, e perfino con bromuri arilici elettronpoveri (Schema 1.3.4).41 Inoltre, in questo lavoro, è stato testato anche l’effetto della promozione della reazione con microonde: il risultato è stato che i tempi necessari per arrivare a conversione completa si sono ridotti drasticamente, ed è stato possibile anche ridurre il carico catalitico fino allo 0,01%, anche con substrati meno reattivi. Infine, il Pd EnCat 40TM è risultato riciclabile fino a 3 volte, senza abbattimento di resa, nella reazione tra fenilacetilene e 4-cloro-1-iodobenzene, ma con un carico catalitico dell’1%
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Un lavoro successivo riguardante catalizzatori tipo Pd EnCat è quello di Yun e coll.,43 del 2009. In questo lavoro viene usata un’altra variante del catalizzatore, il Pd EnCat 30TM. Anche in questo caso sono stati ottenuti buoni risultati con ioduri arilici ma con un carico di catalizzatore più elevato e in tempi più lunghi (infatti gli autori riportano solo reazioni condotte a 40°C), ed è confermata la possibilità di riciclare il catalizzatore per tre volte.43 Un altro tipo di catalizzatori commerciali abbastanza diffusi, anche perché di costo non elevato (ma maggiore di quello dei Pd EnCat), è quello dei FibreCat. In questi catalizzatori il palladio è complessato ad opportune fosfine legate all’estremità di lunghi spaziatori ancorati a matrici polimeriche e può quindi, in linea di principio, comportarsi come se fosse effettivamente disciolto in soluzione.57 Per quanto riguarda la reazione di Sonogashira, in letteratura è presente un solo lavoro in cui vengono impiegati catalizzatori di questo tipo, peraltro in reattori a flusso. In questo articolo vengono analizzati il FibreCat 1001 e il FibreCat 1007, che risultano i migliori nel promuovere l’alchinilazione
copper-free di uno ioduro arilico elettronricco come il 4-iodoanisolo.44 Nello stesso articolo viene testato anche un PdCl2(PPh3)2 supportato su un copolimero polistirene-divinilbenzene, che
risulta addirittura migliore dei FibreCat con un bromuro arilico elettronricco (4-bromoanisolo). E’ da rilevare che oggi simili sistemi di tipo PdCl2(PPh3)2 cross-linked
attraverso la fosfina (opportunamente funzionalizzata), e supportati su analoghi copolimeri, sono commerciali e di costo moderato. Comunque sia, sulla base del lavoro sopra citato,44 entrambi i tipi di catalizzatori saggiati sono più efficienti del Pd/C; può però anche essere da rilevare che le condizioni in flusso non sono paragonabili a quelle in batch, in quanto prevedono pressioni anche molto elevate.44
Si trova infine un esempio di un catalizzatore non commerciale analogo al Pd(PPh3)4, ma
supportato su polistirene. Il sistema è simile a quello sopra citato a base di Pd (II): in questo caso Pd (0) è legato a 4 leganti triarilfosfinici, o cross-linked, ed è sempre supportato a un copolimero polistirene-divinilbenzene. Questo sistema catalitico offre buone prestazioni nell’alchinilazione di ioduri arilici elettronricchi, con carichi catalitici molto bassi, e risulta persino riciclabile fino a quattro volte.45 Anche sistemi di Pd (0) di questo tipo sono oggi commerciali e di basso costo.
Recentemente, nell’ambito del nostro gruppo di ricerca, è stato fatto uno studio su alchinilazioni tipo Sonogashira copper-free, alchenilazioni di Heck e reazioni di Suzuki-Miyaura promosse da catalizzatori commerciali dei 4 tipi sopra descritti:46 il FibreCat 1007 (1), il Pd EnCat 40 (2), il PdCl2(PPh3)2/PS (3) e il Pd(PPh3)4/PS (4) (la struttura di questi
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catalizzatori è mostrata in Figura 1.3.1). Gli obiettivi principali di questo studio erano quelli di:
i) verificare se basse dosi di catalizzatori semplici, commerciali e di costo accettabile potessero permettere di condurre le reazioni sopra citate in modo conveniente, pratico e
green;
ii) individuare, per ogni catalizzatore e tipo di accoppiamento, le condizioni di reazione più efficienti ma anche il più possibile ambientalmente e industrialmente sostenibili;
iii) fra queste, sviluppare particolarmente quelle più adatte per una trasposizione dai reattori batch a quelli a flusso continuo;
iv) confrontare in modo sistematico, anche attraverso un’opportuna casistica, le caratteristiche dei quattro catalizzatori studiati, eventualmente individuandone specifici comportamenti e campi di impiego;
v) iniziare una serie di studi pilota sulla possibilità di effettuare le stesse reazioni in reattori a flusso di tipo packed-bed, impaccati con i quattro catalizzatori saggiati.46
PS P 2 PdCl2 PS P 4 Pd H N N H HN NH H N N H HN NH O O O O Pd(OAc)2 P Pd O O O CH3 O CH3 1 2 3 4 Figura 1.3.1
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E’ comunque da notare che in tutti questi studi sono stati usati, come partner elettrofili, alogenuri arilici, come del resto viene usualmente fatto in quasi tutti i lavori su reazioni di
cross-coupling promosse da catalizzatori supportati (vedi anche Paragrafo 1.3.3).
Per quanto riguarda le alchinilazioni tipo Sonogashira, il nostro studio è iniziato considerando la reazione modello tra fenilacetilene e iodoanisolo (vedi Schema 1.3.5), uno ioduro arilico elettronricco già preso in considerazione come substrato modello sia dal nostro gruppo di ricerca che in altri lavori.
Come condizioni di reazione sono state testate le seguenti: solventless, acqua come mezzo di reazione, e DMF-H2O 4:1 come miscela solvente, mentre come base la pirrolidina è
risultata in ogni caso la più efficiente. In generale, con tutti i catalizzatori saggiati, le condizioni solventless sono risultate quelle migliori, oltre ad essere teoricamente anche le più green, data l’assenza totale di solvente. Tuttavia, dato che uno degli scopi del lavoro era trovare condizioni adatte per una trasposizione della reazione in flusso, l’ottimizzazione è proseguita con le condizioni in DMF-H2O 4:1 (più adatte per lavorare in
flusso rispetto alle condizioni in assenza di solvente), che hanno comunque portato a rese soddisfacenti (61-68%). Inoltre sono stati provati anche alcuni bromuri arilici, che però hanno mostrato una certa reattività soprattutto in presenza di FibreCat 1007 (1) (rese fino al 65%); e solo con l’aggiunta di KI come additivo. Nello Schema 1.3.6 è riassunta la casistica completata nel corso di questi studi.46a
Schema 1.3.5
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1.3.3 Alchinilazioni tipo Sonogashira condotte su alogenuri
alchenilici come substrati
1.3.3.1 Considerazioni generali e importanza dell’impiego di alogenuri
alchenilici in queste reazioni
Le reazioni di Sonogashira classiche, co-catalizzate da Pd e Cu, sono state ampiamente studiate e applicate usando come accettori alogenuri sia arilici che alchenilici, fin dai primi lavori di Sonogashira32a.1c,2a-b Un’analisi della letteratura sulle cosiddette reazioni tipo Sonogashira copper-free, di norma effettuate in condizioni più drastiche di quelle co-catalizzate, può permettere di verificare che queste sono state più studiate con alogenuri arilici che con alogenuri alchenilici, oltre che non molto usate nella sintesi di composti di interesse applicativo. Analizzando poi gli impieghi di catalizzatori supportati in queste alchinilazioni (che di solito richiedono condizioni ancora più drastiche) ci si può rendere conto del fatto che sono stati studiati quasi esclusivamente, salvo casi sporadici, con alogenuri arilici (e quasi per niente applicati alla sintesi di composti bioattivi).
Questa preferenza per gli alogenuri arilici è dovuta a diversi fattori: rispetto a quelli alchenilici sono infatti più facilmente reperibili, non danno problemi di stereoselettività (infatti con alogenuri alchenilici si può formare, in linea teorica, sia il prodotto E che il prodotto Z, e già la preparazione di alogenuri stereodefiniti è spesso tutt’altro che banale) e sono generalmente più stabili in varie condizioni di reazione, specie se si devono aumentare temperatura e forza delle basi. Inoltre viene spesso dato per scontato che la reattività degli alogenuri arilici sia minore di quella degli alogenuri alchenilici, e quindi che ciò che funziona con gli arilici, funzioni anche meglio con gli alchenilici. Questo è generalmente vero se si adoperano catalizzatori omogenei,2a-b ma non è poi così scontato con quelli supportati: se non altro, considerando la necessità, in generale, di usare condizioni più pesanti che in omogeneo, anche se la reattività fosse davvero più elevata potrebbero più facilmente prevalere reazioni di decomposizione. D’altra parte i pochi esempi descritti per l’alchinilazione di alogenuri alchenilici con catalizzatori supportati lasciano intuire che in realtà le cose siano tutte da verificare (vedi anche Paragrafo
1.3.3.2).
Per quanto riguarda gli alogenuri arilici coinvolti in reazioni di cross-coupling è noto che gli ioduri sono più reattivi dei bromuri, che a loro volta sono più reattivi dei cloruri. Questo
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andamento di reattività è molto significativo dal momento che i cloruri arilici sono i meno costosi, e quindi in teoria i più convenienti da utilizzare. Come già accennato, in catalisi omogenea, gli alogenuri alchenilici sono di norma mediamente più reattivi degli alogenuri arilici, tuttavia vi è anche in questo caso una diminuzione di reattività passando dagli ioduri, ai bromuri, ai cloruri.47
E’ comunque da rilevare che, specie negli ultimi anni, anche per quanto riguarda la catalisi omogenea, gli studi di reattività sull’alchinilazione di alogenuri alchenilici sono mediamente assai minori di quelli sull’alchinilazione di alogenuri arilici.
D’altro canto, invece da un punto di vista applicativo la situazione è inversa: nell’ambito della sintesi di composti naturali di interesse biologico, farmacologico o di altro tipo, le alchinilazioni tipo Sonogashira di alogenuri vinilici sono state addirittura più usate di quelle di alogenuri arilici.2b Questo perché, come detto, gli enini sono una classe di composti molto importante da questo punto di vista, e ottimi building block, permettendo di accedere facilmente ad altre classi di composti molto importanti, una su tutte i dieni sia E che Z.
Gli ioduri vinilici sono quelli largamente più utilizzati in reazioni di Sonogashira classiche, di norma nell’ambito di sintesi multistadio,2a a causa della loro particolare reattività, anche a temperatura ambiente.
A dimostrazione delle strategie sintetiche realizzabili grazie all’alchinilazione sotto catalisi omogenea di alogenuri alchenilici, qua di seguito è stato ritenuto opportuno riportare una limitata, ma significativa serie di esempi dell’impiego di questa reazione nella sintesi di composti di interesse biologico e/o applicativo. Ovviamente questa serie di esempi non è neanche lontanamente esauriente, ma vuole solo evidenziare l’importanza e l’utilità reali di questa reazioni.
Per quanto riguarda gli ioduri vinilici, un esempio notevole è rappresentato dalla borrelidina, una molecola appartenente alla categoria degli antibiotici macrolidici, che è stata recentemente investigata come potenziale farmaco antitumorale.
In un lavoro di Duffey e coll.51, lo stadio chiave della sintesi è rappresentato da una reazione di Sonogashira (Schema 1.3.7), condotta in condizioni classiche, con un pesante carico catalitico. E’ da notare come questa reazione, peraltro assai efficiente, sopporti tranquillamente la presenza di vari gruppi funzionali polari, compresi due ossidrili
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Un altro esempio con uno ioduro vinilico mostra come la reazione di Sonogashira possa essere efficientemente accoppiata ad altre trasformazioni, in questo caso una ciclizzazione promossa dallo stesso palladio, ma anche come tale reazione possa essere effettuata su delicatissimi sistemi polinsaturi, peraltro stereodefiniti (vedi Schema 1.3.8).52
In questo caso il carico catalitico è molto inferiore anche se si rimane nell’ambito delle classiche condizioni di Sonogashira. In generale il carico catalitico di Pd usato è nel range 1-10 mol%, con una quantità circa doppia di CuI. I composti così ottenuti sono rispettivamente la xerulina e la deidroxerulina, potenti inibitori della biosintesi del colesterolo, già riportati nello Schema 1.3.8.
Esempi di bromuri vinilici usati come substrati sono meno frequenti, ma ve ne sono comunque di notevole interesse.
CO2Me OH Me Me Me Me OH I TIPSO H H CO2Me CO2Me OH Me Me Me Me OH CO2Me H TIPSO H + PdCl2(PPh3)2(10 mol%) CuI (20 mol%) Et3N, r.t. 12 h, 94% 1 equiv. OH Me Me Me Me OH COOH NC H H O O borrelidina Schema 1.3.7 Schema 1.3.8
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Ad esempio, lo stesso 1-alchino poliinsaturo utilizzato nel coupling riportato nello Schema
1.3.8 è stato costruito con un’altra reazione di Sonogashira, stavolta usando un bromuro
vinilico appositamente preparato (Schema 1.3.9). Le condizioni di reazione sono uguali a quelle della successiva reazione tandem Sonogashira-ciclizzazione con l’acido 3-iodoacrilico (da notare l’enorme eccesso di base usato).
Infine, l’alchinilazione di cloruri vinilici per la sintesi di composti naturali è ancora meno frequente, ma anche in questo caso possiamo citare la sintesi del (+)-virol C, un analogo della cicutossina, la componente principale del veleno della cicuta. Nell’ambito di questa sintesi la reazione di Sonogashira viene usata due volte: prima con il dicloroetilene (con un’ottima resa), che tra i cloruri vinilici è sicuramente il più usato in queste reazioni come blocco da costruzione, e in seguito nel penultimo passaggio della sintesi, ancora con un cloruro vinilico (in questo caso la resa è scarsa). I due passaggi sono mostrati nello
Schema 1.3.10.53 Schema 1.3.10 Schema 1.3.9 OH Cl Cl OH Cl OTHP OH Cl OH OTHP 5 5 Pd(PPh3)4 (5 mol%) CuI (10 mol%) piperidina (1,8 equiv.) r.t., 6 h 80% (4,8 equiv.) Pd(PPh3)2Cl2 CuI (5 mol%) piperidina (1,3 equiv.) r.t., 2 h 20% (0,67 equiv.)
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Riportiamo infine la sintesi di un’acetato polinsaturo, un potente veleno di formica, in cui la resa del passaggio finale, che è proprio una Sonogashira su un cloruro vinilico, è più che soddisfacente. (Schema 1.3.11)54
1.3.3.2 Alchinilazioni tipo Sonogashira di alogenuri alchenilici condotte
con l’ausilio di catalizzatori supportati
Se la quantità di pubblicazioni riguardanti alchinilazioni tipo Sonogashira su alogenuri alchenilici in catalisi omogenea è ragguardevole, lo stesso non si può dire degli esempi che si trovano riguardanti analoghe reazioni promosse da catalizzatori supportati. Infatti è stato possibile rintracciare solo tre lavori in cui viene riportato qualche esempio di reazioni di questo tipo. C’è da dire però che tutti questi sono relativi a cross-coupling senza rame come co-catalizzatore, a dimostrazione del fatto che l’interesse verso i catalizzatori supportati ben si accompagna con quello verso alchinilazioni copper-free.
Nel primo di questi esempi, risalente al 2004, Djakovitch e Rollet37 hanno riportato uno studio riguardante un catalizzatore supportato su zeoliti [Pd(NH3)4]2+/(NH4)Y. In questo
lavoro la reazione viene ottimizzata su un substrato arilico poco reattivo, il bromobenzene. Dopo aver ottimizzato alcuni parametri come il solvente, la base e la temperatura, le migliori condizioni individuate sono state testate su una vasta gamma di ioduri e bromuri arilici, ottenendo ottimi risultati con tutti gli ioduri e con i bromuri arilici elettronpoveri, ma risultati poco più che mediocri con bromuri elettronneutri (lunghi tempi di reazione). Le stesse condizioni sono state provate anche su un accettore formalmente alchenilico (di fatto anch’esso con un certo carettere aromatico), ottenendo un’ottima resa (95%, vedi
Schema 1.3.12).37 Schema 1.3.11
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Nello stesso lavoro è stato valutato anche il leaching del catalizzatore e le sue possibilità di riciclo nella reazione tra 4-iodoanisolo e fenilacetilene, riportando per il prodotto ottenuto una concentrazione di Pd < 10 ppm e un’ininfluente variazione dell’attività catalitica dopo 5 ricicli.37 Non è però scontato che ciò valga anche per il triflato dello Schema 1.3.12. Il secondo lavoro55 riguarda una sintesi copper-free di anelli indolici che passa attraverso una reazione di Sonogashira seguita da una eteroanellazione. Il catalizzatore usato è un palladio su silice derivatizzata con un opportuno ancorante amminofosfitico. Gli autori riportano una serie di alchinilazioni di ioduri arilici variamente sostituiti e di qualche bromuro arilico, variando la natura dell’1-alchino: gli ioduri arilici sono risultati generalmente reattivi, mentre i bromuri molto meno (è più veloce la sostituzione nucleofila
ipso da parte della base); peraltro anche nelle prove con ioduri eteroarilici sono state
riportate buone rese. Infine gli autori hanno riportato alcune prove in cui come accettore viene utilizzato il β-bromostirene: con alchini aromatici vengono ottenute ottime rese, mentre negli altri casi le rese sono decisamente inferiori (Schema 1.3.13). Sul prodotto ottenuto non è stato fatto nessuno studio di eteroanellazione.
Gli autori dichiarano inoltre che il catalizzatore può essere riciclato per quattro volte senza significativo abbattimento di resa (ma con un carico catalitico di 4 mol% anziché 2 mol% come nelle altre prove, già abbastanza alto), anche se non dicono con quali substrati in particolare è stata provata la procedura di riciclo.55
Infine è da citare un lavoro di Ley e coll.56 che prende spunto dal già citato lavoro del nostro gruppo di ricerca sull’impiego del Pd EnCat 40 (2) in reazioni di Sonogashira
copper-free (vedi Paragrafo 1.3.2). Ley e coll. cercano di estendere i risultati ottenuti con
Schema 1.3.12
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gli ioduri arilici anche ai bromuri, usando però condizioni molto meno green. Infatti ottengono buoni risultati con una gamma piuttosto ampia di bromuri arilici, anche elettronricchi, ma usando il 3,5% di carico catalitico di Pd EnCat TPP 30 (35 volte più alto rispetto al lavoro del nostro gruppo di ricerca), DBU come base e acetonitrile come solvente (contro le condizioni in assenza di solvente del nostro gruppo). Ciò nonostante è anche necessaria la promozione con microonde. Nell’ambito di questo lavoro, è stato provato come accettore anche il solito β-bromostirene, ottenendo buone rese con due alchini diversi (Schema 1.3.14), nonché il dicloroetilene sia cis che trans; anche con questo sono state ottenute buone rese, ma solo in presenza di 6 mol% di CuI.
1.4 Scopo del lavoro di Tesi
Riassumendo i concetti trattati in questa introduzione, gli enini coniugati sono una classe di composti di elevato interesse industriale e applicativo, sia come molecole target, che come intermedi per la sintesi di altre molecole, soprattutto dieni coniugati stereodefiniti. Non minore interesse hanno anche (etero)arilalchini, peraltro possibili precursori di (etero)arilalcheni stereodefiniti. La metodologia oggi più frequentemente usata per sintetizzare enini coniugati, ma anche (etero)arilalchini, è senza dubbio la reazione di Sonogashira-Hagihara condotta su alogenuri 1-alchenilici. La possibilità di accedere
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convenientemente a sistemi 1,3-eninici, e quindi anche dienici, stereodefiniti “via” reazioni tipo Sonogashira su aloalcheni è considerata ormai così scontata che, pur essendo presenti in letteratura più sintesi di composti naturali e/o biologicamente attivi che prevedono alchinilazioni di alogenuri alchenilici di quante se ne possono trovare con alchinilazioni di alogenuri arilici, non esistono molti studi specifici e sistematici sulla reattività di alogenuri alchenilici nella reazione di Sonogashira, neanche con i classici catalizzatori omogenei, proprio perché considerati a priori più reattivi di quelli arilici. Ricercando poi in letteratura studi su alchinilazioni di aloalcheni promosse da catalizzatori supportati, è possibile trovare solo rari esempi isolati, nonostante la pletora di ricerche su simili alchinilazioni di aloareni.
D’altra parte alcuni casi riportati in letteratura, e anche qualche risultato ottenuto nel nostro laboratorio, permettono di dubitare che questa maggiore efficienza degli aloalcheni sia così scontata, soprattutto per problemi dovuti alla natura degli alogenuri alchenilici e dei prodotti che da questi si possono ottenere, generalmente più instabili e sensibili alle condizioni di reazione rispetto a quelli arilici. Di fatto gli unici tre lavori trovati in letteratura che contengono esempi di alchinilazione di aloalcheni in catalisi supportata, pur usando metodologie moderne (reazioni condotte in assenza di rame, uso di microonde), comprendono solo pochi esempi, che per altro evidenziano alcuni problemi (bassa o nulla reattività in certi casi, necessità di carichi catalitici elevati, ecc.).
Lo scopo principale di questo lavoro di Tesi è stato, quindi, quello di condurre un primo studio sistematico sulla possibilità di realizzare alchinilazioni tipo Sonogashira copper-free promosse da catalizzatori supportati utilizzando come substrati alogenuri alchenilici. L’obiettivo era anche quello di individuare e applicare procedure il più possibile semplici e
green, basate su basse dosi di catalizzatori supportati commerciali, facilmente disponibili e
non troppo costosi: in ultima analisi, procedure di reale interesse applicativo e industriale. Un ulteriore scopo dei nostri studi era quello di iniziare un confronto diretto fra il comportamento in queste alchinilazioni con catalisi almeno formalmente eterogenea di aloalcheni e quello di aloareni, al fine di sfatare, o confermare, quanto ritenuto scontato in letteratura. Infatti, se, in base alle casistiche rintracciabili nonché all’esperienza del nostro laboratorio, è vero che in reazioni di Sonogashira-Hagihara classiche gli aloareni sono mediamente anche molto meno efficienti degli aloalcheni, togliendo il rame e soprattutto supportando il catalizzatore, perché la situazione non avrebbe potuto cambiare, anche drasticamente?
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Per quanto riguarda i catalizzatori supportati da saggiare, è stato deciso di sceglierne quattro, di natura molto diversa tra loro (vedi Paragrafo 1.3.2): il FibreCat® 1007 (1), il Pd EnCatTM 40 (2), il PdCl2(PPh3)2/PS (3) e il Pd(PPh3)4/PS (4). E’ da rilevare che tali
catalizzatori sono quelli già studiati dal nostro gruppo di ricerca in alchinilazioni tipo Sonogashira di alogenuri arilici (oltre che in altre reazioni, principalmente Heck e Suzuki, anche in reattori a flusso), come meglio descritto nel Paragrafo 1.3.2.
Grazie a numerosi dati raccolti nel corso di questi nostri precedenti studi sarebbe quindi stato possibile ottenere in modo agevole e diretto il programmato confronto aloareni/aloalcheni. Anche tenendo conto di questo, per quanto riguarda le condizioni di reazione è stato inoltre deciso di utilizzare i migliori set di condizioni individuati nei precedenti studi sulle alchinilazioni con i catalizzatori 1-4, peraltro già abbastanza pratiche e green.
Per quanto riguarda infine la scelta dei tipi di aloalcheni da saggiare, dopo una prima fase esplorativa che doveva riguardare anche sistemi di tipo stirenico, è stato deciso di limitare lo studio di quello che appariva un campo tanto enorme quanto di fatto nuovo a: (E)-1-bromo-1-alcheni, (E)-1-iodo-1-alcheni, 2-bromo-1-alcheni e bromoacrilati, peraltro substrati fra i più interessanti strategicamente.
Una volta verificata la reale possibilità di effettuare convenientemente, su questi tipi di aloalcheni, reazioni tipo Sonogashira promosse dai catalizzatori supportati scelti, e individuate le condizioni soddisfacenti, l’intenzione era quella di dimostrare l’utilità applicativa di alcune delle reazioni messe a punto, nonché i vantaggi della catalisi supportata, attraverso la realizzazione di una conveniente sintesi di un prodotto bioattivo e di potenziale interesse farmacologico. Il prodotto è stato scelto a studi già avanzati, ed è descritto con le sue proprietà nel Paragrafo 2.4.1. Purtroppo, per motivi di tempo e di alcune difficoltà riscontrate, non è stato possibile completarne la sintesi, ma solo effettuarne alcuni studi preliminari, ma già promettenti (Paragrafo 2.4).
