1. INTRODUZIONE
1.1 Gioco d’azzardo patologico: definizione e caratteristiche cliniche Il gioco d’azzardo patologico (GAP) è stato considerato come entità nosografica autonoma solo nella terza edizione del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-III, APA, 1980). In tale edizione si sottolineava che la caratteristica essenziale del disturbo era l’incapacità di resistere all’impulso di giocare e le conseguenze che ne derivavano, ossia la progressiva compromissione del funzionamento del soggetto in varie aree, come quella familiare, sociale e lavorativa. I criteri diagnostici così definiti furono tuttavia oggetto di discussione e critica: infatti, secondo alcuni, si basavano esclusivamente sulle conseguenze che le condotte di gioco potevano avere sulla vita del paziente (Lesieur, 1984). Fu così che nell’edizione successiva del DSM (DSM III-R, APA, 1987) si dette maggiore enfasi ad alcuni sintomi che il GAP aveva in comune con il disturbo da uso di sostanze quali il craving, la perdita del controllo, la tolleranza, l’astinenza e la frequenza di ricadute (Rosenthal, 1990). Nel DSM-IV-R (APA, 1994), il GAP è classificato nell’ambito dei disturbi del controllo degli impulsi non altrimenti classificati e viene definito come un persistente e ricorrente comportamento di gioco d’azzardo maladattattivo con conseguenze distruttive in ambito familiare, professionale e sociale. Nel GAP si riscontrano, inoltre,
caratteristiche sintomatologiche comuni sia al disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), sia al disturbo da uso di sostanze. L’elemento comune alla base di questi disturbi è un deficit dell’autocontrollo (Blum et al., 2000; Koob e Le Moal, 2001; Blaszczynski e Nower, 2002; Goldstein e Volkow, 2002; Sharpe, 2002). Un modello alternativo concepisce il GAP come un disturbo eterogeneo, in cui si distinguono due sottotipi: uno con caratteristiche analoghe al disturbo da uso di sostanze e un altro a quelle del DOC (Blanco et al., 2001). Negli ultimi anni è stata posta un’attenzione crescente sul GAP anche in relazione all’aumento di incidenza probabilmente dovuta alla maggiore disponibilità di gioco. Studi di meta-analisi, condotti in USA e in Canada negli ultimi dieci anni, riportano una prevalenza compresa tra l’1 e il 3% nella popolazione adulta (Shaffer e Hall, 2001). L’esordio della sintomatologia si colloca in età adolescenziale con una prevalenza del 4-7%, significativamente più alta rispetto ai giovani adulti (Gerstein et al., 1999;
Shaffer et al., 1999; Shaffer and Hall, 2001; Cunningham-Williams e Cottler, 2001). La prevalenza è più alta in particolari gruppi sociali, come i rifugiati e gli immigrati, e dati recenti evidenziano un incremento di prevalenza nelle donne e nei teenager (Volberg, 1994; Volberg et al., 2001; Pietrzak et al., 2003; Lynch et al., 2004). Altri fattori di rischio sono rappresentati dallo stato di benessere sociale, dal luogo di residenza (vivere in una grande città), dallo stato civile (condizione di single), dalla precoce esposizione allo stimolo di
gioco (sia all’interno che all’esterno della famiglia), e i disturbi cognitivi (Volberg et al., 2001). Il GAP si manifesta spesso in comorbidità con altri disturbi psichiatrici, ad es. il DOC, la sindrome da deficit dell’attenzione e iperattività (ADHD) e il disturbo depressivo (Rugle e Melamed, 1993;
McCormick et al., 1984; Specker et al., 1996; Cunningham-Williams et al., 1998). Più del 50% dei giocatori mostrano inoltre un disturbo da uso di sostanze (alcool, fumo di sigaretta e sostanze psicotrope), (Lesieur et al., 1986; Steinberg et al., 1992; McCormick, 1993; Spunt et al., 1995; Smart e Ferris, 1996; Crockford El-Guebaly, 1998; Lesieur e Rosenthal, 1998). Il decorso clinico si caratterizza per tre diverse fasi: la fase vincente, la fase perdente e la fase cosiddetta “della disperazione” (Lesieur and Rosenthal, 1991).
Fase vincente: durante questa fase il paziente vince grosse somme di denaro, è euforico, gioca per divertirsi. Le vincite, in genere sostanziose, sono alla base del meccanismo di gratificazione e ricompensa (rewarding), che rinforza le condotte di gioco. In questa fase compaiono sentimenti di onnipotenza, idee magiche che possono assumere le caratteristiche di un vero e proprio delirio di grandezza. Il paziente è convinto di poter controllare il gioco, di poter influenzare la fortuna e di poter continuare a vincere. Tale ottimismo irrazionale induce il paziente a giocare in modo compulsivo nonostante che questa fase sia inevitabilmente seguita da una serie di perdite.
Fase perdente: il giocatore cerca di recuperare il denaro perso incrementando sia la frequenza di gioco che la somma da giocare, inizia a contrarre debiti di gioco, a mentire ai familiari fino alla messa in atto di comportamenti illegali.
Nonostante tutto, il paziente rimane convinto di poter influenzare ancora il gioco, di essere un abile giocatore e di poter rivincere tutto il denaro perso con “un’ultima giocata” che sarà sicuramente quella buona finendo in una spirale senza via d’uscita. Cominciano quindi a manifestarsi i primi sintomi della dipendenza (addiction): polarizzazione ideica incentrata sul gioco, ridotto interesse per la famiglia, il lavoro e gli hobby, irritabilità, aggressività e ansia correlate all’impossibilità di giocare (sintomi di astinenza simili quelli presenti nei pazienti affetti da dipendenza da sostanze), consapevolezza di dover giocare sempre più spesso e somme sempre maggiori per avere le stesse sensazioni di prima (sintomi di tolleranza analoghi a quelli presenti nelle dipendenze da sostanza). Il giocatore comunque continua a nutrire la speranza di potersi riprendere delle perdite subite.
Fase della disperazione: con il progredire del disturbo il paziente comincia a prendere consapevolezza del dissesto finanziario e delle gravi conseguenze dovute alle condotte di gioco sia in ambito familiare, sociale, lavorativo e legale. Compaiono sintomi quali disforia, ansia, isolamento e ritiro sociale, fino allo sviluppo di un vero e proprio quadro di depressione maggiore,
frequentemente complicato da ideazione suicidaria e tentativi di suicidio, stimati tra il 17 % e il 24% (Phillips et al., 1997).
I pazienti affetti da GAP passano attraverso queste tre fasi con velocità diversa di arrivo alla fase di disperazione in base al sesso: più rapida nelle donne (3-5 anni), più lenta negli uomini (8-9 anni).
Il quadro clinico conclamato si caratterizza per un decorso cronico ingravescente, con un incremento progressivo della frequenza di gioco e della somma di denaro spesa, improvvisi peggioramenti della sintomatologia correlati a periodi di particolare stress o a episodi depressivi.
1.2 Fisiopatologia del DAG
Sebbene la fisiopatologia del disturbo rimanga ancora da chiarire, si ritiene che il GAP sia sotteso da meccanismi eziopatogenetici comuni con il DOC e il disturbo da uso di sostanze; inoltre non è da escludere un’interazione fra fattori genetici e ambientali alla base della malattia (Comings, 1998).
L’ipotesi eziopatogenetica principale prevede un’alterazione di diverse aree cerebrali e/o a livello di vari sistemi neurotrasmettitoriali, in particolare il sistema dopaminergico, serotoninergico, noradrenergico e il sistema oppioide (Bechara et al., 1994; Fellows e Farah, 2005; Wiederkehr et al., 2005).
1.2.1 Sistema dopaminergico
Il sistema dopaminergico è prevalentemente localizzato nell’area ventrale tegmentale (AVT) del mesencefalo (Fig. 1). Il sistema mesolimbico ha origine nell’AVT e proietta al sistema limbico, in particolare sull’amigdala, sulla corteccia orbitofrontale (OFC), sulla corteccia cingolata anteriore (CCA), e sul nucleo accumbens (NAcc). Tale via sembra coinvolta nell’attivazione del comportamento motivato con la funzione di indurre nel soggetto una sensazione di piacere. Un’alterazione del sistema dopaminergico potrebbe essere quindi alla base della ricerca della ricompensa (come accade nel GAP e nel disturbo da uso di sostanze), che scatena il rilascio di dopamina (DA) generando sensazioni piacevoli. Il GAP potrebbe essere considerato come una sorta di disturbo definito “sindrome da deficit della ricompensa”.
Un’alterazione nel sistema della ricompensa a livello cerebrale, sotteso da particolari varianti genomiche (poligenico), potrebbe essere alla base di un tratto ipo-dopaminergico (Blum et al., 2000). L’alterazione dell’espressione genica del recettore D2 è invece correlata all’ addiction (incluso l’abuso di sostanze e il fumo di sigaretta), allo spettro impulsivo-compulsivo, all’ADHD e anche al GAP (Blum et al., 1995; Comings et al., 1996). Inoltre, si ipotizza una correlazione tra una variante allelica del recettore D4, il gene correlato ad una bassa attività del recettore, e il GAP (Perez de Castro et al., 1997;
Comings et al., 1999). A livello biochimico, i pazienti affetti da GAP
mostrano una bassa concentrazione di DA e un aumento dei livelli dei suoi metaboliti (in particolare l’acido 3,4-diidrossifenilacetico, DOPAC, e l’acido omovanillico, HVA), nel liquido cefalorachidiano, rispetto a soggetti sani di controllo. Sebbene non si escludano differenze dell’attività enzimatica, questi dati suggeriscono un incremento del rilascio di DA a livello cerebrale nei pazienti affetti da GAP, poiché il metabolismo della DA a livello del liquido cefalorachidiano rappresenta un valido modello periferico rispetto a quello cerebrale (Bergh et al., 1997). E’ stato inoltre riscontrato un elevato livello di DA nel sangue in pazienti che stavano giocando al blackjack (Meyer et al., 2004) e a Pachinko (Shinohara et al., 1999), rispetto ai controlli. Condotte di gioco d’azzardo sono state osservate anche in pazienti affetti da disturbi sottesi da una disfunzione dopaminergica, come ad es. la malattia di Parkinson, i disturbi sessuali compulsivi e i disturbi dell’alimentazione incontrollata (Driver-Dunckley et al., 2003; Weintraub e Potenza, 2006).
Comportamenti sovrapponibili a quelli dei soggetti affetti da GAP sono stati osservati in pazienti parkinsoniani che assumevano elevate dosi di dopamino- agonisti, mentre tali comportamenti tendevano a regredire con la riduzione dei dosaggi (Weintraub et al., 2006). Un’indagine condotta su 272 parkinsoniani e valutati per disturbi impulsivo-compulsivi ha evidenziato un’importante correlazione tra diversi tipi di dopamino-agonisti (pramipexolo, ropirinolo e pergolide), GAP e altri disturbi del controllo degli impulsi (Weintraub et al.,
2006). In particolare, il 6,6% dei pazienti in trattamento ha presentato un disturbo del controllo degli impulsi da correlare con un alto dosaggio di dopamino-agonista, indipendentemente dal tipo di dopamino-agonista somministrato. Un altro studio, condotto su 297 affetti da Parkinson e da GAP, ha mostrato una correlazione tra l’assunzione di dopamino-agonista e l’incremento dei sintomi del GAP, legato probabilmente all’incremento dell’efficacia dopaminergica (Voon et al., 2006).
Fig. 1 Il sistema dopaminergico origina prevalentemente dal tronco encefalico (area tegmentale ventrale e sostanza nigra) e presenta numerose proiezioni ascendenti che si estendono attraverso l’ipotalamo alla corteccia prefrontale, al prosencefalo basale, allo striato, al nucleo accumbens, e ad altre aree cerebrali. La trasmissione dopaminergica è correlata al movimento, al piacere e alla ricompensa, alle funzioni cognitive, alle psicosi, e ad altre funzioni. Inoltre, esistono proiezioni dirette da altre sedi al talamo che formano il cosiddetto “sistema della dopamine talamico” coinvolto nell’arousal e nel sonno. PFC,corteccia prefrontale;
BF prosencefalo basale; S striato; NA, nucleo accumbens; T,talamo; HY, ipotalamo; A, amigdala; H, ippocampo; NT,centro neurotrasmettitoriale del midollo encefalico; SC, midollo spinale ; C, cervelletto.
1.2.2 Sistema Serotoninergico
Il sistema serotoninergico origina nei nuclei del rafe e proietta in quasi tutte le aree cerebrali con diversi sistemi efferenti (Fig.2). Numerosi dati mostrano che tale sistema è coinvolto nella regolazione di molte dimensioni, come l’umore, l’ansia e l’impulsività. In particolare, una disfunzione serotoninergica è correlata ad un aumento della vulnerabilità a sviluppare comportamenti impulsivi, quali l’aggressività e il comportamento suicidario (Coccaro et al., 1989; Siever e Trestman, 1993; Clark et al., 2005; Ryding et al., 2006). Si ipotizza quindi che anche nel GAP sia presente un’alterazione serotoninergica. Alcuni autori riportano una bassa attività della monoaminossidasi piastrinica (MAO), un enzima che rispecchia funzionalmente lo stato del sistema serotoninergico (Oreland, 2004). Da tempo è noto che un decremento dell’attività della MAO si correla con l’impulsività (Carrasco et al., 1994; Blanco et al., 1996). Altri risultati sono stati ottenuti mediante test di stimolo farmacologico effettuati con meta-cloro- fenilpiperazina (m-CPP), composto con proprietà di agonista per i recettori della serotonina (5-HT), 5-HT1A, 5-HT 1B/D, 5-HT2C e 5-HT3, da antagonista per i recettori 5-HT2 e da inibitore del reuptake della 5-HT. La somministrazione orale di m-CPP in pazienti affetti da GAP ha prodotto un incremento della risposta alla prolattina e un effetto euforizzante, non evidenziabile in soggetti sani di controllo (DeCaria e Hollander, 1998;
Pallanti et al., 2006). Questi dati suggeriscono la presenza di una ipersensitività post-sinatica dei recettori 5-HT2C nei giocatori, analogamente a quanto accade nei pazienti ossessivi (Zohar e Insel, 1987; Hollander, 1993).
Successivamente, la misurazione diretta dei parametri serotoninergici nel liquido cefalorachidiano di pazienti affetti da GAP, ha evidenziato la presenza di bassi livelli di 5-HT e triptofano e un aumento della concentrazione di acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA), il principale metabolita della 5-HT.
Questi dati potrebbero indicare un incremento del consumo di triptofano e un rapido turnover della 5-HT (Nordin e Sjodin, 2006). Altri studi, invece, non riconoscono un ruolo centrale della 5-HT non avendo riscontrato alterazioni dei livelli di 5-HIAA nel liquido cefalorachidiano di pazienti affetti da GAP (Roy et al., 1988, 1989; Bergh et al., 1997). E’ possibile tuttavia studiare il sistema serotoninergico a livello periferico utilizzando il trasportatore piastrinico della 5-HT (SERT), considerato un modello periferico attendibile di neurone centrale (Lesch et al., 1993; Uebelhack et al., 2006). Il SERT gioca un ruolo importante nella regolazione extracellulare di 5-HT attraverso un meccanismo di reuptake (Amara e Kuhar, 1993; Blakely et al., 1994;
Rudnick, 2006). Numerosi studi hanno dimostrato che le alterazioni del SERT sono presenti in numerosi disturbi psichiatrici (Marazziti et al., 1999; Murphy et al., 2003; Hesse et al., 2004). Sono state inoltre riscontrate alterazioni del SERT in soggetti sani che potrebbero essere correlate sia a particolari stati
psicologici, quali l’ansia e l’impulsività, sia alla risposta ai farmaci antidepressivi (Marazziti et al., 1999, 2003; Mazzanti et al., 1998; Brocke et al., 2006; Lesch et al., 2007; Serretti et al., 2006). In particolare, solo due studi indicano un decremento della densità del SERT in pazienti affetti da PG.
Il primo studio ha valutato i livelli del SERT mediante la clomipramina triziata (Moreno e Lopez-Ibor, 1991), ligando non specifico (Rotondo et al., 1996), il secondo invece ha utilizzato un ligando specifico, la paroxetina triziata ([³H]-Paroxetina) (Marazziti et al., 2008b).
Fig. 2 Il sistema serotoninergico presenta proiezioni ascendenti e discendenti. Le proiezioni ascendenti originano nel tronco encefalico e proiettano alle stesse regioni del sistema noradrenergico, allo striato e al nucleo accumbens e modulano l'umore. l'ansia, il sonno e altre funzioni. Le proiezioni discendenti proiettano al midollo spinale e regolano il dolore. PFC,corteccia prefrontale; BF, prosencefalo basale; S striato; NA, nucleo accumbens; T, talamo; HY, ipotalamo; A, amigdala; H, ippocampo; NT, centro neurotrasmettitoriale del tronco encefalico; SC, midollo spinale; C, cervelletto.
1.2.3 Sistema noradrenergico
La maggior parte di neuroni noradrenergici è localizzata nel ponte del locus coeruleus e proiettano a numerose regioni cerebrali e al midollo spinale (Fig.3). Il locus coeruleus è coinvolto nei meccanismi che regolano la vigilanza, l’arousal a livello del proencefalo, il tono degli stimoli motori e sensitivi a livello del tronco encefalico e nel midollo.
Il sistema noradrenergico è coinvolto nello sviluppo di alcuni aspetti del GAP quali l’arousal, e il comportamento di novelty-seeking. Nei giocatori si riscontrano elevati livelli di noradrenalina (NA) nelle urine e dei suoi metaboliti, l’acido 3-metossi-4-idrossifenilglicole (MHPG) nel liquido cefalorachidiano (Roy et al. 1988, 1989; Bergh et al., 1997). Inoltre, il punteggio di ‘estroversione’ della Eysenck Personality Questionnaire (una scala utilizzata per lo studio dei tratti di personalità) dei giocatori correlava positivamente e significativamente sia con i livelli di MHPG nel liquido cefalorachidiano che plasmatico, sia con la concentrazione urinaria di NA (Roy et al., 1988, 1989).
La concentrazione ematica di NA aumenta quando i pazienti giocano a Pachinko, in particolar modo presentano variazioni significative nella fase di fever-start, di fever-end e 30 minuti dopo la fine della sessione di gioco.
Durante la fever-start è stata inoltre registrata una alterazione della frequenza cardiaca correlata all’arousal (Shinohara et al., 1999). I giocatori presentano
un picco di risposta dell’ormone della crescita (GH) dopo stimolazione con clonidina, un agonista adrenergico rispetto a soggetti sani di controllo, che evidenzia una correlazione tra la gravità del GAP e l’entità della risposta (Hollander et al., 1998).
Fig. 3 Il sistema noradrenergico presenta proiezioni ascendenti e discendenti. Le proiezioni ascendenti originano prevalentemente dal locus coeruleus e regolano l’umore, l’arousal, le funzioni cognitive ed altre funzioni. Le proiezioni discendenti proiettano al midollo spinale e regolano la via del dolore. PFC,corteccia prefrontale; BF, prosencefalo basale ; S, striato; NA, nucleo accumbens; T, talamo; HY, ipotalamo; A, amigdala; H, ippocampo; NT, centro neurotrasmettitoriale del tronco encefalico; SC, midollo spinal; C, cervelletto.
1.2.4 Sistema oppioide
Gli oppioidi modulano la via mesolimbica dopaminergica nell’ AVT mediante i recettori µ, presenti negli interneuroni post-sinaptici, mentre a livello nei neuroni dopaminergici pre-sinaptici una loro iperpolarizzazione determina l’inibizione del rilascio di GABA. Il risultato finale è un incremento del rilascio di DA (Johnson e North, 1992). L’attivazione dei recettori κ, sui neuroni pre-sinaptici, provoca una loro diretta inibizione (Margolis et al., 2003). Recentemente, è stato dimostrato che l’attivazione dei recettori oppioidi ( κ- vs µ-) inibisce in maniera diversa i neuroni dopaminergici in relazione alle loro diverse proiezioni (rispettivamente, il nucleo accumbens vs l’amigdala basolaterale) (Ford et al., 2006). Il sistema oppioide endogeno, mediante i recettori µ e κ, inibisce tonicamente l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, suggerendo che una responsività atipica potrebbe contribuire a sottendere i comportamenti di addiction (Kreek et al., 2005).
I pazienti affetti da GAP mostrano livelli ematici più elevati di β-endorfine durante una sessione di Pachinko, rispetto ai controlli (Shinohara et al., 1999).
I livelli di β-endorfine non si modificano durante una sessione di gioco al casinò (Meyer et al., 2004). Altre evidenze che supportano un possibile coinvolgimento di questo sistema derivano da studi clinici che dimostrano l’efficacia della terapia con gli antagonisti oppioidi quali il naltrexone e nalmefene (Grant et al., 2006). Concludendo, il sistema oppioide è
probabilmente correlato nella patogenesi del disturbo, anche se rimane da chiarire il suo ruolo.
1.2.5 Sistema di risposta allo stress
L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (IIS) svolge un ruolo chiave nella risposta allo stress. L’ormone rilasciante corticotropina (CRH), prodotto nel nucleo paraventricolare (NPV) attraverso proiezioni verso l’eminenza mediana viene immesso nel sistema portale ipofisario e promuove il rilascio dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) dall’ipofisi anteriore. Quest’ultimo regola la liberazione di ormoni glucocorticoidi da parte della corteccia surrenale (ad es il cortisolo nell’uomo). La NA rilasciata dai nuclei midollari provvede allo stimolo primario per la sintesi di CRH dal NPV. Il CRH agisce da neurotrasmettitore e determina l’inizio della risposta allo stress da parte del sistema nervosa autonomo. Il CRH viene rilasciato dal nucleo centrale dell’amigdala nel locus coeruleus e favorisce il rilascio di NA e norepinefrina (NE) che modulano funzioni fisiologiche come la respirazione e il battito cardiaco.
La frequenza cardiaca e i livelli salivari di cortisolo sono stati valutati in giocatori d’azzardo mentre scommettevano del denaro in una sessione di blackjack al casinò, evidenziando un loro aumento dopo 30 e 60 minuti dall’inizio dell’esperimento rispetto a coloro che non stavano scommettendo.
All’inizio dell’esperimento sia i giocatori che i controlli mostravano una attivazione dell’ asse IIS, del sistema nervoso simpatico, e un aumento della produzione di cortisolo rispetto ai valori basali, ma solo nel primo gruppo si registrava anche un incremento della frequenza cardiaca, dei livelli di DA e di NA (Meyer et al., 2004).
Inoltre i giocatori con maggiore impulsività mostravano un incremento significativo della frequenza cardiaca e dei livelli di cortisolo rispetto a quelli con minore impulsività. Il livello di impulsività correla positivamente con la gravità del GAP (Krueger et al., 2005).
Questi risultati suggeriscono che i sistemi di risposta allo stress potrebbero essere implicate nella patogenesi del GAP.
1.2.6 Neuroimaging
Nei soggetti sani, le condotte di gioco e quelle legate alle conseguenze economiche sembrano attivare la corteccia orbitofrontale (OFC), lo striato e il sistema limbico, aree considerate come una parte estensiva del sistema dopaminergico (Breiter et al., 2001; Delgado et al., 2000; Elliott et al., 2000, 2003; O'Doherty et al., 2001; Kalivas, 2001; Goldstein and Volkow, 2002) (Fig. 4). L’importanza di una ricompensa di denaro si correla con l’attivazione del nucleo caudato e accumbens, coinvolgendo il sistema dopaminergico (Spanagel e Weiss, 1999; Drevets, 2001; Zink et al., 2004). La
corteccia prefrontale sembra avere due reti neurali parzialmente sovrapposte e interconnesse: una coinvolge la OFC, che gioca un ruolo importante negli aspetti emotivi e motivazionali dell’aspettativa di ricompensa, l’altra coinvolge la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) che si ipotizza essere coinvolta nella working-memory ed è correlata ai processi cognitivi dell’aspettativa di ricompensa (Hikosaka e Watanabe, 2000; Mesulam, 2002).
La DLPFC è anche coinvolta nello spostamento dell’attenzione (Corbetta e Shulman, 2002).
L’ imaging funzionale in pazienti affetti da disturbo da uso di sostanze mostra un aumento dell’attivazione sia della OFC che della DLPFC durante l’esposizione a stimoli sostanza-correlati (Maas et al., 1998; Wexler et al., 2001; Goldstein and Volkow, 2002; Volkow et al., 2003; Heinz et al., 2004).
Altri studi effettuati mediante risonanza magnetica funzionale (fMRI) in volontari sani sottoposti a conseguenze monetarie mostrano una attivazione delle vie prefrontali e corticali motorie ogni volta che vengono effettuate elaborazioni cognitive e decision-making correlati alla scelta della ricompensa (Elliott et al., 2000; Ramnani e Miall, 2003; Potenza et al., 2003). Gli studi con fMRI effettuati sui giocatori d’azzardo hanno evidenziato un decremento significativo dell’attivazione della OFC e della corteccia prefrontale ventromediale (VMPFC), rispetto ai controlli sani (Potenza et al., 2003;
Potenza e Winters, 2003; Reuter et al., 2005). E’ stato effettuato uno studio su
10 giocatori d’azzardo patologici e 11 controlli sani mentre guardavano dei video programmati per simulare le interazioni interpersonali come potenziali fattori motivazionali ed emotivi per il craving (Potenza e Winters, 2003). I risultati mostrano un cambiamento dinamico e temporaneo durante la visione delle immagini di gioco rispetto a immagini di gioia o di tristezza. Si registra una riduzione dell’attivazione della OFC, dei gangli della base e della regione talamica prima dell’inizio di una risposta emotiva/motivazionale. La ridotta attivazione del cingolato anteriore ventrale è stato descritto durante la presentazione di uno stimolo di provocazione intenso al gioco. I risultati erano sovrapponibili a quelli relativi ad una riduzione della regolazione degli impulsi, ma lo stimolo presentato avrebbe dovuto indurre un aumento dell’attività dell’OFC, sebbene minore. Meccanismi di compenso insufficienti potrebbero essere coinvolti nella risoluzione del compito da parte dei pazienti e sottolineare questi risultati. Un secondo studio ha valutato con la fMRI 13 pazienti e 11 soggetti sani mentre effettuavano il Test di Stroop (Potenza et al., 2003). Nei soggetti sani si è dimostrata un’attivazione della corteccia prefrontale mediale, cingolata anteriore e prefrontale laterale; nei pazienti si evidenziava una significativa riduzione dell’attività della VMPFC. Il terzo studio coinvolgeva 12 pazienti e 12 controlli sottoposti ad un test elaborato per attivare lo striato ventrale (Reuter et al., 2005). Una riduzione dell’attivazione dello striato ventrale e della VMPFC in questi soggetti si
correla negativamente alla gravità del GAP. L’attività della VMPFC appare più strettamente correlata a quella della OFC, poichè una alterazioni a carico di questa regione si associa ad una riduzione della risposta inibitoria e alla tendenza a ricercare una gratificazione immediata (Bechara et al., 1997, 1998).
Possiamo quindi concludere che una alterazione combinata a livello della OFC e della VMPFC in pazienti con GAP può sottendere 3 distinti aspetti comportamentali: l’aspettativa, che si basa sulle previsioni e sulle probabilità di una ricompensa o sul rinforzo associato ad uno stimolo; la compulsione, che prevede l’applicazione ripetitiva di una strategia comportamentale nonostante la mancanza dell’associazione di ricompensa con lo stimolo; la decision making, che è coinvolta nel mantenimento di un equilibrio tra aspettativa e ricompensa stimolo-associata o probabilità di rinforzo.
La compulsività del GAP, la chiara perdita di controllo inibitorio e l’incapacità ad integrare le informazioni degli eventi negativi conseguenza delle scelte comportamentali, come la mancanza di autocontrollo, possono rappresentare le motivazioni patologiche correlate all’abuso di gioco.
Fig. 4 L'impulsività e il comportamento compulsivo sono associati ad un circuito cortico-striato-talamo- corticale che coinvolge la corteccia orbitofrontale, la parte inferiore del nucleo caudato e il talamo
1.2.7 Valutazione neurocognitiva, funzioni esecutive e lobo frontale
Mediante la somministrazione di numerosi test psicologici è possibile identificare nei giocatori una base neuropsicologica analoga a quella osservata in soggetti con danni neurologici a livello del lobo frontale. In particolare, i
soggetti affetti da GAP mostrano un danno delle funzioni esecutive cognitive.
Negli ultimi decenni un sempre maggior numero di studi si è focalizzato su queste alterazioni nei giocatori cercando di caratterizzare meglio l’aspetto neurocognitivo di questo disturbo.
Le funzioni esecutive (FE) sono abilità come la pianificazione, la decision- making, il problem-solving, la progettazione e la modificazione di un comportamento, necessari per raggiungere un obiettivo in maniera articolata e flessibile (Roberts, 1998; Miyake e Shah, 1999; Shah e Miyake, 1999). Il punto chiave per raggiungere tale obiettivo è la soppressione di input/output non necessari e l’inibizione di risposte inappropriate. Le FE sono state descritte per la prima volta come funzioni “esecutive centrali” da Baddeley and Hitch (1974) e secondo la descrizione di Lezak (1983), queste costituivano la “dimensione del comportamento umano che determina come il comportamento si esprime” .
Dall’osservazione di soldati feriti in guerra e con alterazioni comportamentali quali l’incapacità ad impegnarsi in azioni appropriate per raggiungere uno scopo, è stato possibile descrivere i correlati neurologici principali delle FE, identificando il lobo frontale come la sede principale per l’attività intellettuale organizzativa… ‘the essential apparatus for organizing intellectual activity as a whole...' (Luria, 1973; Stuss, 1986). La prova delle alterazioni comportamentali e cognitive trovate in pazienti con danni a livello del lobo
frontale è descritta come una dysexecutive syndrome (Baddeley and Wilson, 1988), e include alterazioni della pianificazione, dell’organizzazione, del ragionamento astratto, del problem-solving e della decision-making (Norris e Tate, 2000; Hobson e Leeds, 2001; Ardila e Surloff, 2004). Sebbene precedenti osservazioni suggerissero un coinvolgimento omogeneo dei lobi frontali, soprattutto della corteccia prefrontale, ora sappiamo che le FE sono modulate da diverse aree dei lobi frontale, poiché sono distribuite su una vasta rete neurale che include le strutture sottocorticali e le vie talamiche (Koechlin et al., 2000; Stuss, 2000; Stuss et al., 2002; Lewis et al., 2004; Kassubek et al., 2005, Monchi et al., 2006). Numerosi studi hanno suggerito l’esistenza di tre circuiti principali corticali-sottocorticali prefrontali, localizzati nelle aree corticali dorso laterali, ventromediali e orbitofrontali, coinvolti in processi cognitivi, emotivi e motivazionali (Stuss e Benson, 1986; Cummings, 1995;
Duke e Kaszniak, 2000; Sbordone et al., 2000). La DLPFC proietta alla testa dorsolaterale del nucleo caudato ed è correlate alle FE, incluso la fluidità verbale, l’abilità a modificare strategie comportamentali in modo flessibile e in relazione a variazioni del contesto ambientale (flessibilità cognitiva), la programmazione, l’inibizione di risposte automatiche, la working-memory (memoria a breve termine che permette lo svolgimento dell’azione), il problem-solving, l’abilità organizzativa, il ragionamento e il pensiero astratto (Milner, 1971; Ettlinger et al., 1975; Cummings, 1993; Jonides et al., 1993;
Grafman e Litvan, 1999; Duke e Kaszniak, 2000; Stuss, 2000; Malloy e Richardson, 2001). Il circuito ventromediale, coinvolto nella motivazione, origina dalla corteccia cingolata anteriore e proietta al nucleo accumbens.
Lesioni a carico di questa regione spesso inducono sintomi quali apatia, riduzione delle interazioni sociali e ritardo psicomotorio (Sbordone et al., 2000; per una review completa consultare anche Fellow, 2007). La OFC proietta al nucleo caudato ventromediale e correla con il comportamento socialmente appropriato. Alterazioni a carico di questa area inducono disinibizione, impulsività e comportamento antisociale (Blumer e Benson, 1975; Cummings, 1995).
Studi condotti su pazienti con danni a livello della VMPFC hanno contribuito ampiamente ad approfondire le conoscenze in questo campo (Bechara et al., 2000). Numerosi dati suggeriscono che la VMPFC è coinvolta nella rappresentazione degli stimoli, ossia questa struttura ha un ruolo cruciale nell’indicare, soprattutto nelle scelte potenziali, la scelta migliore nel momento di prendere una decisione (Kringelbachet, 2005; Clark et al., 2008).
La VMPFC è alla base dell’esecuzione di comportamenti complessi, e comprende la valutazione di fattori come il rischio, e l’ ambiguità (Surgue e Newsome, 2005). L’assetto cognitivo di questi fattori si riflette nelle risposte emozionali e automatiche di fronte a varie scelte potenziali.
1.2.8 Impulsività
L’impulsività viene definita come una predisposizione ad un’ azione rapida non pianificata senza considerare le conseguenze negative, un comportamento agito senza riflettere, e la tendenza ad agire senza preoccuparsi delle conseguenze, come invece farebbe la maggior parte degli individui con uguali capacità e conoscenza (Hinslie e Shatzky, 1940; Dickman, 1993; Smith, 1952).
Una definizione esaustiva di impulsività è stata proposta dalla International Society for Research on Impulsivity (ISRI), che la considera come “un comportamento umano senza un pensiero adeguato, tendenza ad agire con minore premeditazione di quanto farebbe la maggior parte delle persone che hanno capacità e conoscenze analoghe, o una predisposizione verso reazioni rapide e non pianificate a stimoli interni o esterni senza considerare le possibili conseguenze negative” (a human behaviour without adequate thought, the tendency to act with less forethought than do most individuals of equal ability and knowledge, or a predisposition toward rapid, unplanned reactions to internal or external stimuli without regard to negative consequences of these reactions).
Uno degli strumenti più utilizzati per la valutazione dell’impulsività è la
“Barratt Impulsivity Scale”, che è il risultato di numerose revisioni fino a quella finale ossia la versione 11 (BIS-11) che considera l’impulsività un
tratto influenzato dal temperamento, ereditabile e distribuito nella popolazione in maniera variabile (Patton et al., 1995; Coccaro et al., 1993;
Livesley et al., 1998).
1.2.9 Impulsività e Gioco d’Azzardo Patologico
A livello neuropsicologico l’impulsività sembra derivare da una alterazione del controllo inibitorio, un elemento chiave delle FE, correlata a circuiti corticali e sottocorticali, incluso la corteccia prefrontale laterale (Aron et al.
2004; Jentsch e Taylor, 1999; Lyvers, 2000; Patterson et al., 2006).
Studi neuropsicologici effettuati sui giocatori patologici hanno dimostrato un deficit nel lobo frontale e nel sistema della gratificazione: l’ipotesi è che l’alterazione delle FE possa giocare un ruolo importante nell’eziologia del GAP (Nutt, 1996; Hollander, 1998; Steel e Blaszczynski 1998; Blaszczynski, 1999; Frost et al., 2001; Spinella, 2003; Petry, 2006; Tamminga e Nestler, 2006). Uno studio recente, effettuato mediante batterie di test neuropsicologici che misurano le FE, ha dimostrato che i pazienti affetti da GAP e con abuso di alcool mostravano una riduzione delle FE relative all’inibizione, alla valutazione del tempo, alla flessibilità cognitiva e ai compiti di programmazione (Goudriaan et al., 2006). Inoltre, i test relativi alla decision-making e alla disinibizione, come il Card Playing Task and Stop Signal Reaction Time, sembrano essere i maggiori predittori di ricaduta nel
GAP (Goudriaan et al., 2007). L’alterazione della decision-making osservata nei pazienti potrebbe essere spiegata con l’incapacità a inibire informazioni irrilevanti: in uno studio recente effettuato con il test di Stroop, che è in grado di discriminare la capacità di inibire le interferenze, tale capacità era significativamente alterata nei pazienti rispetto ai controlli sani (Kertzman et al., 2006). Uno studio recente, su 20 pazienti con GAP ha evidenziato delle alterazioni al Wisconsin Card Sorting Test: in particolare, essi avevano una grande difficoltà nel trovare metodi alternative ai problem-solving e mostravano un decremento, piuttosto che un incremento nell’efficienza, durante l’esecuzione delle fasi consecutive del test (Marazziti et al., 2008a).
Queste alterazioni sembrano confermare una disfunzione dell’area prefrontale che potrebbe indurre una sorta di “rigidità” cognitiva che predisporrebbe allo sviluppo di comportamenti impulsive e/o compulsive, come quelli propri del GAP.
Numerose evidenze suggeriscono che l’impulsività sia ampiamente coinvolta nello sviluppo e nel mantenimento di comportamenti di addiction (Verdejo- Garcia et al. 2008). Tuttavia, la correlazione tra impulsività e gioco d’azzardo rimane un argomento dibattuto: alcuni autori hanno riscontrato alti livelli di impulsività nei giocatori, altri non hanno riscontrato differenze con i controlli sani, altri ancora invece, riportano livelli più bassi (Dannon et al., 2010). Il GAP è stato associato all’impulsività e a un deficit dell’attenzione: i pazienti
hanno mostrato un’attenzione peggiore rispetto ai controlli e comportamenti infantili correlati ai deficit dell’attenzione (Rugle e Melamed, 2003). La gravità del GAP è stata considerata il miglior predittore di un comportamento impulsivo in un campione di giocatori d’azzardo (Alessi e Petry, 2003). Nelle situazioni di gioco, è stata rilevato un effetto di rinforzo paradosso di decision-making dopo ripetute perdite di grosse quantità di denaro. Il divario tra deliberazione esplicita e impulsività implicita induce i giocatori al GAP (Takano et al., 2010). In uno studio recente, i giocatori sottoposti a test neuropsicologici quali il test Go/No-go, e la BIS-11 presentavano livelli più elevate di impulsività rispetto ai controlli sani, sottolineando l’importanza di questa dimensione nel quadro clinico del GAP. L’impulsività sembra essere un fenomeno multidimensionale, mentre il GAP rappresenta un disturbo eterogeneo in cui è possibile riconoscere diversi tipi di impulsività (Fuentes et al., 2006). Recentemente un gruppo di 1171 pazienti è stato valutato con test neuropsicologici e suddiviso in 4 cluster, ma solo due presentavano alti livelli di impulsività (Alvarez-Moya et al., 2010).
Uno studio neurobiologico condotto su 17 pazienti, volto a valutare alterazioni del SERT mediante il binding della paroxetina triziata, ha evidenziato una riduzione della densità del trasportatore, rispetto ai controlli sani correlata a tratti di impulsività, valutati mediante la BIS-11, con
differenze significative tra uomini e donne, come riportato in uno studio su 32 soggetti sani (Marazziti et al., 2010).
