Infezionivirali davirus B e C dell’epatite

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Infezioni virali

da virus B e C dell’epatite

Tagete 4-2005

Dr.Alfonso Mele

Dirigente di Ricerca, Istituto Superiore di Sanità, Roma

Tagete n. 4-2005 Ed. Impronte

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I virus B e C delle epatiti sono virus a

trasmissione parenterale e sono diffusi nella popolazione italiana.

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Quanti soggetti infetti?

Vi sono circa 800.000 portatori cronici del virus B ed oltre 1.200.000 soggetti

HCV-RNA positivi

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Prevalenza per età di madri HBsAg positive, Italia 2000

Età Positività per HBsAg Totale

Si (%) No

15-19 4 (1.57) 250 254

20-24 28 (2.14) 1279 1307

25-29 58 (1.74) 3274 3332

30-34 49 (1.22) 3975 4024

35-39 31 (1.68) 1814 1845

40+ 12 (3.56) 325 337

Totale 182(1.64) 10917 11099

Non include madri di età <14 e >55

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Prevalenza di anti-HCV per età ed area di residenza, Italia

0 5 10 15 20 25 30 35

< 30 30-39 40-49 50-59

Nord Centro Sud

> 60

Classi di età

%

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Quali sono le principali modalità di trasmissione dei virus B e C?

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Fattori di rischio dell’epatite B: O.R. aggiustati*

SEIEVA 1997-2003

Fattori di rischio OR aggiustati 95% CI

Trasfusione di sangue 4.26 (1.69 - 10.8)

Uso di droghe endovena 17.0 (12.2 - 23.8)

Intervento chirurgico 1.82 (1.42 - 2.32)

Terapia odontoiatrica 1.54 (1.32 - 1.79)

Altre esposizioni parenterali 1.98 (1.71 - 2.30)

> 1 partner sessuale ** 1.94 (1.65 - 2.27)

Convivente HBsAg+ 6.55 (4.83 - 8.90)

* Aggiustati per sesso, età, area di residenza, livello di istruzione e le altre variabili della tabella.

** Soggetti > 14 anni.

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Fattori di rischio OR aggiustati 95% CI

Trasfusione di sangue 3.71 (1.44 - 9.53)

Uso di droghe endovena 59.1 (43.3 - 80.7)

Intervento chirurgico 3.86 (2.87 - 5.18)

Terapia odontoiatrica 1.26 (1.00 - 1.58)

Altre esposizioni parenterali 1.71 (1.37 - 2.15)

> 1 partner sessuale ** 1.26 (0.97 - 1.63)

* Aggiustati per sesso, età, area di residenza, livello di istruzione e le altre variabili della tabella.

** Soggetti > 14 anni.

Fattori di rischio dell’epatite C: O.R. aggiustati*

SEIEVA 1997-2003

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OR aggiustati e 95% CI per diversi tipi di procedure invasive tra casi di epatite B.

SEIEVA 1997-2003.

Tipo di intervento Epatite B Epatite A Odds ratio*

(3906 casi) (8424 casi) (95% CI)

n % n %

Chirurgia minore 72 2.0 33 0.4 2.61 (1.53 - 4.44)

Ginecologico** 26 2.8 22 0.8 3.31 (1.56 - 7.00)

Ortopedico 37 1.0 30 0.4 2.65 (1.34 - 5.21)

Addominale 44 1.2 36 0.5 1.85 (0.96 - 3.55)

Cardiovascolare 22 0.6 7 0.1 5.78 (1.49 - 22.3)

Dermatologico 37 1.0 23 0.3 2.12 (1.03 - 4.36)

Chirurgia dentale 97 2.7 62 0.8 2.83 (1.85 - 26.2)

Oftalmologico 11 0.3 5 0.1 4.83 (0.89 - 12.8)

Urologico 17 0.5 7 0.1 2.44 (0.82 - 7.25)

Altri interventi 97 2.7 78 1.0 1.73 (1.13 - 2.66)

Biopsia/endoscopia 110 3.0 84 1.1 1.55 (1.06 - 2.28)

I soggetti < 14 anni, intravenous drug users, and transfused patients were excluded from the analysis.

* Aggiustati per sesso, età, livello di istruzione e area di residenza con analisi di regressione logistica multipla.

** Per le donne.

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Tipo di intervento Epatite C Epatite A Odds ratio*

(996 casi) (8424 casi) (95% CI)

n % n %

Chirurgia minore 25 2.8 33 0.4 6.90 (3.24 - 11.8)

Ginecologico** 21 5.7 22 0.8 15.5 (6.60 - 36.4)

Ortopedico 22 2.5 30 0.4 6.20 (2.82 - 13.6)

Addominale 26 2.9 36 0.5 6.62 (3.23 - 13.6)

Cardiovascolare 21 2.3 7 0.1 15.0 (3.61 - 61.9)

Dermatologico 10 1.1 23 0.3 3.93 (1.41 - 10.9)

Chirurgia dentale 26 2.9 62 0.8 3.20 (1.62 - 6.32)

Oftalmologico 17 1.9 5 0.1 5.29 (0.81 - 34.5)

Urologico 10 1.1 7 0.1 9.97 (2.70 - 36.8)

Altri interventi 48 5.4 78 1.0 3.16 (1.75 - 5.71)

Biopsia/endoscopia 57 6.4 84 1.1 2.67 (1.58 - 4.53)

I soggetti < 14 anni, intravenous drug users, and transfused patients were excluded from the analysis.

* Aggiustati per sesso, età, livello di istruzione e area di residenza con analisi di regressione logistica multipla.

** Per le donne.

OR aggiustati e 95% CI per diversi tipi di procedure invasive tra casi di epatite C.

SEIEVA 1997-2003.

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La trasmissione parenterale dei virus epatitici parenterali può avvenire per:

• Via diretta dall’operatore al paziente

• Dall’ambiente o craciate tra pazienti

• Con le trasfusioni

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Come si documenta una trasmissione da soggetto a soggetto?

Il caso di un reparto di oncoematologia.

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Nel corso dello screening periodico per anti-HCV in pazienti ricoverati per il trattamento di neoplasie emolinfatiche dal 1992 al2000, sono stati rilevati 7 casi di sieroconversione in soggetti anti-HCV negativi all’ammissione.

Epidemia di origine nosocomiale? 3 ipotesi:

1) Trasfusione di sangue o emoderivati infetti 2) Trasmissione da operatore a paziente

3) Trasmissione da paziente a paziente

Epidemia di epatite C in un’unità di ematologia pediatrica

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Per individuare la fonte e la modalità di trasmissione si è proceduto in successione a:

•Screening per anti HCV di tutti i pazienti fino a quel momento ricoverati, dei familiari conviventi dei pazienti positivi e del personale sanitario impegnato nel reparto.

•Caratterizzazione virologico-molecolare dei virus isolati dai soggetti anti-

HCV positivi: RIBA, HCV-RNA, genotipizzazione, analisi filogenetica (nel caso di uno stesso genotipo) e analisi MST.

•Determinazione dell’HCV-RNA in campioni seriali di sangue midollare rilevato a scopi clinici durante il trattamento di pazienti positivi per l’individuazione esatta del momento dell’acquisizione dell’infezione

•Verifica della sovrapposizione dei tempi di ricovero e delle procedure diagnostico terapeutiche (biopsie, procedure invasive, accessi venosi centrali, uso di flaconi multidose, ecc.)

•Indagine di look-back sulle donazioni di sangue trasfuso ai pazienti (in caso di coinvolgimento di isolati diversi tra loro).

Epidemia di epatite C in un’unità di ematologia pediatrica

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•Nessun familiare è risultato anti-HCV positivo.

•Un solo operatore sanitario anti-HCV e HCV-RNA positivo ma con genotipo 2a/2c.

•1 paziente HCV-RNA negativo. 6 HCV-RNA positivi, di cui 5 con genotipo 3a e 1 con genotipo 1b.

•L’analisi filogenetica condotta sulle sequenze genomiche della regione ipervariabile (HVR1) E2 dei 5 isolati 3a rivelava che essi erano molto simili tra loro, si trattava cioè della trasmissione dello stesso isolato virale.

•Il coinvolgimento di uno stesso isolato virale in tutti i pazienti rendeva improbabile l’eventuale trasmissione attraverso trasfusione di sangue.

Risultati 1

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0.1 A-1A-5 A-3

A-2 A-4

B-4 B-2 B-3 C-1

C-3 C-4

D-5 D-3 D-4 D-1

D-2 E-1 E-3 E-4

E-2 22AF134737

Z68708 Z68709

Z68710 Z68712 Z68711 06D14311

10X76918 11D28917

05U14236 13U14237 07D14308 08D14307

09D14305

14AF073106 01AF073102

04AF073099 02AF073101 03AF073100

12HPCEGS 21AF345054

20AF46098(CLONE E) 15AF246062

19AF246095(CLONE 11) 18AF246077

16AF246063 17AF246069 872

873

1000 987

1000 937

873

875 937

Figure 1

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Risultati 2

•L’indagine sui tempi e le modalità di ricovero per 4 su 5 pazienti HCV-3a positivi ha identificato 6 possibili date in cui ognuno di essi aveva avuto contatto con almeno un altro soggetto infettato con lo stesso genotipo in una stessa stanza per medicazioni del DH.

•La ricerca dell’HCV-RNA sui campioni di sangue midollare ha permesso di anticipare di molto la diagnosi e restringere ulteriormente le possibilità di contatto efficace per la trasmissione a 4 occasioni nell’arco di non più di 8 mesi.

•In ogni caso di trasmissione il paziente che acquisiva l’infezione era portatore di catetere venoso centrale

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D J F // J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J A

B

C

D

E

First HCV-RNA test positive Last HCV-RNA test negative before HCV detection

Anti-HCV + Anti-HCV -

Treatment shared with other HCV-3a infected patients in DH

Attendance in the ward Presence of CVC

HCV patient-to-patient transmission Beginning of therapy End of therapy

Peak ALT Beginning of maintenance

1992 1996 1997 1998 1999

//

*****

********** ********** *****

*****

**********

********** ***** *****

*****

Figure 2.

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Risultati 3

Metodo Minimum Spanning Tree

•Il MST è un concetto della teoria di grafici usato dai matematici per risolvere problemi di ottimizzazione combinatoriale.

•Il modello è stato applicato ai dati molecolari ed, insieme ai dati clinico- epidemiologici, è stato usato per individuare la fonte dell’infezione e la più probabile catena di trasmissione pz-pz.

•Il concetto base è che l’epidemia viene considerata come un grafico speciale che connette tutti i pazienti con il minimo delle distanze genetiche degli isolati virali tra un paziente e l’altro.

v determinazione delle distanze genetiche tra ogni coppia di pazienti v determinazione delle fonti iniziali di trasmissione

vDeterminazione delle coppie di trasmissione possibili e impossibili

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A B

E 7

B 11 10

C 6 7 7

D 11 11 8 5 A E B C

A B D C

E

11 8 5

10

Figure 3.

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Conclusioni

•L’indagine epidemiologica non ha permesso di collegare inequivocabilmente alcune procedure diagnostiche o terapeutiche con il rischio di acquisire l’infezione, ma ha sottolineato come la presenza di CVC e l’uso di una stessa stanza di medicazione per effettuare le procedure invasive su più pazienti possano rappresentare fattori di rischio importante.

•In pazienti immunocompromessi sottoposti a frequenti procedure invasive anche minime contaminazioni dello strumentario possano essere sufficienti per trasmettere l’infezione.

•L’analisi filogenetica rappresenta un mezzo estremamente efficace per stabilire l’origine comune della trasmissione. L’esecuzione precoce ha permesso di escludere il coinvolgimento di donazioni infette.

•L’MST supportato da un’adeguata indagine clinico-epidemiologica è un metodo assai efficace per tracciare la trasmissione dell’infezione nel corso dell’epidemia.

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Rischio trasfusionale residuo B e C

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Incidenza di infezione da HBV nei donatori periodici (1994-1999)

HBV: 9.77 x 100.000 p/y (1.16 - 35.36)

M.E. Tosti et al.

British Journal of Haematology, 2002

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Incidenza di infezione da HCV nei donatori periodici (Centro-Nord.1994-2000)

3.99 x 100.000 p/y (CI 95%: 2.98-5.28)

Tosti, Br J Haematol 2002 Velati, Transfusion 2002

(25)

Infezionivirali davirus B e C dell’epatite