Cancer de l’estomac et du cardia

C. Brézault-Bonnet et S. Dominguez-Tinajero

Malgré un taux d’incidence parmi les plus bas d’Europe, avec environ 7 000 nouveaux cas par an en France, le cancer gastrique reste fréquent et grave, responsable de près de 5 000 décès par an (1).

Facteurs de risque

Le lien avec Helicobacter pylori

Dans les années quatre-vingt-dix, les premières études cas-témoins rapportées recherchant un lien entre Helicobacter pylori (Hp) et cancer gastrique étaient rétrospectives, réalisées à partir de sérologies ; elles montraient une augmenta- tion du risque relatif de cancer en cas d’infection, variable selon les études (Odd-ratio entre 2 et 9) (2). Dès 1994, Hp était classé comme carcinogène de type I (rôle carcinogène certain chez l’homme) par l’International Agency for Research on Cancer (3). La première étude prospective publiée est japonaise (4).

Sur 1 526 patients suivis pendant 7,8 ans, 36 cancers ont été dépistés par des

endoscopies régulières. Ces cancers ne sont survenus que chez les 1246 malades

infectés par Hp. Des méthodes sérologiques plus sensibles pour détecter les

infections anciennes (anticorps anti-Cag A, biopsies gastriques négatives) ont

été utilisées pour d’autres études : une étude suédoise réalisée sur 542 sujets

montre ainsi que les patients infectés ont un risque 21 fois plus élevé de déve-

lopper un cancer gastrique distal (5). Les auteurs concluent que l’infection

serait responsable de 71 % des cancers distaux dans un pays de faible prévalence

comme le leur. Une méta-analyse reprenant 12 études prospectives cas-témoins

a précisé ce risque en fonction de la localisation du cancer et confirme l’aug-

mentation des cancers distaux en cas d’infection à Hp et l’absence de rôle

favorisant (ou défavorisant) de l’infection dans la survenue d’un cancer du

cardia (6). La séquence de survenue des événements semble être, du moins

pour le cancer gastrique distal le plus fréquent (adénocarcinome de type intes-

tinal), l’apparition d’une inflammation secondaire à l’infection par Hp, puis

d’une atrophie de la muqueuse gastrique puis d’une dysplasie (7). Moins fréquemment, on peut observer des adénocarcinomes de type intestinal chez des sujets plus jeunes (< 40 ans) ; ces cancers surviennent en général sur des muqueuses infectées par Hp mais non atrophiques (8). Dans un modèle animal (gerbille mongolienne), des travaux ont confirmé le rôle carcinogène d’Hp et le rôle protecteur de l’éradication de l’infection (9). Cependant, chez l’homme, il n’est pas encore démontré que l’éradication de la bactérie prévient la survenue du cancer gastrique. Certains recommandent l’éradication d’Hp chez des sujets à risque : patients traités pour un cancer gastrique superficiel, antécédent fami- lial de cancer gastrique.

Facteurs environnementaux autres que Hp

L’évolution de la gastrite induite par l’infection à Hp peut également être influencée par d’autres facteurs environnementaux (10), tels que le taba- gisme (11), qui augmente en particulier à lui seul le risque de cancer du cardia (RR = 4,2, IC95 % : 2,5-7) (12). Ainsi, les patients infectés et fumeurs auraient 2,3 fois plus de risque de développer un cancer gastrique que les patients infectés mais non fumeurs (11). Le mode d’alimentation indépendamment de l’infection à Hp semble être un facteur de risque du cancer de l’estomac : une consommation excessive d’aliments riches en sel ou de viandes ou poissons fumés favorise son apparition. En revanche, la consommation de fruits et de légumes antioxydants diminuerait le risque de 40 % et ceci indépendamment de la consommation de sel, de l’âge ou du sexe (13).

Facteurs génétiques

Environ 10 % des malades ont des antécédents familiaux de cancers gastriques.

En cas d’atteinte d’un parent au premier degré, le risque de cancer serait multi- plié par deux ou trois. Par ailleurs, l'adénocarcinome gastrique fait partie des cancers fréquents du syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer), mais fait aussi partie du phénotype de la polypose adénomateuse recto- colique familiale, du syndrome de Peutz-Jeghers et de la polypose juvénile (14).

Certaines formes familiales de cancers gastriques doivent faire rechercher une

mutation de la E-cadhérine après consultation d’onco-génétique. Les « cancers

gastriques diffus héréditaires » sont liés à une mutation germinale de l’anti-

oncogène CDH1 avec perte de fonction de la protéine cadhérine E (15). Le

diagnostic doit être évoqué lorsqu'il existe dans une famille au moins deux cas

de cancer gastrique de type diffus chez des apparentés au premier ou au

deuxième degré, dont un cas diagnostiqué avant 50 ans, ou bien trois cas chez

des apparentés de premier ou deuxième degré, quel que soit l'âge. Le mode de

transmission est autosomique dominant.

Autres facteurs

Certaines gastrites prédisposent au cancer gastrique (gastrite chronique atro- phique et maladies de Biermer et de Ménetrier), de même que les polypes adénomateux gastriques, les antécédents d’ulcère gastrique et de gastrectomie partielle pour pathologie bénigne.

Bilan diagnostique et pré-thérapeutique

Bilan clinique

Les signes cliniques du cancer gastrique sont très peu spécifiques, ce qui explique le délai souvent long entre les premières manifestations et le diagnostic. La douleur, le plus souvent épigastrique, est la manifestation clinique la plus fréquente. L’amaigrissement est également souvent présent au moment du diagnostic. Le cancer peut également être révélé par une anémie, une complication (perforation…) ou la découverte de métastases…

Bilan endoscopique

La fibroscopie permet d’affirmer le diagnostic de cancer gastrique par la réali- sation de biopsies, et d’apprécier son extension intra-gastrique. En cas de lésion gastrique ulcérée, il est important de réaliser un contrôle avec biopsies multiples, à répéter éventuellement en cas de cicatrisation incomplète, afin de ne pas méconnaître un cancer. Il s’agit le plus souvent d’un adénocarci- nome (16). Le principal diagnostic différentiel est le lymphome, les sarcomes et les tumeurs carcinoïdes étant beaucoup plus rares. La linite est une forme particulière de cancer gastrique : il s’agit d’un cancer infiltrant atteignant tout ou partie de l’estomac, entraînant un épaississement de la paroi gastrique avec rétraction circulaire de celle-ci.

Bilan d’extension

Il doit comprendre au minimum une tomodensitométrie abdominale à la

recherche d’une extension loco-régionale aux organes de voisinage et ganglion-

naire, de métastases à distance, ou de signes évocateurs de carcinose

péritonéale. Très souvent, une tomodensitométrie thoracique à la recherche de

métastases pulmonaires est réalisée dans le même temps, mais une radiographie de

thorax peut suffire. Le transit œso-gastrique peut être utile au chirurgien pour

préciser la topographie exacte de la lésion et déterminer le type d’intervention,

notamment pour les cancers du cardia. La tomographie à émission de positons est encore peu évaluée dans cette indication (17) ; il est possible qu’elle soit plus performante que la tomodensitométrie pour prédire la résécabilité. Une écho- endoscopie peut être réalisée pour mieux apprécier l’envahissement pariétal et l’extension loco-régionale ; cependant, elle est surtout utile pour le diagnostic de linite gastrique montrant alors un épaississement de la troisième couche et pour les tumeurs superficielles (18). Certaines équipes ont proposé une lapa- roscopie de staging pré-thérapeutique, surtout utile pour les grosses tumeurs, permettant de mettre en évidence des métastases, essentiellement péritonéales, non vues par l’imagerie conventionnelle (19). Elle peut également permettre d’évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie néo-adjuvante dans des cas particu- liers. Le bilan d’opérabilité éventuel devra aussi comprendre, entre autres, une étude nutritionnelle et l’évaluation des fonctions hépatiques et respiratoires. La classification TNM figure dans le tableau I.

Traitement

La prise en charge des patients atteints d’un cancer gastrique doit être multidisciplinaire.

Tableau I – Classification TNM des cancers de l’estomac (UICC 1997) et stadification.

Tumeur primitive (T) Tx inconnu

T0 pas de tumeur retrouvée Tis atteinte intra-épithéliale (in situ) T1 atteinte de la sous-muqueuse T2 atteinte musculaire ou sous-séreuse

T3 atteinte séreuse sans atteinte des organes adjacents T4 atteinte des structures adjacentes

Adénopathies régionales (N) Nx inconnu

N0 pas d’envahissement N1 1 à 6 ganglions envahis N2 7 à 15 ganglions envahis N3 plus de 15 ganglions envahis Métastases à distance (M) Mx inconnu

M0 pas de métastases M1 métastases à distance

Stades Stade 0 Tis N0 M0

Stade IA T1 N0 M0

Stade IB T1 N1 M0, T2 N0 M0

Stade II T1 N2 M0, T2 N1 M0, T3 N0 M0 Stade IIIA T2 N2 M0, T3 N1 M0, T4 N0 M0 Stade IIIB T3 N2 M0, T4 N1 M0

Stade IV T4 N1-2-3 M0, T1-2-3 N3M0, tous T tous N M1

Cancers gastriques résécables

Chirurgie

La chirurgie reste le traitement de référence du cancer de l’estomac, et est le seul traitement potentiellement curatif. Les cancers considérés comme résé- cables après le bilan d’extension doivent être opérés même si seulement 70 % à 90 % d’entre eux pourront – après laparotomie – bénéficier d’une exérèse à visée curative (20, 21). Au total, seulement 30 à 40 % des patients ayant un cancer de l’estomac seront effectivement opérés à visée curative. Les principaux critères de résécabilité sont repris dans le tableau II. Après exploration de la cavité abdominale pour éliminer des métastases péritonéales, hépatiques ou ovariennes, le type de résection dépendra de la localisation (tableau III). La

Tableau II – Critères de non-résécabilité.

Critères pré-opératoires Critères per-opératoires – Envahissement des structures adjacentes (T4) – Extension locorégionale (pancréas, aorte, – Extension ganglionnaire cœliaque ou ganglions cœliaques ou du pédicule hépatique)

pédiculaire hépatique – Métastases à distance – Métastases à distance – Carcinose péritonéale – Tumeur volumineuse

Tableau III – Types de résection chirurgicale.

Localisation du cancer Gestes effectués

Antro-pylorique gastrectomie sub-totale distale (deux tiers ou quatre-cinquième de l’estomac, partie mobile du premier duodénum, tablier épiploïque)

omentectomie

curage des aires ganglionnaires juxta-gastriques et des ganglions coronaires stomachiques

anastomose gastro-jéjunale

Antro-pylorique + envahissement gastrectomie totale + curage ganglionnaire ganglionnaire cœliaque

Corps, grosse tubérosité, gastrectomie totale (estomac, partie mobile du premier antre et portion verticale de duodénum, œsophage terminal)

la petite courbure omentectomie

curage des chaînes ganglionnaires juxta-gastriques, coronaires et hépatiques

anastomose œso-jéjunale sur anse en Y Formes cardio-tubérositaires :

– Siewert III œso-gastrectomie totale (examen extemporané de la tranche de section de l’œsophage recommandé)

– Siewert II œso-gastrectomie totale ou polaire supérieure

– cancers du cardia à extension œso-gastrectomie polaire supérieure par double voie (idem œsophagienne (Siewert I) épidermoïdes de l’œsophage)

Curage ganglionnaire curage médiastinal inférieur jusqu'aux ganglions inter- recommandé pour les cancers trachéobronchiques

du cardia ganglions para-cardiaux

premiers relais ganglionnaires juxta-gastriques et relais coronaire coeliaque, hépatique et splénique (curage D2)

(curage sus- et sous-pylorique en cas de gastrectomie totale)

splénectomie est discutée en cas d’envahissement séreux de la grande courbure et a fortiori en cas d’envahissement des ganglions de l’artère splénique.

L’élargissement par spléno-pancréatectomie et/ou par colectomie transverse est indiqué en cas d’envahissement tumoral macroscopique. L’envahissement ganglionnaire étant un facteur pronostique majeur, la qualité du curage ganglionnaire est essentielle, à la fois pour la classification de la tumeur et pour la qualité carcinologique de l’exérèse. L’étendue du curage ganglionnaire a fait l’objet de nombreuses controverses, mais cette question semble désormais tran- chée en Europe : trois études multicentriques randomisées ont montré l’absence de différence de survie entre les patients ayant bénéficié d’un curage D2 par rapport à un curage D1 (ganglions péri-gastriques jusqu’à 3 cm de la tumeur primitive), avec une morbidité-mortalité postopératoire plus importante en cas de curage D2, surtout en cas de spléno-pancréatectomie associée (20-22).

Cependant, dans ces trois études, la morbidité-mortalité postopératoire après curage D2 était supérieure à celle rapportée dans les centres habitués à une telle chirurgie, en Europe et au Japon (23). Ainsi, dans certaines conditions (centre spécialisé, sujet jeune, terrain favorable, atteinte séreuse [T3 et T4]), un curage D2 sans pancréatectomie distale et/ou splénectomie pourrait être envi- sagé ; dans l’une de ces trois études randomisées, les plus longs survivants étaient les patients ayant eu un curage D2 sans spléno-pancréatectomie (24).

Par ailleurs, le curage D2 permet un staging plus précis et, ainsi, une meilleure appréciation du pronostic. En cas de mauvais état général ou de cancer super- ficiel ou avancé (stade I ou IV), un curage plus limité est licite. L’analyse d’un minimum de 15 ganglions est requise pour un curage D1 et de 25 ganglions pour un curage D2 (25). Après gastrectomie totale, une injection intra-muscu- laire mensuelle de vitamine B ₁₂ est nécessaire. En cas de splénectomie, la vaccination contre le pneumocoque, l’Hæmophilus influenzæ de type b et les méningocoques A et C ainsi qu’une antibiothérapie par pénicilline V sont recommandées.

Traitement adjuvant

Il concerne les patients ayant bénéficié d’une résection gastrique curative (R0),

mais présentant des facteurs de risque de récidive élevé (séreuse envahie et/ou

envahissement ganglionnaire). De nombreuses études randomisées ont étudié

l’impact de la chimiothérapie adjuvante administrée par voie orale ou intravei-

neuse. Cinq méta-analyses se sont révélées faiblement positives (26-30). Une

étude randomisée anglaise a étudié l’intérêt d’une chimiothérapie (ECF) pré- et

postopératoire par rapport à un traitement par chirurgie seule chez 503 patients,

mais n’a été publiée pour le moment que sous forme d’abstract (31) : le taux

de résection curative et la survie sans progression étaient significativement

accrus, sans amélioration significative de la survie (survie à deux ans : 48 %

versus 40 %, p = 0,06). Pour le moment, il n’est pas recommandé de prescrire

une chimiothérapie adjuvante en dehors d’essais thérapeutiques prospectifs,

compte tenu de la faiblesse du bénéfice estimé et de l’absence de chimiothé- rapie de référence dans cette indication. Chez les patients opérés à visée curative, la récidive locale est fréquente (40 à 80 % des cas dans les séries auto- psiques), raison pour laquelle l’intérêt de la radiothérapie adjuvante, la plupart du temps associée à la chimiothérapie, a été étudié dans quelques études rando- misées. Les résultats d’un essai de l’intergroupe américain étudiant l’intérêt d’une radio-chimiothérapie concomitante (45 Gy, 5-FU + leucovorine) suivie de deux cures de 5-FU et leucovorine chez 603 patients porteurs d’un cancer gastrique (stades IB à IV, 20 % de cancers du cardia) sont assez promet- teurs (32). La survie globale (médiane de survie : 36 versus 27 mois, p = 0,005) et la survie sans rechute (médiane de survie : 30 versus 19 mois, p ≤ 0,001) étaient significativement meilleures dans le bras traitement adjuvant.

Cependant, 54 % des patients avaient eu un curage ganglionnaire moins étendu qu’un curage D1, ce qui ne correspond pas aux standards chirurgicaux actuels. Par ailleurs, la survie à trois ans (SV3 = 50 %) des patients ayant eu un traitement adjuvant dans cette étude est comparable à celle des patients traités par chirurgie exclusive (mais curage D1 au minimum) dans les séries purement chirurgicales hollandaise (SV3 = 56 %) (20) et anglaise (SV3 = 55 %) (21).

Ainsi, on peut seulement conclure de cette étude qu’un tel traitement adjuvant par radio-chimiothérapie améliore la survie d’une population de patients n’ayant pu bénéficier d’une chirurgie optimale. Ce type de traitement adjuvant pourrait être discuté lorsque le curage ganglionnaire a été insuffisant, ou encore chez des patients en bon état général, opérés d’une tumeur T3 ou N+. Le protocole thérapeutique à appliquer (quelle chimiothérapie, et quelles moda- lités ?) n’est pas encore consensuel.

L’intérêt de l’administration de la chimiothérapie par voie intrapéritonéale (CIP) couplée ou non à une hyperthermie (chimio-hyperthermie intrapérito- néale [CHIP]) a été étudié, dans le but de détruire d’éventuelles micro-métastases intrapéritonéales. La CIP (irrigations intrapéritonéales de chimiothérapie dans les jours suivant la chirurgie) a donné des résultats contra- dictoires (33). La CHIP, qui consiste en une perfusion intrapéritonéale de chimiothérapie à une température supra-physiologique en postopératoire immédiat, a été évaluée dans une étude randomisée : une réduction significa- tive du risque de rechute péritonéale associée à une survie prolongée ont été observées (34). La lourdeur de mise en œuvre de tels traitements intrapérito- néaux, la morbidité-mortalité et l’absence d’étude de confirmation n’autorisent pas leur utilisation en adjuvant, en dehors d’une étude clinique dans des centres spécialisés.

Traitement néo-adjuvant

Il a pour buts d’accroître le taux de résections curatives, de traiter précoce-

ment les micro-métastases infra-cliniques et ainsi, d’accroître la survie de ces

patients ayant un cancer d’évolution purement locale et a priori résécable, à

haut risque de récidive. Peu d’études ont porté sur ce sujet (31, 35), certaines ayant associé au traitement pré-opératoire une chimiothérapie postopératoire systémique ou intra-péritonéale (31). Le groupe du MD Anderson a montré, en regroupant les données issues de trois études consécutives de phase II, que la réponse (partielle ou complète) à une chimiothérapie pré-opératoire (quatre à six cures à base de cisplatine) était un facteur de pronostic favorable en analyse multivariée (survie à cinq ans répondeurs versus non-répondeurs : 83 % versus 31 %, p < 0,05) (35). En l’absence d’étude comparative, la chimiothérapie pré- opératoire des cancers a priori résécables demeure du domaine de l’investigation clinique prospective. (Voir actualisation ASCO 2005 – Essai MAGIC.)

Cancers gastriques localement avancés

Il s’agit des cancers gastriques d’évolution purement locale (sans métastase) et dont le bilan paraclinique pré-opératoire ou la laparotomie révèlent qu'ils ne sont pas résécables en raison de l’extension loco-régionale (tumeur paraissant très infiltrante et étendue localement, tumeur volumineuse de plus de 7 cm, tumeur associée à des adénopathies cœliaques ou du hile hépatique) (35). La chimiothérapie d’induction a pour objectif principal de permettre une réduc- tion tumorale rendant possible la résection, complète si possible. Une réponse à la chimiothérapie pré-opératoire est également un argument pour justifier une poursuite de celle-ci en période postopératoire. Deux études randomisées japonaises ont évalué l’intérêt de la chimiothérapie néo-adjuvante des cancers localement évolués (36, 37). Elles ont montré un pourcentage de résections curatives (R0) et une survie meilleurs chez les patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie d’induction (cisplatine et 5-FU pour l’étude la plus récente).

On peut en conclure que la chimiothérapie pré-opératoire permet d’augmenter la probabilité de résection R0 chez des patients porteurs d’un cancer gastrique localement évolué, sans bénéfice démontré sur la survie. Par ailleurs, l’analyse de ces études fait apparaître une difficulté de normalisation des critères d’inex- tirpabilité, limitant les tentatives de généralisation des résultats. Un effort de standardisation a cependant été fait dans des études de phase II avec l’utilisa- tion systématique de l’écho-endoscopie gastrique et de la laparoscopie (38). La radio-chimiothérapie concomitante pourrait présenter un intérêt pour les tumeurs inextirpables (ou dont la résection a été incomplète), bien que les données de la littérature sont peu consistantes.

Chimiothérapie des cancers gastriques métastatiques ou localement avancés non résécables

De nombreux médicaments cytotoxiques ont une activité anti-tumorale vis-à-

vis des cancers gastriques évolués. Différentes équipes ont étudié l’impact réel de

la chimiothérapie sur la survie en les comparant au traitement symptomatique.

Les quatre études ayant comparé la chimiothérapie au traitement symptoma- tique ont révélé que la survie des patients traités par chimiothérapie était significativement améliorée, avec une médiane de survie s’allongeant de trois à neuf mois selon les études (tableau IV) (39-42).

Mono-chimiothérapies

En monothérapie, les taux de réponse varient de 10 à 30 % et les durées médianes de réponse ne dépassent pas huit mois (tableau V). Les cytotoxiques les plus actifs sont le cisplatine, l’UFT, les taxanes et l’irinotécan (43-47). En monothérapie en première ligne dans le cancer gastrique avancé, l’irinotécan et le docétaxel ont donné en phase II des taux de réponse de l’ordre de 20 % (de 12 à 26 %), avec une durée médiane de réponse relativement courte, entre trois et sept mois (45, 47). Les taux de réponse supérieurs à 20 % obtenus avec le 5-FU, la mitomycine C et l’adriamycine sont à interpréter avec précaution, en raison des progrès de l’évaluation tumorale depuis les années 1970 (43).

Tableau IV – Essais randomisés comparant chimiothérapie et traitement symptomatique dans les cancers gastriques avancés.

Référence Traitement Nombre Survie p

de malades médiane (mois)

Murad, 1993 (39) FAMTX 30 9 0,001

Traitement symptomatique 10 3

Pyrhönen, 1995 (40) FEMTX 21 12 < 0,0006

Traitement symptomatique 20 3

Scheithauer, 1995 (41) ECF 18 7,5+ 0,05

Traitement symptomatique 19 4

Glimelius, 1997 (42) ELF ou 5-FU-AF 31 8 < 0,003

Traitement symptomatique 30 5

Tableau V – Mono-chimiothérapies et cancers gastriques (sélection).

* Compilation de plusieurs séries.

** Revue.

UFT : uracile-tégafur ; CPT11 : irinotécan.

Chimiothérapie Nombre Réponses objectives Durée de réponse

(référence) de malades (%) (mois)

UFT (44) 188* 28 -

cisplatine (43) 68* 25 -

docétaxel (45) ** 17-24 5-7

adriamycine (43) 248* 20 6,5

CPT11 (47) 35 20 3

Paclitaxel (46) 30 17 -

Poly-chimiothérapies (tableau VI)

Elles ont commencé à se développer dans les années 1980, grâce en particulier à l’arrivée du cisplatine (CDDP) (48-63). Certaines de ces associations cyto- toxiques se sont progressivement comparées les unes aux autres dans des essais randomisés (tableau VII) (49, 54-55). En 1991, l’essai de l’EORTC montrait la supériorité en terme de survie du protocole FAMTX (5-FU, adriamycine, méthotrexate à forte dose) par rapport au protocole FAM (5-FU, adriamycine, mitomycine C) protocole de référence jusqu’alors (54). Ce protocole FAMTX, devenu pour l’EORTC le protocole de référence pour le traitement des cancers gastriques métastatiques, a été comparé à des associations cytotoxiques

Tableau VI – Sélection de poly-chimiothérapies dans les cancers gastriques (essais de phases II et III).

ELF : VP16-5-FU-AF ECF : EpiADR-CDDP-5-FUc FOLFIRI : 5-FU-AF-CPT11 ECT : EpiADR-CDDP-Tomudex

CDDP : cisplatine TC : docétaxel-CDDP FAMTX : 5-FU-ADR-MTX 5-FU : 5-fluoro-uracile

Polychimiothérapie Nombre Réponses Survie

(référence) de malades objectives médiane

évaluables (%) (mois)

ELF (48) 33 48 10,5

ECF (49) (phase III) 137 46 8,7

FOLFIRI (50) 59 42 10,7

ECT (51) 24 38 9,9

5-FU + CDDP (52) 43 37 13,3

TC (53) 39 37 10,4

FAMTX (49, 54-55) (phases III) >100 12-41 6,1-10,5

* Log rank.

NS : non significatif AF : acide folinique CDDP : cisplatine MMC : mitomycine C

MTX : méthotrexate EpiADR : épirubicine ADR : adriamycine FAM : 5-FU-ADR-MMC

FUP : 5-FU-CDDP VP16 : étoposide 5-FU : 5-fluoro-uracile 5-FUc : 5-fluoro-uracile continu Tableau VII – Sélection des principaux essais de phase III de poly-chimiothérapie.

Référence Traitement Nombre Réponses objectives Survie médiane

de malades (%) (mois)

54 5-FU-ADR-MMC (FAM) 105 9 7,2

versus

5-FU-ADR-MTX (FAMTX) 107 41 (p = 0,0001) 10,5 (p = 0,004)*

55 VP16-5-FU-AF (ELF) 9 7,2

versus

5-FU-CDDP (FUP) 399 20 7,2

versus

5-FU-ADR-MTX (FAMTX) 12 (NS) 6,7 (NS)

49 5-FU-ADR-MTX (FAMTX) 137 21 6,1

versus

EpiADR-CDDP-5-FUc (ECF) 137 46 (p = 0,00003) 8,7 (p = 0,0005)*

développées en France (FUP : 5-FU continu et CDDP) et en Allemagne (ELF : 5-FU, VP-16 et acide folinique), sans différence de survie ou de réponse entre les trois traitements (55). Une autre avancée probante est l’association épi- adriamycine, CDDP et 5-FU en perfusion intraveineuse continue (protocole ECF). Dans un essai portant sur 274 patients, l’ECF s’est révélé supérieur au FAMTX avec une moindre toxicité hématologique, un taux de réponse signi- ficativement plus élevé (46 % versus 21 % ; p = 0,00003), et des survies sans progression et globale significativement prolongées (p < 0,0005) (49, 56). La médiane de survie des patients traités par ECF était de 8,7 mois (versus 6,1 mois, p = 0,0005) et la survie à deux ans de 14 % (versus 5 %, p = 0,03).

Cependant, dans cette étude, il y avait 25 % d’adénocarcinomes du bas œsophage, 25 % de cancers du cardia et 30 % de cancers localement avancés non métastatiques. Actuellement, pour beaucoup en France, l’ECF est encore le protocole de référence pour le traitement des cancers gastriques métastatiques.

Le remplacement du 5-FU continu, relativement contraignant, par le ralti- trexed (51) ou par des dérivés oraux du 5-FU (57, 58) peut se concevoir, sans que l’intérêt ne soit établi par des études de phase III. Un essai intergroupe de stratégie de phase III pour les cancers gastriques métastatiques ou localement avancés est en cours en France : ECC (épirubicine-cisplatine-capécitabine), puis FOLFIRI si progression versus l’inverse. Le protocole ELF reste intéressant en cas de contre-indication aux sels de platine ou aux anthracyclines, ou encore chez les patients âgés (48).

Avancées plus récentes en poly-chimiothérapie

L’association 5-FU-CDDP administrée en association à l’acide folinique

(LV5-FU2-P) a donné d’assez bons résultats en terme d’efficacité dans une

étude publiée récemment (52). L’irinotécan et le taxotère semblent relative-

ment prometteurs en association. L’association irinotécan, acide folinique et

5-fluoro-uracile, et notamment le protocole FOLFIRI (59), semble être au

moins aussi efficace que les associations 5-FU + CDDP ou irinotécan + CDDP,

avec des taux de réponse d’environ 40 % en phase II randomisée pendant

6-7 mois et une toxicité qui semble moindre (50, 59). Cependant, l’étude pivot

de phase III concernant le FOLFIRI n’a pas encore été publiée, et il n’est donc

pas encore établi que ce protocole peut remplacer les standards actuels en

première ligne. Il peut être intéressant chez des patients à l’état général moyen

et/ou avec une fonction rénale « limite ». Les résultats obtenus avec des asso-

ciations à base de docétaxel (CDDP, 5-FU, CPT-11 et/ou épi-adriamycine)

sont encourageants, avec des médianes de survie de l’ordre de huit à onze mois,

au prix d’une augmentation des effets secondaires (45) ; le taux de réponse

pour l’association docétaxel-CDDP en phase II était de 37 % pendant six mois

chez 39 patients ayant soit un cancer gastrique métastatique (70 %), soit un

cancer gastrique localement avancé (53). L’association docétaxel-5-FU a été

comparée à l’ECF dans un essai randomisé de phase II, et les taux de réponse

étaient comparables autour de 40 % pendant environ six mois (60). Choisie d’après les résultats d’un essai randomisé de phase II l’ayant comparée à l’asso- ciation docétaxel-CDDP, l’association docétaxel-CDDP-5-FU s’est montrée significativement supérieure en phase III au 5-FU + CDDP en termes de survie sans rechute (objectif principal) (5,2 versus 3,7 mois, p = 0,0008) et de taux de réponse (39 versus 23 %, p = 0,018) (61). La médiane de survie était légèrement supérieure (10,2 versus 8,5 mois) dans le bras expérimental, au prix d’une augmentation de la fréquence de neutropénies sévères ou fébriles. (Voir actua- lisation ASCO 2005 – Essai TAX325.)

Chimiothérapie de deuxième ligne

Le bénéfice d’une deuxième ligne de chimiothérapie dans les cancers gastriques métastatiques n’a pas été établi pour le moment, et concerne bien sûr unique- ment les patients dont l’état général est conservé. En monothérapie, le 5-FU, le cisplatine, l’irinotécan et les taxanes ont été utilisés, donnant des taux de réponses compris entre 12 et 26 % (62). Pour certains patients, une stratégie thérapeutique comprenant plusieurs lignes de chimiothérapie pourrait être proposée. L’essai randomisé de phase II français a montré une proportion élevée de patients ayant pu recevoir une chimiothérapie de deuxième ligne (50 %), voire de troisième ligne (25 %) (59). Le FOLFIRI peut être une option intéres- sante en deuxième ligne chez des patients ayant reçu une chimiothérapie à base de sels de platine (50). Les taux de réponse obtenus en deuxième ligne avec une association à base de docétaxel sont de l’ordre de 20 à 22 % (62). L’association docétaxel-irinotécan s’est montrée active après échec d’une première ligne associant le plus souvent un sel de platine à une fluoropyrimidine (63).

L’avenir

D’autres thérapeutiques alternatives ou complémentaires à la chimiothérapie sont en cours de développement : inhibiteurs de métalloprotéases (mari- mastat), inhibiteurs de l’angiogenèse, inhibiteurs des signaux de transductions induits par les facteurs de croissance (anti-EGFR…) (64, 65).

Formes anatomo-cliniques particulières

Cancer gastrique superficiel

Le cancer superficiel de l’estomac est une tumeur maligne limitée à la muqueuse

ou à la sous-muqueuse, s’accompagnant ou non d’un envahissement ganglion-

naire (66). Il se caractérise par son excellent pronostic avec une survie à cinq ans

de l’ordre de 90 % (67). Les principaux facteurs pronostiques défavorables dans

les analyses multivariées sont l’âge (> 75 ans) et le caractère polypoïde de la lésion, et, pour certains, la présence d’un envahissement ganglionnaire. L’écho- endoscopie semble être un examen de choix dans le cadre du bilan d’extension pré-thérapeutique (18). Certains auteurs proposent, dans des populations très sélectionnées, un traitement endoscopique (mucosectomie, laser, thérapie photo- dynamique) pour les tumeurs de petite taille limitées à la muqueuse (68, 69).

Cependant, compte tenu de la rareté en France de ce type de cancer gastrique (< 10 % des cancers de l’estomac) tout comme des formes susceptibles d’être trai- tées par voie endoscopique (20 % des cancers superficiels au Japon) (66), il est probablement préférable de les traiter par gastrectomie et curage ganglionnaire.

Cancer du cardia

Son incidence par rapport aux cancers du corps et de l'antre gastrique semble en augmentation dans les pays occidentaux, mais cette augmentation pourrait être liée à des artéfacts de classification (70). Il a été proposé de rassembler ces cancers situés de part et d’autre du cardia anatomique (dans une limite de 5 cm au-dessus et en dessous) sous la dénomination de cancers de la jonction œso- gastrique. La classification dite « de Siewert » figure dans le tableau VIII (71).

Le pronostic des cancers du cardia réséqués semble comparable à celui des cancers plus distaux dans des études de population (72). Les cancers à exten- sion prédominante œsophagienne (Siewert I) sont traités comme des cancers œsophagiens, les cancers s'étendant vers la grosse tubérosité (Siewert III) se traitent par œso-gastrectomie totale. Leur traitement chirurgical figure dans le tableau III. Comme pour les autres formes de cancers gastriques, l’intérêt d’un traitement adjuvant n'a pas été démontré. L'indication (non consensuelle pour le moment) d'un traitement néo-adjuvant pré-opératoire comportant de la radiothérapie associée (73) ou non (74) à une chimiothérapie avec sel de platine et 5-fluoropyrimidine peut se discuter dans la mesure où deux études randomisées ont montré un bénéfice de survie chez les patients recevant un traitement pré-opératoire, même si certaines critiques peuvent être formu- lées sur ces études (patients hétérogènes, staging pré-opératoire insuffisant, survie étonnamment basse du groupe « chirurgie exclusive », technique de randomisation discutable) (73, 74). Pour les formes localement évoluées, une radio-chimiothérapie peut se discuter. Pour les formes métastatiques, les indi- cations et les modalités de la chimiothérapie systémique sont similaires à celles des autres formes de cancer gastrique.

Tableau VIII – Classification des cancers du cardia (adénocarcinomes), selon Siewert (71).

Siewert I cancer du tiers inférieur de l’œsophage atteignant le cardia et développé à partir d’un endobrachy-œsophage

Siewert II « vrais » cancers du cardia

Siewert III cancer sous-cardial infiltrant la jonction œso-cardiale

Linite gastrique

Histologiquement, il s’agit presque toujours d’une prolifération cellulaire peu différenciée, avec dans certains cas, une accumulation de mucus intra- cytoplasmique non sécrété ; le terme de « cancer à cellules en bague à châton » est parfois utilisé. Un contingent de ces cellules particulières peut d’ailleurs également être trouvé en proportions variables dans des formes tumorales non linitiques et leur présence ne semble pas être un facteur de pronostic défavo- rable en analyse multivariée (75). Le pronostic de la linite gastrique est mauvais avec une médiane de survie de douze mois pour les cancers réséqués à visée curative (76). Quand l’exérèse chirurgicale est possible, un examen histo- pathologique extemporané est recommandé afin d’apprécier les tranches de section. Les linites métastatiques semblent peu sensibles à la chimiothérapie, l’ECF semblant peut-être l’association la moins mauvaise dans cette indica- tion (77).

Cancer sur moignon de gastrectomie pour affection gastrique bénigne

Ces cancers sont souvent découverts tardivement et la gravité de leur pronostic est probablement liée à l’extension quasi constante aux organes voisins et aux ganglions régionaux. Le geste d’exérèse consiste en une dégastro-gastrectomie, mais dans 50 % des cas l’intervention n’est qu’exploratrice ou palliative.

Dépistage et surveillance post-thérapeutique

Le dépistage ne se conçoit que si l’affection en cause est fréquente, si l’on

dispose d’un test de dépistage et d’un traitement de la lésion précancéreuse en

cause ou du cancer débutant ainsi dépisté. Ces critères sont actuellement

remplis au Japon, pays dans lequel un dépistage de masse par endoscopie diges-

tive a pu retrouver jusqu’à 16 cancers gastriques pour 1 000 patients

asymptomatiques endoscopés avec détection d’une forte proportion (40 %) de

cancers gastriques superficiels (78). La découverte et le traitement de ces

formes superficielles semblent également s’accompagner d’une augmentation

de la survie des sujets ainsi pris en charge. Dans un pays à bien plus faible inci-

dence de cancer de l’estomac comme aux États-Unis, la Société américaine

d’endoscopie recommande la réalisation d’une endoscopie de dépistage

uniquement chez les patients asymptomatiques ayant des antécédents de

polype gastrique adénomateux. Aucune étude n’a montré qu’une surveillance

des cancers gastriques réséqués pouvait induire chez les patients surveillés un

quelconque bénéfice en terme de survie. L’objectif de cette surveillance devrait

être de pouvoir détecter une récidive asymptomatique isolée (souvent d’origine ganglionnaire) susceptible de pouvoir bénéficier d’une exérèse. Tout autre découverte indiquerait préférentiellement une prise en charge par chimiothé- rapie. La surveillance ne s’adressera donc qu’à des patients dont l’âge ou l’état général permettent un traitement en cas de récidive. Cette surveillance dont la fréquence n’est pas consensuelle (tous les quatre mois pendant deux ans ?) sera donc clinique et morphologique, la préférence étant donnée à la réalisation d’une échographie abdominale. Cette surveillance sera renforcée avec recours fréquent à l’endoscopie de surveillance en cas de cancer superficiel de l’estomac non traité initialement par gastrectomie sub-totale, et dont le risque de rechute apparaît élevé.

Conclusion

Le cancer gastrique, malgré la baisse d’incidence observée, reste un problème majeur en cancérologie digestive par son taux de mortalité, le faible pourcen- tage de malades opérés à visée curative, et la relative faible efficacité des traitements médicaux en cas de maladie avancée, inopérable et/ou métasta- tique. L’utilité des traitements adjuvants n’est pas formellement démontrée à ce jour, même si la radio-chimiothérapie concomitante postopératoire semble intéressante dans le but de diminuer le risque de récidive, notamment chez des patients à haut risque.

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