L ASFISSIA NEL NEONATO. Guido Cocchi ALMA MATER STUDIORUM Università di Bologna

L’ASFISSIA NEL NEONATO

Guido Cocchi

ALMA MATER STUDIORUM Università di Bologna

10.4.2015

Ipossia:

riduzione della pressione parziale di O2 a livello tissutale

Ischemia:

riduzione del flusso ematico (si riduce non solo l’O2 ma anche il glucosio, c’è una minore rimozione di lattato ed un minore apporto di sistemi tampone per la CO2)

Asfissia:

ipossi-ischemia, aumento della CO2, ipotensione

(asfissia: assenza di polso)

ipossiemia

Disfunzione miocardica

Perdita

autoregolazione flusso ematico

cerebrale

ischemia

ASFISSIA PERINATALE

2-5/1.000 dei nati a termine

0.3/1.000 sequele neurologiche:

- ritardo mentale

- tetraparesi spastica

- distonia (interessam.nuclei base) - epilessia

- deficit neurosensoriali

(cecità corticale, sordità)

Timing delle lesioni

cause antenatali 70%

cause perinatali 25%

cause postnatali 5%

Grether JAMA ‘97 Badawi BMJ ’98 Ellis BMJ 2000

> 90% in epoca perinatale

Cowan Lancet 2003

…incidence of intrapatrum morbidity may be partly due to antenatal compromise, which influences the fetal defense to labor and delivery. Gardner & Giussani Circulation 2003

Ipossia acuta intrapartum

Vasocostrizione periferica, brain sparing

Up-regulation di meccanismi vasodilatatori, in particolare NO dipendenti, con  flusso

ematico cerebrale

Conseguenze dell’asfissia

CARDIOVASCOLARE

: subendocardica m. papillare

a.coronaria med.

Difetti di conduzione

: blocco A-V bradi-aritmia POLMONARE :

 surfattante edema

RENALE:

 renina-angiotensina

SNC :

vasogenico)  flusso cerebrale ematico:  autoregolazione

ASFISSIA SNC

Cardiovascol.

Respiratorio

Nefrourinario

Gastrointestinale Ematologico

Metabolico Sindrome Post Asfittica

SPA

Encefaolopatia

Ipossico

Ischemica

Encefalopatia Ipossico-Ischemica (EII)

Interessamento cerebrale a seguito di:

asfissia,

distress respiratorio severo, shunt dx-sn,

insufficienza cardio-respiratoria

Topografia ed entità delle lesioni Stadio di sviluppo del

cervello e quindi all’EG

Diverse caratteristiche metaboliche legate a

maturazione e

differenziazione cellulare Diversa dislocazione

zone confine vascolare (aree watershed o

ultimi prati)

fatt. metabolici fatt. vascolari

Anastomosi tra a.

meningee e a.

cerebrali ant., post., media

Neonato pretermine

fatt. vascolari

Neonato a termine

Territori watershed parasagittali

Ipovascolarizzazione profondità solchi

cerebrali

Da Volpe 1995 ed

fatt. vascolari

Maggiore suscettibilità al danno ipossico-ischemico nel neonato a

termine rispetto al pretermine

Maggiore espressione di recettori per aminoacidi eccitotossici (es.recettori NMDA* per il glutammato nelle zone particolarmente ricche di sinapsi)

Maggiore metabolismo   consumo di substrati

a

b

fatt. metabolici

* N-Methyl-D-Aspartate : recettore post-sinaptico dell’ac. glutammico

Principali lesioni anatomo-

patologiche nel neonato a termine

 Necrosi neuronale selettiva

 Danno diffuso

 Danno nuclei della base e tronco encefalico

 Danno cerebrale

parasagittale Corteccia

cerebrale e SB sottocorticale

 Necrosi focale e multifocale Tutti gli elementi cellulari nel territorio di distribuzione di un vaso

Insulti severi e prolungati Insulti severi acuti

Insulti prolungati poco severi

Fenomeni tromboembolici

Sedi più sensibili al danno ipossi-ischemico

Corteccia visiva

Individuazione di un modello predittivo clinico-

strumentale di outcome neurologico in pazienti con

EII

Indicatori di asfissia

2. Classificazione di Sarnat & Sarnat 1. Markers biochimici alla nascita

3. Tecniche strumentali EEG

aEEG ( ad integrazione di ampiezza) CFM 4. Tecniche di neuroimaging

ULTRASONOGRAFIA CEREBRALE RM (tradizionale/spettroscopica)

. Markers biochimici alla nascita

EMOGASANALISI NEL NEONATO

IN SALA PARTO

SCOPO

Valutare le condizioni fetali alla nascita

QUANDO

Subito dopo la nascita

DOVE EFFETTUARE IL PRELIEVO nel tratto di c.o. prossimale

alla placenta

PROCEDURA

1. EGA nel parto fisiologico eutocico 2. EGA nel parto cesareo

3. EGA nel neonato asfittico (da parto fisiologico o da

cesareo)

1. EGA nel parto fisiologico eutocico

1 2

3

Tratto in cui effettuare i prelievi da un’arteria e dalla vena ombelicale



1. Clampare il tratto distale del cordone mediante cord clamp a distanza dal piano cutaneo come di routine (1,5-2 cm.)

2. Posizionare a breve distanza dal cord clamp una pinza e quindi recidere il cordone

3. Con una seconda pinza clampare il cordone ad almeno 10-15 cm. dalla prima

4. Eseguire il prelievo nel tratto

isolato sia da una arteria che dalla vena ombelicale

(almeno 1 ml)

2. EGA nel parto cesareo

1. Clampare il tratto distale del cordone mediante cord clamp a distanza dal piano cutaneo come di routine (1,5-2 cm.)

2. Posizionare a breve distanza dal cord clamp una pinza e quindi recidere il cordone

3. Eseguire il prelievo sia da una arteria che dalla vena ombelicale

(almeno 1 ml)

Tratto in cui effettuare i prelievi da un’arteria e dalla vena ombelicale

1 2



3. EGA NEL NEONATO ASFITTICO

1. Clampare il tratto distale del cordone mediante cord clamp a 6-7 cm. di distanza dal piano cutaneo

2. Posizionare a breve distanza dal cord clamp una pinza e quindi recidere il cordone

4. Eseguire il prelievo sia da una arteria che dalla vena ombelicale

(almeno 1 ml)



1 2

(3)

3. In caso di parto per via vaginale posizionare la seconda pinza a 10-15 cm. dalla prima

OSSERVAZIONI

1. I due prelievi vengono eseguiti dall’ostetrica/infermiera che assiste al parto 2. Ogni determinazione va eseguita con apposita siringa da emogasanalisi nel

volume minimo di 1ml.

3. I prelievi verranno identificati o con un bollino (es: rosso x sangue arterioso- vena o.) apposto sulla siringa o con etichette che identificano i due diversi campioni.

4. Valori di riferimento di normalità dell’EGA venosa (a.ombelicale)

pH ≥ 7,10 BE (ecf) ≤ -12

5. Il neonatologo viene avvisato ogni volta che il valore di pH nel campione di sangue venoso (arteria o.) è <7,10 !!!

Indagini emogasanalitiche

Valori normali dell’esame dei gas ematici e del pH

Neonato Bambino

pH 7.25-7.35 7.35-7.45

Eccesso di basi -10/-2 -2/+2

Bicarbonati standard 18-27 23-28

PaCO mmHg 27-40 36-46

PaO mmHg 30-75 83-108

CO mmol\l 14-27 23-30

Saturazione O % 40-90 95-99

Variazioni dell’equilibrio acido-base e dell’emogasanalisi

pH PaO PaCO HCO

Acidosi respiratoria  N/↓  

Acidosi metabolica  N/↑  

Alcalosi respiratoria  N/↑  

Alcalosi metabolica  N/↑  

Sat O2 in sala parto: V.N.

• La SpO2 media ad 1 min di vita è circa 60-70% (con range di normalità fino a 50%)

• Una SpO2 del 90% è raggiunta mediamente a 5 minuti di vita

• La saturazione pre-duttale è mediamente 7-10% più alta della post-duttale nei primi 10’ di vita

Saustag OD. J Pediatr 2006; 148: 569-570

Dipartimento della salute della donna, del bambino e dell’adolescente Comitato Direttivo del 8.11.2011

Indicatori di asfissia

2. Classificazione di Sarnat & Sarnat 1. Markers biochimici alla nascita

3. Tecniche strumentali EEG

aEEG ( ad integrazione di ampiezza) CFM 4. Tecniche di neuroimaging

ULTRASONOGRAFIA CEREBRALE

RM (tradizionale/spettroscopica)

EII

INQUADRAMENTO CLINICO

• SARNAT & SARNAT, 1976

• AMIEL-TISON, 1979

• FINER, 1981

• FENICHEL, 1983

• LEVENE, 1985

• AMIEL-TISON & ELLISON, 1986

• VOLPE, 1995

• van de RIET, 1999

• SHALAC, 2003

Aspetti clinici:

sintomatologia neurologica nel nato a termine secondo la classificazione di Sarnat e Sarnat

 Asfissia lieve: ipereccitabilità, veglia protratta, riflessi vivaci, tono normale o aumentato, midriasi, tachicardia

 Asfissia moderata: apatia, rifl. vivaci, ipotonia, convulsioni, miosi, bradicardia

 Asfissia grave: coma, riflessi ridotti o assenti, flaccidità, variabilità della dilatazione pupillare, variabilità frequenza cardiaca

prognosi buona 100%

prognosi infausta 30%

prognosi infausta 100%

van de Riet et al. Newborn assessment and long-term adverse outcome: a systematic review, Am J Obstet Gynecol 180:1024-9, 1999

Anche l’esame neurologico effettuato alla nascita permette il

riconoscimento di pazienti a rischio (stadio di Sarnat )

Sarnat Sarnat Sarnat I II III morte o

handicap severi 0% 30% 100%

Individuazione precoce dei fattori di rischio

Identificare quali neonati possano beneficiare di

trattamenti sperimentali attuati

precocemente

Fornire una prognosi documentata per

approntare interventi riabilitativi adeguati e per evitare inutili

allarmismi

Criteri utili

nell’identificazione dei neonati a rischio di EII

• anomalie del ritmo cardiaco fetale (CTG)

• LA tinto di meconio

• acidosi fetale: pH <7.1 e/o BE>12mmol/L

• necessità di rianimazione primaria

• insorgenza di sindrome neurologica neonatale

• Indice di APGAR < a 5 dai 10’ in poi

Diagnostica

• Es. laboratoristici

• Ecoencefalo

• RM tradizionale/spettroscopica

• EEG, EEG ad integrazione di ampiezza

• Valutazione visiva ed uditiva

Esiste una tecnica sensibile e specifica in epoca precoce?

È possibile individuare un gruppo di fattori

predittivi?

Indicatori di asfissia

2. Classificazione di Sarnat & Sarnat 1. Markers biochimici alla nascita

3. Tecniche strumentali EEG

aEEG ( ad integrazione di ampiezza)

4. Tecniche di neuroimaging

ULTRASONOGRAFIA CEREBRALE

RM (tradizionale/spettroscopica)

EEG ad integrazione di ampiezza rilevato tramite Cerebral Function Monitor

(CFM):

Strumento di registrazione dell’attività elettrica cerebrale che sfrutta 3 elettrodi 2 applicati sulle

regioni parietali, 1 in posizione frontale (massa).

CFM

Monitoraggio nelle

prime 6-8 ore di vita

O m V 1 mm/sec

Mute

spento Chart on acceso

DISCONTINUOUS NORMAL VOLTAGE PATTERN

BURST SUPPRESSION

CONTINUOUS LOW VOLTAGE

FLAT TRACE

Vantaggi: consente di monitorare facilmente l’attività bioelettrica di fondo e di riconoscere l’attività convulsiva

generalizzata.

VPP VPN

3 ore 78% 84%

6 ore 86% 91% De Vries ‘99

Svantaggi: registra l’attività corticale nel suo

insieme senza riuscire ad identificare le aree epilettogene e la presenza di

asimmetrie tra i due emisferi

CFM

Indicatori di asfissia

Classificazione di Sarnat & Sarnat Markers biochimici

Tecniche strumentali EEG

aEEG ( ad integrazione di ampiezza) CFM Tecniche di neuroimaging

ULTRASONOGRAFIA CEREBRALE

RM (tradizionale/spettroscopica)

Ecografia cerebrale

Necrosi parasagittale

Correlazione tra outcome neurologico ed ecografia cerebrale

valore predittivo negativo 88%

nn

patologica predittivo ^valore positivo 30%

Ng e coll ‘99

Indicatori di asfissia

2. Classificazione di Sarnat & Sarnat 1. Markers biochimici

3. Tecniche strumentali EEG

aEEG ( ad integrazione di ampiezza) CFM 4. Tecniche di neuroimaging

ULTRASONOGRAFIA CEREBRALE

RM (tradizionale/spettroscopica)

SPETTROSCOPIA DI RM

Studia in vivo la

concentrazione di molecole nel parenchima cerebrale sfruttando le proprietà

magnetiche di alcuni nuclei (

H,

P).

NAA GLx

Cr

m -I Cho _Lac

NAA (N-acetilaspartato), marker neuronale

Cr (creatina+fosfocreatina), marker bioenergetico Lac (ac. Lattico), marker

metabolismo anaerobio

N-acetilaspartato (NAA)

NAA = molecola a funzione sconosciuta, sintetizzata nei mitocondri e presente solo nel citoplasma dei neuroni

Correla con la perdita di neuroni e quindi con le sequele neurologiche permanenti

NAA immunohistochemical staining (Coyle, JT. et al., 1989)

RM Diffusion

Calcola il coefficiente di diffusione dell’acqua negli spazi extracellulari.

Nella fase precoce di edema cerebrale tale coefficiente si riduce

H+

H+

H+ H+

H+

H+

H+ H+

H+ H+

H+

H+

H+

H+

Da: Soul et al, Pediatrics, 2001

6 ore dal danno

30 ore

dal danno

EII: studio in diffusion

Quale

terapia?

Time ? (Max 48 -72 h) from 0 to 15-20-30

minutes

Hypoxic-ischaemic

primitive

Secondary injury

“Endogenous activation neurogenic factors”

“Neuroplasticity”

“Exogenous activation Stem cells”

3rd phase

“repair”

Phase Pre-

Conditioning

hypoxic-ischemic insult

Cytotoxic edema

“primary”

neuronal death

Secondary neuronal injury

ion pumps

& neuroexcitatory cascade

Intracellular calcium entry

Free Redicals production

Caspase activation Apoptosis

Mytochondrial injury

Cerebro-vascular disfunction

Microvascular occlusion

Loss of autoregulation

Vasogenic edema

Secondary neuronal death

From Polderman Intensive Care Med 2004 – modified

Immune response and inflammation

Caspase activation Apoptosis

Mytochondrial

injury

insulto ipossico ischemico primitivo

danno secondario

rianimazione neonatale in

sala parto

finestra

terapeutica per nuovi

approcci neuroprotettivi ?

Encefalopatia Ipossico-Ischemica

Ci sono 2 momenti fisiopatologicamente importanti:

6 ore

latenza

Insulto neuronale primario

NECROSI

Metabolismo anerobio

produzione

di energia Accumulo

di lattato

O ₂

Insulto neuronale secondario

APOPTOSI

 produzione di radicali liberi dell’ossigeno

 infiammazione

 Perdita autoregolazione del flusso ematico cerebrale

O ₂

Finestra terapeutica dopo l’evento

ipossico-ischemico!

(qualche ora)

Neuroprotezione

 Allopurinolo (anti-radicali liberi): lieve miglioramento nella sopravvivenza e CBF in un piccolo gruppo di

neonati asfittici.

 Antagonisti recettori per il glutammato: testati

solo su animali; importanti effetti avversi cardiovascolari

 Alte dosi di fenobarbitale

 Ipotermia (33-34°C da 1 a max 6 ore dopo l’insulto per 48-72 ore): clinical trials (Lancet 2005) 

 il metabolismo ed il consumo energetico;

 il rilascio di aa neuroeccitatori;

 il flusso di ioni a livello delle membrane;

 permeabilità vascolare e distruzione della BEE

Quale terapia?

Ipotermia

Hypothermia and secondary neuronal injury “inhybition”

Ion pumps

& neuroexcitatory cascade

Intracellular calcium entry

Free Redicals poduction

Caspase activation Apoptosis

Mytochondrial injury

Cerebro-vascular disfunction

Microvascular occlusion

Loss of autoregulation

Vasogenic edema

Immune response and inflammation

Secondary neuronal death

From Polderman Intensive Care Med 2004 – modified

Allopurinol

Mg sulphate

• Ipotermia ?

• Ipotermia + “cocktail of drugs” ?

• Ipotermia + Xenon ?

Quale terapia?

• Gunn AJ, Gluckman PD, Gunn TR. Selective head cooling in newborns infants after perinatal asphyxia: a safety study.

Pediatrics 1998

Pilot trials

“Safety” of hypothermia…

Hypothermia Control

• Inotropic support

• Need for blood transfusions 24%

• platelet transfusions

• volume expanders

• pulmonary hypertension

• nitric-oxide use

• extracorporeal oxygenation 4%

Pediatrics 2008

Similar in the two groups

COME ? CHI ?

QUANDO ?

PER quanto tempo ?

Ipotermia nel neonato con EII ?

Selective head cooling …

Rectal temperature 34-35°C

Uncertain whether:

- effectively lowers deep brain temperature

- temperature gradients within the brain

- lack of precise non-invasive methods for measuring regional brain temperature

Greater cooling to the periphery of the

brain than to the

central brain structures

Adverse clinical effect:

-transient oedema under the cap -Lower incidence of serious systemic adverse effects ?

Whole body hypothermia …

Adverse clinical effect (cardiac arrhythmias, venous thrombosis, severe hypotension)

- Theorethically higher incidence of serious systemic adverse effects

(although the reported incidence was similar in the hypothermia and control groups) Esophageal temperature 33.5°C

Homogeneous cooling of all brain structures

The Olympic Cool Cap System for selective head cooling is the only FDA-approved device for treatment of perinatal HIE with

hypothermia.

The equipment used in the NICHD protocol,

the Blanketrol II Hypo/hyperthermia system (Cincinnati Sub-Zero), was not designed or FDA-approved for neonates.

…Thus, its use for treatment of HIE in neonates constitutes

an ‘off-label’ use…

Whole body cooling using a servo controlled cooling blanket

Temperature swings noted in experimental study improved by addition of large blanket

Pediatrics 2002 (110) 377-385

Blanketrol, Cincinnati USA

COME ? CHI ?

QUANDO ?

PER quanto tempo ?

Ipotermia nel neonato con EII ?

Shankaran S et al. NEJM 2005

•

• Continued need for resuscitation at 10 min after birth

• Or pH < 7.00 or BE > 16 mmol/l

Evidence of moderate or severe encephalopathy

(Sarnat&Sarnat) +

aEEG moderately or severely abnormal

• pH < 7.00 or BE > 16 mmol/l

• or pH between 7.01 and 7.15 and (one of):

- Apgar score ≤ 5 at 10’

- need for assisted ventilation for 10’

- perinatal event

Evidence of moderate or severe encephalopathy

at clinical assessment

239 Eligible infant

208 Recruited

31 did not consent

102 cooled 106 control

Inclusion criteria

Shankaran S et al. NEJM 2005

Cooling cap

Rectal temperature 34-35°C Age < 6h of life

Duration: 72 h

Infant-size blanket

Esophageal temperature 33.5°C

Age < 6h of life

Duration: 72 h

Methods

Shankaran S et al. NEJM 2005

Combined frequency of mortality

and severe

neurodevelopmental disabilities in survivors

at 18 months of age

Death or disabilities (moderate or severe)

at 18 to 22 months of age

Primary Outcome

These data suggest that although induced head cooling is not protective in a mixed population of infants with neonatal

encephalopathy, it could safely improve survival without severe neurodevelopmental disability in infants with less severe aEEG

Subgroup-analysis!

Shankaran S et al. NEJM 2005

There is evidence from the eight randomised controlled trials (n = 638)

included in this systematic review that therapeutic hypothermia is beneficial to term newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.

Death or major disability, mortality and in neurodevelopmental disability in survivors are all reduced.

Importantly, mortality is reduced without increasing major disability in survivors.

While there is also some evidence of harm from therapeutic hypothermia, increased thrombocytopaenia and hypotension, the benefits of cooling on survival and neurodevelopment outweigh these short-term adverse effects.

Cochrane Review 2007

Raffreddamento selettivo del capo

Corpo 35°C

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ipotermia controlli

morte o disabilità severe

Gluckmann, Lancet 2005 OR 0.42 (0.22-0.80), p=0.009

Selective head cooling with mild systemic hypotermia.

Approvazione FDA Aprile 2007

Schermo termico

 Controllo del cuoio capelluto ogni 12 ore.

 Limitare periodi di rimozione del cappuccio a 30 minuti

Termine trattamento

Inizio riscaldamento 72 ore

Riportare la temperatura fisiologica del neonato,

aumentando la temperatura rettale di 0.5°C/ora

Criteri di inclusione

Severamente patologico

AND

tracciato aEEG entro le 6 h di vita

EG >36 sett AND

AS a 10’ <5 OR Rianimazione a 10’ OR Severa Acidosi Fetale (Deficit basi >16 mmol/L OR pH<7)

AND

Segni neurologici di EII

Moderatamente patologico

Normale con convulsioni

Protocollo per la gestione del neonato in trattamento con Cool-Cap

Valutazione cerebrale

 Monitoraggio continuo attività elettrica cerebrale mediante CFM

 Monitoraggio continuo emodinamica cerebrale mediante NIRS

 EEG durante e dopo ipotermia

 Ecografie cerebrali seriate

 RM convenzionale e spettroscopica a 1 settimana e ad 1 mese di vita

8 neonati pH: 6,92  0,086

BE: 18,3  1,3 AS5’: 4-7

AS10’: 5-7

Sarnat: III in 1 caso e II in 7 casi Negli ultimi 18 mesi

UO Neonatologia, AOU Bologna

aEEG Inizio

ipotermia

inizio Tipo tracciato miglioramento normalizzazione

1.BF 20 min SA 1-2 ore 17 ore 2 ore

2.LD 20 min SA 7 ore 26,5 ore 2,5 ore

3.BL 20 min MA 2,5 ore 2,5 ore 2 ore

4.CME 30’ SA 3 4 3

5.EHA 1 h 20’ N + seizures - - 3,5

6.MA 70’ MA 18 ore 2

7.MS 50’ SA 1 ora 3 ore 2

11,6±9,6 2,75 1,07

8.VS 4 ore SA no no 5 ore

Dati neonati trattati con Cool-Cap

Il tracciato aEEG tra la prima e la quarta ora di vita si converte da severely

abnormal amplitude (ovale rosso) a moderately abnormal amplitude (ovale fucsia).

Il tracciato aEEG dopo 15 h di trattamento ipotermico si converte da moderately abnormal amplitude (ovale fucsia) a normal amplitude (ovale giallo).

Outcome normale

Il tracciato aEEG dopo 5 h dall’inizio del trattamento, si converte da severely abnormal (ovali rossi) a moderately abnormal (ovale giallo) e infine a normal (ovale verde).

Tracciato aEEG di tipo severely abnormal nelle prime 2 h di monitoraggio. Il tracciato non è migliorato, né durante, né dopo il

trattamento ipotermico.

UO Neonatologia, AOU Bologna