Maurizio de Martino pdf

(1)

Department of Health Sciences University of Florence

(2)

molecole di Bordetella pertussis [bacillo di Bordet-Gengou]

ad attività patogena

Crowcroft NS & Pebody RG.

Lancet 2006; 367: 1926-1936

fibriae adesione

emoagglutinina filamentosa adesione

immunomodulazione

pertactina adesione

tossina della pertosse attivazione cAMP adesione

tossina dell’adenilciclasi attivazione cAMP tossina dermonecrotica necrosi

tossina tracheale citotossica citotossicità

lipooligosaccaride febbre

resistenza al locus del killing resistenza

Bordetella pertussis:

attività immunosoppressiva

Daan de Gouw et al.

FEMS Microbiol Rev 2011; 35: 441–474

Department of Health Sciences

(3)

Bordetella pertussis tramite PT:

sopprime i geni che codificano per le molecole da cui dipendono le comunicazioni fra immunità innata ed immunità adattiva [IL-1β, IL-12, IFN-γ, IL-6, MCP-1 e TNF-α] nelle vie aeree;

blocca il precoce ingresso nelle vie aeree di neutrofili e cellule NK;

incrementa, dopo infezione virale, la carica virale polmonare, il danno polmonare e la mortalità

Bordetella pertussis tramite la pertossina inibisce l’immunità innata esacerbando l’infezione virale e le sue conseguenze

Ayala V et al. PLoSOne 2011

(4)

la pertossina determina persistenza ed aggravamento della flogosi in corso di infezione da Bordetella pertussis

Connelly CE et a l. Infect Immun 2012; 80: 4317- 4332

x > PBS

(5)

meccanismo dello sviluppo di linfocitosi in corso di pertosse

Mu H-H et al . Immunol Cell Biol 1994; 72: 267-270

↑ IgE alterato homing dei linfociti

ai linfonodi

↑ IL-4

pertossina

linfocitosi

(6)

incremento preferenziale di una

sottopopolazione di linfociti T in bambini con pertosse e linfocitosi

de Martino M, Rossi ME, Muccioli AT, Ulivelli A, Vierucci A Boll Ist Sieroter Milan 1984; 63: 479-482

utilizzati anticorpi monoclonali OKT3, OKT4, OKT6 ed OKT8

Il livello di linfocitosi correla con

l’incremento di linfociti OKT4 ( helper- inducer )

la linfocitosi é causata da alterazioni

nell’ homing dei linfociti helper-inducer

(7)

MMWR

Morbility and Mortality Weekly Reports

Weekly Recommendations and Reports December 9, 2005 / 54 (RR14) 1-16

definizione clinica di caso di pertosse

Tiwari T et al for the CDC National Immunization Program

da ≥ 2 settimane senza causa apparente:

1. tosse parossistica

2. tosse prevalentemente notturna 3. grido post-tussivo

4. vomito post-tussivo

(8)

polmonite

otite media acuta

emorragie sclerali e sottocongiuntivali petecchie al viso ed al tronco

epistassi

emorragie del sistema nervoso centrale enfisema sottocutaneo

pneumotorace

ernia inguinale od ombelicale prolasso rettale

MMWR

Morbility and Mortality Weekly Reports

Weekly Recommendations and Reports February 1, 2002 / 51: 73-76

complicanze della pertosse

Zanardi L et al for the CDC Data Management Division, National Immunization Program

(9)

fattori di rischio P < 0.001 associati a morte per pertosse: studio caso-controllo su 53 casi ad esito fatale vs 183 sopravissuti

[bambini di età < 120 giorni]

Winter K et al . Clin Infect Dis 2015

- peso alla nascita < 2.821 g - sviluppo di polmonite

- sviluppo di encefalite

- comparsa di convulsioni

- presenza di ipertensione polmonare - saturazione di ossigeno < 67 %

- leucocitosi > 85.000 cellule/ L

- nessuna dose di vaccino anti-pertosse

(10)

MMWR

Morbility and Mortality Weekly Reports

Weekly Recommendations and Reports February 1, 2002 / 51: 73-76

epidemiologia della pertosse in USA, 1997 – 2000:

complicanze per fascia di età

Zanardi L et al for the CDC Data Management Division, National Immunization Program

età casi ricovero polmonite convulsioni encefalopatia

< 6 mesi 7.203 63.1 % 11.8 % 1.8 % 0.7 %

6 - 11 mesi 1.073 28.1 % 8.6 % 1.7 % 0.4 %

1 - 4 anni 3.137 10.3 % 5.4 % 1.2 % 0.1 %

5 - 9 anni 2.756 3.1 % 2.5 % 0.5 % 0.1 %

10 - 19 anni 8.273 2.1 % 1.9 % 0.3 % 0.1 %

(11)

pertosse: questa è la denominazione ufficiale, ma non è così

i medici allopati dicono che è causata da un batterio ma il batterio è la conseguenza della malattia non la causa

I medici allopati non sanno curarla e diviene quindi malattia grave con complicanze

è frutto di alterazione della flora intestinale causata dall’immunodepressione conseguenza delle precedenti vaccinazioni o da mutazioni genetiche (sul

braccio corto del cromosoma 6) causate dai vaccini nei genitori

il vaccino causa sclerosi multipla, SLA, parkinson, miastenia grave, malattie autoimmuni

I bambini non vaccinati contro la pertosse

sono più sani di quelli vaccinati

(12)

there is no vaccine

against

stupidity, deliberate cultivation

of ignorance

William Gaddis

(13)

fluorescenza diretta

metodica rapida ma a bassa sensibilità e bassa specificità

sierologia

inutile nei lattanti

non facile acquisire due campioni utile solo per diagnosi retrospettive

coltura di Bordetella pertussis

metodica altamente specifica ma indaginosa e di limitata sensibilità

polymerase chain reaction

metodica con le più elevate sensibilità e specificità

metodiche di laboratorio per la diagnosi di pertosse

Zouari A et al. Crit Rev Microbiol 2012:; 38: 111-121

(14)

ruolo del riscontro di linfocitosi per la diagnosi di pertosse

Levene I & Wacogne I. Arch Dis Child 2011

1. è altamente improbabile che un bambino senza linfocitosi abbia la pertosse

2. la metà dei bambini con sospetta pertosse e linfocitosi non ha la pertosse

messaggi:

(15)

MMWR

Morbility and Mortality Weekly Reports

Weekly Recommendations and Reports December 9, 2005 / 54 (RR14) 1-16

antibiotici raccomandati nel trattamento e profilassi postesposizione della pertosse

Tiwari T et al for the CDC National Immunization Program

età azitromicina eritromicina claritromicina

< 1 mese 10 mg / kg / die no no

in dose singola per 5 giorni

1 – 5 mesi 10 mg / kg / die 40 – 50 mg / kg / die 15 mg / kg / die

in dose singola in 4 dosi in 2 dosi

per 5 giorni per 14 giorni per 7 giorni

≥ 6 mesi 10 mg / kg / die 40 – 50 mg / kg / die 15 mg / kg / die [massimo 500 mg / die] [massimo 2 g / die] [massimo 1 g / die]

in dose singola il giorno 1 in 4 dosi in 2 dosi

poi 5 mg /kg / die per 14 giorni per 7 giorni

i giorni 2 - 5

adulti 500 mg in dose singola 2 g / die in 4 dosi 1 g / die in 2 dosi il giorno 1 poi 250 mg / die per 14 giorni per 7 giorni

i giorni 2 - 5

(16)

l'aritmia è composta da continue modifiche

riguardanti il QRS che

sembra ruotare come in una torsione intorno alla linea isoelettrica

azitromicina ed eritromicina nei primi tempi di vita e rischio di stenosi ipertrofica del piloro

Eberly MD et al . Pediatrics 2015

età OR

[giorni] [LC 95 %]

0 -14 8.26

[2.62 – 26.00]

15 - 48 4.10

[1-69 – 9.91]

impiego di macrolidi nei primi tempi di vita e sviluppo di

torsades de pointes o torsione di punta [offuscamento visivo, vertigini, sincope]

Atkins DL et al Ann Emerg Med 2001

(17)

trattamento sintomatico della tosse nella pertosse

Pillay V & Swingler G. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; CD003257

- 10 - 5 5 10

a favore del trattamento a favore del placebo

immunoglobuline iperimmuni [8 mL im]

outcome = crisi di tosse

desametasone [0.3 mg/kg per 4 giorni]

outcome = giorni di ospedalizzazione

salbutamolo [0.6 mg/kg per 10 giorni]

outcome = crisi di tosse salbutamolo [0.1 mg/kg per 10 giorni]

outcome = crisi di tosse difenidramina [5 mg/kg/die]

outcome = crisi di tosse

(18)

(19)

epidemiologia della pertosse in Inghilterra e Galles 1940 - 2013

G Amirthalingam et al . Euro Surveill.2013

introduzione di routine del vaccino ucciso con calore, formaldeide o glutaraldeide

campagna mediatica sugli effetti collaterali del **vaccino ucciso (*) copertura**

notifiche

(*) rischio di sequele neurologiche gravi che persistono per

≥ anno dalla vaccinazione:1 : 310.000 [54.000 → 5.310.000]

con elevata prevalenza nella sindrome di Dravet o epilessia mioclonica grave dell'infanzia introduzione di

routine del vaccino acellulare privo di mercurio

(20)

2005 10

5 cas i x 10 5

2006 2007 2008 2009

età: 15 – 24 anni

anno

riemergere della pertosse

nell’era post-introduzione del vaccino

Chiappini E, Stival A, Galli L, de Martino M

(21)

la pertosse è tuttora frequente anche in un’area ad elevata copertura vaccinale: studio sugli ICD-9 della Regione Toscana dal gennaio 2000 al dicembre 2012

Berti E, Chiappini E, Orlandini E, Galli L, de Martino M Acta Paediatrica 2014; 103: 846-849

ricoveri 279

lattanti 75.6 % mortalità 9.47 ‰

[età ≤ 12 mesi]

ospedalizzazioni / anno / 100.000 di bambini di età ≤ 12 mesi in Toscana dal 2000 al 2012

casi di pertosse e complicanze da pertosse in bambini di età ≤ 12 mesi

in Toscana dal 2000 al 2012

(22)

casi di pertosse ricoverati in Italia per 10 ⁵ abitanti stratificati per classe di età

1999–2009

Gabutti Get alEur J Pediatr 2012;171:1651-5

- 7,768 casi di pertosse ricoverati (>

660 per anno)

- > 55% in bambini < 1 anno di età

- durata media del ricovero: 6 giorni

(23)

epidemia di pertosse in California, 2010

9.156 casi con esordio nel 2010 3.4 casi /100.000

maggior numero di casi dal 1947 [9.394 casi]

maggiore incidenza dal 1958 [26.0 casi / 100.000]

809 (9%) ospedalizzati

446 (55%) dei casi ospedalizzati: lattanti di età < 3 mesi 584 (72 %) lattanti di età < 6 mesi

10 decessi

1.3 tasso di mortalità nei lattanti di età <3 mesi

Rep 2011;60:789-802 MMWR

Morbility and Mortality Weekly Reports

Weekly 2011;60:789-802

(24)

epidemiologia della pertosse negli USA

America Academy of Pediatrics Commitee on Infectious Diseases Pediatrics 2006; 117: 965-078

casi di pertosse dal 1922 al 2004

casi di pertosse

nel primo anno di vita

(25)

Anna 25 giorni

per tre giorni rinite e temperatura febbrile  paracetamolo poi tosse, ad accessi, con episodi di apnea e cianosi



quarta giornata insufficienza respiratoria

 ospedale pediatrico Anna Meyer, Firenze 23x10 ³ linfociti / L

PCR su tampone faringeo positiva per Bordetella pertussis progressivo deterioramento della funzionalità respiratoria decesso a 50 giorni di vita

la madre aveva tosse da 5 settimane

(26)

segni, trattamenti p

ed esito [n]

ossigeno terapia 38

polmonite 19

calo ponderale 18

ricovero in rianimazione 18 ventilazione meccanica 15

decessi 3

ospedale Pediatrico Anna Meyer, Firenze 72 casi di pertosse diagnosticati

fra gennaio 2008 e dicembre 2013

[età mediana: 2 mesi]

(27)

sorgente dell’infezione in lattanti:

review delle prove

Wiley KEet al. Vaccine 2013; 31: 618-625

valutati nove studi che soddisfacevano i criteri di inclusione

madre : 39 %

(95% LC: 33-45%)

padre : 16 %

(95% LC: 12-21%)

nonni : 5 %

(95% LC: 2-10%)

fratelli : 6-43%

contatti non domestici: 4-22%

sorgente non identificata: 52 %

accine

V

sorgente

di infezione madre: 29 % fratelli: 29 % nonni: 28 % padre: 14 %

Ospedale Pediatrico Anna Meyer, Firenze 72 CASI DI PERTOSSE DIAGNOSTICATI

TRA GENNAIO 2008 E DICEMBRE 2013

(età mediana 2 mesi)

(28)

sensibilità % specificità %

tosse parossistica 90 70

vomito post-tussivo 25 80

grido post-tussivo 19 86

conato post-tussivo 49 77

vomito post-tussivo

+ conato

+ ossido nitrico

esalato normale 72 70

modesto significato dei reperti clinici per la diagnosi di pertosse in

adolescenti ed adulti

Myashita N et al. BMC Infectious Diseases 2013; 13: 129

(29)

epidemiologia della pertosse nell’adulto

Wirsing von König CH et al. Lancet 1995; 346: 345

1. episodi di pertosse/vita in un adulto = 2,6 2. possibile reinfezione anche dopo 20 anni 3. Ro = 12-17

4. attack rate negli adulti = 0.267

5. l’infezione viene trasmessa al 90 % dei contatti

6. il trattamento del caso indice riduce [< 0,05] l’attack rate

(30)

persistenza di anticorpi anti- Bordetella pertussis dopo l’infezione

per fascia di età

Versteegh FG et al.

Epidemiol Infect 2005; 133: 737-748

persistenza di anticorpi anti-Bordetella pertussis dopo l’infezione

De Melker et al.

J Infect 2006; 53: 106-113

Journal of

ection

in f

(31)

aumentate capacità di diagnosi

Jenkinson D. BMJ 2012

variante di Bordetella pertussis causa di

epidemia di pertosse a Leeds e Manchester nel 1960

Preston NW. Brit Med J 1963

epidemia di pertosse in Olanda nel 1996 da variante di Bordetella pertussis

de Melker HE et al. Emerg Infect Dis 1997

aumentata fitness

King AJ et al. PlosONE 2013

(32)

evoluzione di Bordetella pertussis 1790 – 2010

Bart M et al . mBio , 2014

le altre Bordetellae

Guiso N & Hegerle N. Expert Rev Vaccines 2014; 13:

1125-1133

pertosse: le specie di importanza clinica

Amy L. Leber. Clin Lab Med 2014; 34:237-255

Bordetella parapertussis Bordetella bronchiseptica ,

Bordetella petrii

Bordetella holmesii

(33)

epidemia di pertosse e parapertosse, Wisconsin ottobre 2011 – marzo 2012

Koepke R et al . Clin Infect Dis 2015

3.371 casi

3097 [91.87 %]

PCR + solo Bordetella pertussis 261 [7.7 %]

PCR + solo Bordetella parapertussis 13 [0.38 %]

PCR + Bordetella pertussis ^e Bordetella parapertussis

(34)

accine

V

DE MARTINO M, GABIANO C, GALLI L

vaccinazione contro la pertosse in bambini con infezione perinatale da HIV-1: un modello per definire gli effetti della somministrazione

ripetuta di antigeni T-dipendenti sulla progressione dell’infezione

DE MARTINO M, PODDA A, GALLI L, SINANGIL F, MANNELLI F, ROSSI ME, VIERUCCI A.

vaccino acellulare contro la pertosse in bambini con infezione perinatale da HIV-1

Vaccine 1997;15:1235-1238

(35)

Bordetella pertussis priva di pertactina

Martin SW, et al C lin Infect Dis. 2015;60:223-227

Hegerle N & Guiso N. Expert Rev Vaccines 2014; 13: 1135-1146 Queenan AM, et al. N Engl J Med. 2013;368:583-584.

Pawloski LC, et al .. Clin Vaccine Immunol. 2014;21:119-125

frequenti isolati di Bordetella pertussis pertactina–

negativi

OR globale di infezione da Bordetella pertussis

pertactina-negativa in un vaccinato 3.2; 95% CI 1.9-5.3

OR di infezione da Bordetella pertussis pertactina- negativa in un vaccinato di età < 1 anno

3.7; 95% CI 1.9-7.1

(36)

durata dell’immunità contro la pertosse dopo vaccino DTPa: meta-analisi

M cGurr A et al, Pediatrics2015

anni dall’ultima vaccinazione

o d d s ra ti o p e r p e rt o ss e

(37)

persistenza di anticorpi anti Bordetella pertussis in

adolescenti dopo dTPa

F. Bailleuxa, L et al. Vaccine 2008; 26: 3903–3908

risposta a 10 anni dopo dTPa effettuato in età adulta

Halperin SA et al. Vaccine 2012; 30: 974-982

proporzione di soggetti con risposta booster

(38)

modelli animali dimostrano che il vaccino acellulare della pertosse

previene la

malattia ma non infezione e

trasmissione

Warfel JM et al . Proc Natl Acad Sci 2014

vaccinato con acellulare naive

giorni dopo l’infezione

(39)

ricerca epidemiologica: la trasmissione asintomatica è la causa principale del risorgere della pertosse

Althouse BM & Scarpino SV. BMC Medicine 2015

x in cre me nt o in in fe zi on i

(40)

Castagnini LA et al . Clin Infect Dis 2012; 54: 78-84 Healy CM et al . Pediatr Infect Dis J 2015; 34: 22-26

l’incapacità del vaccino acellulare di impedire l’infezione asintomatica e la trasmissione

dell’infezione è verosimilmente alla base del fallimento della strategia del bozzolo

[ cocooning ]

intervento morte ICU ricovero

nessuno 0 24 % 68 %

vaccinazione

postpartum 1.4% 35 % 71 %

cocooning 0 68 % 78 %

(41)

IL-17 promuove il killing di Bordetella pertussis da parte dei macrofagi

il vaccino acellulare stimola la produzione di IL-17 in misura minore rispetto al vaccino ucciso

vaccino acellulare e vaccino ucciso stimolano in ugual misura la produzione di anticorpi anti-Bordetella pertussis

IL-17: vaccino acellulare [Pa] vs vaccino ucciso [Pw]

Higgins SCet al. J Immunol 2006; 177:7980-7989

(42)

un vaccino acellulare contenente pertossina e citotossina tracheale somministrato per via nasale al topo neonato protegge fino all’età adulta

dal virus respiratorio sinciziale tramite un meccanismo indotto da IL-17

Schnoeller C et al . Am J Respir Crit Care Med 2014

(43)

l’aver sostituito il vaccino a cellule intere con il

vaccino acellulare ha comportato maggiore tollerabilità ma minore protezione: il modello del DTwP-Hib-HBV in paesi asiatici