Diabete e infertilità femminile
Diabetes and female infertility
M. Bini, M.P. Pisoni
SSD per la Diagnosi e terapia della sterilità, ASST Grande Ospedale Metropolitano, Niguarda, Milano
RIASSUNTO
Le pazienti diabetiche presentano spesso quadri di difficoltà riproduttiva per lo più legati a disfunzioni ovulatorie o a flogosi del basso apparto genitale .Le terapie farmaco- logiche utilizzate per correggere l’infertilità possono alterare il profilo glicemico in relazione alle vistose alterazioni dei livelli di ormoni steroidei che inducono. Le tecniche di PMA hanno minor successo nelle pazienti diabetiche perché a fronte di una maggiore disponibilità ovocitaria è stata riscontrata una evidente bassa qualità gametica.
Dati i noti rischi malformativi e le possibili complicanze ostetriche nelle pazienti diabetiche ogni progetto concezionale deve essere attentamente pianificato e preceduto dal compenso glicemico migliore possibile.
SUMMARY
Individuals with diabetes are frequently prone to infertility: interference with ovulation and lower genital tract infections are often reported. Therapy to correct infertility can worsen glycemic status by altering the hormonal profile. Artificial insemination is more problematic in diabetic patients: the quality of retrieved oocytes is poor and rates of implantation low. In view of the possible risks for mother and offspring it is essential to plan pregnancy carefully and maintain the best possible glycemic status before conception.
Corrispondenza: Maurizio Bini, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Piazza dell’Ospedale Maggiore, 3, 20162, Milano – E-mail: maurizio.bini@ospedaleniguarda.it; Maria Pia Luisa Pisoni, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Piazza dell’Ospedale Maggiore, 3, 20162, Milano – E-mail: mariapialuisa.pisoni@ospedaleniguarda.it
Parole chiave: diabete, infertilità femminile, fecondazioni artificiali • Key words: diabetes, female infertility, artificial insemination
Pervenuto il 14-11-2017 • Accettato il 6-12-2017
Rassegna
Il diabete è il più comune disordine metabolico diffu- so nella popolazione mondiale femminile anche in età fertile. Numerosi sono quindi gli ambiti di interesse su possibili interferenze fra alterato controllo glicemico e riproduzione anche senza spingersi ai noti effetti sulla embriogenesi e sulle complicanze gestazionali e post- gestazionali. È noto che il tasso malformativo nei nati da pazienti diabetiche sia 4-5 volte maggiore rispetto alla popolazione generale e che il counseling preconce- zionale per il controllo glicemico riduca drasticamente il rischio; è evidente quindi che in ogni caso di pianifica- zione riproduttiva e di utilizzo di terapie o tecniche favo- renti la concezione l’aggiustamento metabolico sia atto preliminare indispensabile.
Numerose altre interferenze fra diabete prediabete e fertili- tà femminile sono note in letteratura e saranno brevemente trattate: in alcuni casi i dati sono mediati dalla gametoge-
nesi maschile più facile da studiare per l’abbondanza di materiale disponibile in altri il rapporto con la fisiologia ge- nitale femminile è più esplicito e specifico.
Diabete e iperestrogenismo
La maggior parte delle terapie o delle tecniche utilizzate per incrementare la fertilità nella paziente con difficol- tà riproduttiva comportano una elevazione degli ormoni steroidei.
Studi sui contraccettivi orali e sulla terapia sostitutiva menopausale sembrano suggerire un ruolo preventivo della stimolazione estrogenica prolungata nel rischio diabetico 1 ma questo sembra per lo più valere per estrogeni endogeni nel range fisiologico che abbassa- no il rischio riducendo il grasso corporeo e favorendo
da sono le situazioni più frequentemente riportate. Stu- di antichi 6 o effettuati su pazienti diabetiche in diverse fasce d’età sembrano confermare un incremento dell’in- cidenza (Fig. 1) 7. Più recentemente altri autori 8, speci- ficatamente nelle pazienti sterili, non hanno rilevato una maggiore incidenza di flogosi nelle pazienti diabetiche
;sembra infatti che gli stati antifisiologici indotti dalle te- rapie compensino in modo più incisivo le differenze fra le popolazioni.
Le interferenze flogistiche con endometrio e ovidotti so- no meno note anche se la prevalente genesi ascenden- te di queste situazioni 9 può far ipotizzare un possibile effetto riducente sulle possibilità di fertilizzazione e di impianto, fenomeni effettivamente riscontrati nelle pa- zienti diabetiche.
PCO
Pur esulando dai contenuti specifici di questa trattazio- ne l’analisi de i rapporti fra fertilità e diabete non può essere completa senza un accenno al quadro della po- licistosi ovarica e alla resistenza insulinica spesso asso- ciata. Soprattutto nei quadri caratterizzati da sovrappe- so, insulina e androgeni hanno rapporti complessi che partecipano in modo deciso nell’anovulazione e nel de- terioramento della qualità ovocitaria per vie non esclu- sivamente legate allo stress ossidativo. Soprattutto su quest’ultimo e meno noto aspetto si stanno concentran- do le attuali ricerche motivate dal basso tasso di succes- so delle metodiche di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) in queste pazienti note per una iperproduzione la sensibilità all’insulina; molto meno noti sono i rischi
dei bruschi cambiamenti dei valori che caratterizzano i percorsi terapeutici per l’infertilità: per alcuni autori il rischio di scatenare o peggiorare il diabete sono indu- bitabili 2, per altri i rapporti fra le due situazioni sono meno determinanti 3.
Anche se sembra assodato che una bassa SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) e un alto livello estrogenico siano associati a un incremento del rischio di sviluppa- re il diabete 4, non sono noti i livelli ormonali e i tempi di stimolazione richiesti per un significativo incremento dell’incidenza.
Diabete e sessualità femminile
I rapporti tra alterazioni vascolari indotte dagli sta- ti iperglicemici e disfunzioni sessuali maschili sono da tempo noti; meno chiari sembrano le interferenze con la sessualità femminile anche se il ruolo dell’orgasmo femminile nella vasodilatazione genitale e nell’impianto embrionale sta decisamente recuperando l’importanza negli ultimi anni dopo gli studi pionieristici di Master &
Johnson degli anni Cinquanta L’interferenza più nota è quella mediata dagli stati flogistici del basso appara- to genitale che possono ridurre la frequenza coitale e quindi indirettamente le possibilità di concepimento.
Le flogosi del basso apparato genitale femminile sono da tempo considerate l’elemento più impattante la ferti- lità nelle pazienti diabetiche soprattutto per la costituzio- ne di un ambiente sfavorevole per la progressione dei gameti maschili. Vaginosi batterica e micosi da Candi-
Figura 1. Incidenza per 1000 persone/anno di vaginiti nelle diverse fasce d’età in pazienti diabetiche e non diabetiche (da Hirji et al., 2012, mod.) 7.
60 50 40 30 20 10
0 18-39 40-49 50-59 60-69 70+
Età (anni)
Femmine con diabete Femmine senza diabete
Incidenza per 1000 persone/anno di vaginiti
Diabete gestazionale e terapie per la fertilità
Anche se il diabete gestazionale è argomento sufficiente- mente vasto e complesso da meritare una trattazione au- tonoma un accenno ai rapporti fra terapie per la sterilità e gametico embrionale. Ci si chiede infatti se non valga la
pena di escludere le pazienti con resistenza insulinica dal pool delle donatrici ovocitarie anche se in giovane età e alto AMH (ormone antimulleriano indicatore di nu- merosità gametica intraovarica). Studi recenti sembrano coinvolgere i livelli delle interleuchine : nel maschio l’in- terferenza dell’iperglicemia con i livelli seminali di IL17 e IL18 è stata ormai dimostrata con una evidente riper- cussione sulla qualità seminale. È ipotizzabile un impat- to simile sul fluido follicolare che può rendere ragione della bassa qualità ovocitaria nelle pazienti con altera- zioni anche minimali del metabolismo glicidico 10. I com- plessi rapporti fra sviluppo ovocitario e metabolismo gli- cidico sono evidenziati nella Figura 2 11.
In questo settore sono in notevole crescita, anche se an- cora senza risultati definitivamente accettati, le ricerche e le metanalisi sull’utilizzo della metformina e dell’inosi- tolo, per regolare l’azione delle aromatasi nelle cellule della granulosa e quindi migliorare il pattern ormonale nella pazienti con PCO restaurando la normoovulazio- ne spontanea e la qualità della gametogenesi femminile forzata nei cicli PMA. Buoni risultati erano stati riportati anni fa anche con l’uso del troglitazone, farmaco pe- rò successivamente ritirato dal commercio per tossicità epatica 12. Il numero di pazienti che presentano qua- dri di infertilità da PCO associati a resistenza insulinica sono in notevole incremento soprattutto per l’aumentato afflusso di pazienti South Asian (Pakistan Bangladesh e in misura minore India) tradizionalmente più interessati su base genetica da questa situazione.
Un riassunto delle pubblicazioni più significative riferite alle relazioni fra dismetabolismo, policicistosi e infertilità è evidenziato dalla Tabella I 13.
Obesità e aumento dell’età del primo concepimento
L’incremento del BMI della popolazione femminile nelle società occidentali ha determinato negli ultimi anni un notevole aumento del numero di pazienti che presen- tano difficoltà riproduttiva associata a dismetabolismo glicidico anche per l’effetto diretto dell’eccesso di tes- suto adiposo su livelli estrogenici, gonadotropine e Ini- bina B 14. Un’ulteriore impattante variazione sociologica è intervenuta nell’ultimo periodo: la ricerca di prole in pazienti postmenopausali attraverso donazione ovocita- ria. È evidente che questa neopossibilità ha comportato l’accesso alle terapie riproduttive di pazienti in età com- patibile con forme di dismetabolismo a insorgenza più tardiva o con più evidenti danni d’organo per dismeta- bolismi prolungati.
Figura 2. Metabolismo glicidico e maturazione ovocitaria (da Sutton-McDowal et al., 2010, mod.) 11.
A. ovocita immaturo bloccato in profase I in follicolo an- trale; B. ovocita in maturazione per stimolazione gona- dotropinica spontanea o somministrata per terapia della sterilità; C. ovocita maturo (metafase II) con estrusione del primo globulo polare (il secondo sarà espulso dopo la fertilizzazione.
Durante la stimolazione forzata per la terapia della sterilità il glucosio è metabolizzato per vie diverse. La glicolisi pro- duce piruvato ulteriormente metabolizzato attraverso il ci- clo dell’acido tricarbossilico (TCA) e successivamente sot- toposto a fosforilazione ossidativa per la produzione di ATP.
In concomitanza è attiva la via del pentosiofosfato (PPP) che produce fosforibosilpirofosfato (PRPP) substrato per la sintesi della purina indispensabile per la regolazione meio- tica dell’ovocita. Ulteriori vie metaboliche producono frutto- sio e sorbitolo mentre la via di biosintesi dell’esosamina è fondamentale per l’espansione del cumulo.
A. follicolo antrale
D. metabolismo del glucosio
B. COC immaturo C. COC maturo
ovocita
glucosio
glicolisi
piruvato
Ciclo TCA fosforilazione ossidativa
ROS
GV MI MII
sorbitolo fruttosio segnalling differenziale?
energia? competenza evolutiva?
GSSG GSH
De novo purina NADPH
regolazione meiotica piruvato
glucosio?
ATP
piruvato lattato lattato
PPP
HPB
sorbitolo fruttosio poliolo NADPH PRPP
ECM espansione
glicosilazione
“O-linked”
cellule del cumulo
COC: complesso ovocita-cumulo
teratura sono state riportate segnalazioni di un incremento di casi nei cicli di PMA preparati con la triptorelina 15, I far- maci a base di FSH ed LH hanno scarso effetto diretto sul- successivo sviluppo di alterazioni glicemiche nella gravi-
danza sopravvenuta è indispensabile. Il gruppo dei deri- vati del Gn-Rh è in genere poco impattante anche se in let-
Tabella I. Caratteristiche dei più noti studi pubblicati che legano le disfunzioni metaboliche con l’infertilità (da Hanson, et al. 2017, mod.) 13.
Autore Tipo di studio Casistica Popolazione Rilievi
Parikh et al.
Circulation
2016;133:2149-58 Osservazionale 72.982 Donne in post-menopausa
Fattori di rischio riproduttivi associati con una coronaropatia post-menopausa: giovane età alla prima gravidanza, numero di aborti e mor- ti endouterine fetali, mancato allattamento al senoIrregolarità mestruale collegata alla PCOS, a sua volta correlata con fattori di rischio cardio- vascolare
Ghaffarzad et al.
Int J Fertil Steril
2016;10:29-35 Caso-controllo 36 donne infertili, 29 controlli
Donne infertili con PCOS
Rapporto trigliceridi/colesterolo HDL diretta- mente correlato all’insulino-resistenza nella PCOSInfertilità nella PCOS correlata con circonfe- renza vita, insulino-resistenza, e rapporto tri- gliceridi/colesterolo HDL più elevati rispetto ai controlli sani
Infertilità nella PCOS associata ad aumentata adiposità centrale, anche in presenza di nor- male BMI
El Hayek et al.
Front Physiol 2016;7:124
Analisi della
letteratura 195 articoli Donne con PCOS
Infertilità 10 volte più frequente in donne con PCOS (fino al 50%)
In USA, obese fino all’80% delle donne con PCOSIperinsulinemia nell’85% delle donne con PCOSSviluppo di diabete tipo 2 nel 20% delle donne con PCOS
IMA 7 volte più frequente in donne con PCOS Polat et al.
J Reprod Med
2016;61:27-32 Caso-controllo 70 PCOS,
84 controlli Donne con PCOS
Nelle donne PCOS valori più alti di: BMI, indi- ce di Ferriman Gallwey, insulinemia, DHEAS, testosterone, LH, ormoni tiroidei, IGFBP-3
Zahiri et al.
Int J Fertil Steril
2016;9:490-6 Cross-sectional
215 PCOS, 62 sindrome
metabolica, 153 controlli
Donne con PCOS
In donne PCOS aumentato rischio di sindro- me metabolica (prevalenza 28,8%)
Nelle donne PCOS circonferenza vita > 88 cm nel 78,6%, ipertensione presente nel 9,3%, glicemia a digiuno > 110 nel 6%, ipertrigliceri- demia nel 47%, basso HDL nel 86%
Kvaskoff et al.
Hum Reprod Update
2015;21:500-16 Meta-analisi 21
pubblicazioni Donne con endometriosi
Associazione positiva fra endometriosi e au- mento del rischio cardiovascolare, riportata da 4 studi
Ramezzani-Binabaj et al. Hepat Mon
2014;14:e23235 Meta-analisi 7
studi Donne
con PCOS
In donne PCOS prevalenza di steatosi epatica non alcolica statisticamente aumentata (com- plessivamente OR 3,93)
Hart et al. J Clin Endocrinol Metab
2015;100:911-9 Caso-controllo 2566 PCOS,
25660 controlli Donne con PCOS
In donne PCOS più frequenti ricoveri per dia- bete, obesità, disordini ipertensivi, cardiopatia ischemica, vasculopatia cerebrale, patologie ar- teriose e venose
te gestazionale ma i dati sembrano riguardare i valori pressori e il metabolismo lipidico più che quello glicidi- co 16 se si escludono gli elementi genetico ereditari della PCO. In effetti il temporaneo mantenimento embrionale nelle colture extracorporee che solo parzialmente ripe- tono l’ambiente intracorporeo sembrano produrre effet- ti di metilazione genica non del tutto sovrapponibili a quelli naturali con potenziali alterazioni microscopiche o lungo termine ancora tutte da indagare 17.
la eventuale gravidanza successiva mentre molto più in- cisivo sullo stress del metabolismo glicemico sono, come visto,gli stati iperestrogenici e iperprogestinemici derivati, anche se in questo caso è difficile separare l’effetto delle alterazioni ormonali preconcezionali da quelli ben più inci- sivi della gravidanza iniziale sopravvenuta.
In letteratura vi sono anche segnalazioni di un aumento delle manifestazioni di sindrome metabolica nei nati da IVF anche indipendentemente dallo sviluppo di diabe-
Bibliografia
1 Jelenik T, Roden M. How estro- gens prevent from lipid induced insulin resistance. Endocrinology 2013;154:989-92.
2 Kalyany RR, Franco M, Dobs As, et al. The association of endogenous sex hormones, adiposity and insu- line rersistance with incidence of diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4127-35.
3 Mather KM, Kim C, Christophi Ca, et al. Steroid sex hormones and di- abetes incidence in the Diabetes Prevention Program. J Clin Endo- crinol Metab 2015;100:3778-86.
4 Hu J, Zhang A, Yang S, et al. Com- bined effects of sex hormone-bind- ing globulin and sex hormones on risk of incident type 2 diabetes. J Diabetes 2016;8:508-15.
5 Masters W, Johnson V. L’atto ses- suale nell’uomo e nella donna. Fel- trinelli 1967.
6 Hoosen AA, Peer AK, Seedat Ma, et al. Vaginal infections in dia- betic women. Sex Transm Dis 1993;20:265-8.
7 Hirji I, Andersson SW, Guo Z, et al. Incidence of genital infection among patients with type 2 diabe- tes in the UK General Practice re- search database. J Diabetes Com- plications 2012;26:501-5.
8 Marschalek J, Farr A, Kiss H, et al.
Risk of vaginal infections at early gestation in patients with diabetic conditions. Plos One 2016;11:1-10.
9 Gandhi J, Dagur G, et al. Genito- urinary complications of diabetes mellitus: an overview of pathogen- esis, evaluationj and management.
Curr Diabetes Rev 2017;13:498- 518.
10 Xiaosheng Lu, Yonggang Huang, et al. Effect of diabetes mellitus on the quality and cytokine content of human semen. J Reprod Immunol 2017;1233:1-2.
11 Sutton-McDowal Ml, Gilchrist RB, Thompson JC. The pivotal role of glucose metabolism in de- termining oocyte developmen- tal competence. Reproduction 2010;139:685-95.
12 Mu YM, Yamase T, Nishi Y, et al.
Insulin sensitizer troglitazone di-
rectly inhibits aromatase activ- ity in human ovarian granulosa.
Biochem Biophys Res Commun 2000;3:710-3.
13 Hanson BH, Johnstone E,Dorais J, et al. Female infertility, infertility- associated diagnoses and comor- bidities: a review. J Assist Reprod Genet 2017;34:167-17.
14 De Pergola G,Maldera S, Tartagni M, et al. Inhibitory effect of obesi- ty on gonadotropin, estradiol and inhibin B levels in fertile women.
Obesity 2006;14:1954-60.
15 Mayer A,Lunenfeld E, Wiznitzer A, et al. Increased prevalence of getational diabetes in IVF pregnan- cies conceived during treatment with Triptorelin acetate. Fertil Steril 2005;84:789-92.
16 Sakka SD, Loutradis D, Kanaka- Gatenbein, et al. Absence of insu- lin resistance despite early meta- bolic syndrome manifestations in children born aftert IVF. Fertl &
Steril 2000;94:1693-9.
17 Niemitz EL, Freinberg AP. Epige- netic and PMA. Am J Huma Genet 2004;74:599-609.
