Iperprolattinemia sintomatica da antipsicotici: conseguenze cliniche ed indicazioni terapeutiche

Iperprolattinemia sintomatica da antipsicotici: conseguenze cliniche ed indicazioni terapeutiche

R. Pollice, E. Di Giovambattista, A. Tomassini, A. Di Pucchio, D. Ussorio, R. Roncone, M. Casacchia

Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cura a Direzione Universitaria, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università degli Studi L’Aquila, Italia

Rassegna

Corrispondenza: Prof. Massimo Casacchia, c/o Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università degli Studi di L’Aquila, Via Vetoio, 67100 Coppito, L’Aquila, Italia; Tel.+39 0862 368314, Fax +39 0862 312104; e-mail: massimo.casacchia@cc.univaq.it

Introduzione

La ricerca scientifi ca degli ultimi due decenni considera la Schizofrenia come una malattia multidimensionale con un

Riassunto

L’iperprolattinemia è una condizione clinica caratterizzata da un aumento stabile e persistente dei livelli di prolattina plasmatica. Tale condizione presenta delle serie conseguenze sulla salute dei soggetti affetti determinando sia disfunzioni sessuali che disfunzioni endocrine non sessuali.

L’impiego di farmaci che agiscono sul sistema dopaminergico e/o sui recettori ipofi sari della dopamina, può determinare un aumento dei livelli di prolattina. Una delle classi maggiormente coinvolte è quella degli antipsicotici (antagonisti dopaminergici) usati nel trattamento della schizofrenia.

I farmaci che maggiormente promuovono questa condizione, sono rappresentati dalla classe farmacologia degli antipsicotici tradizionali ed esiste una ampia letteratura che ne descrive le caratteristiche cliniche e fi siopatologiche. In generale, gli antipsicotici di seconda genera- zione producono un incremento più limitato della prolattina rispetto agli antipsicotici tipici. Tuttavia, soprattutto nei pazienti giovani in trattamento per un disturbo dello spettro psicotico, è stato dimostrato che l’impiego di alcuni di questi nuovi farmaci, può promuovere un aumento dei livelli di prolattina oltre il limite superiore del range di normalità nel 70% dei pazienti.

Uno dei motivi che più frequentemente inducono un paziente con un disturbo dello spettro psicotico ad interrompere un trattamento farmacologico a base di neurolettici è rappresentato dalla comparsa di effetti collaterali nell’ambito della sfera sessuale. Tali effetti acqui- stano un rilievo ancora maggiore se si tiene conto del fatto che spesso si tratta di pazienti giovani.

Per tali motivi, le alternative terapeutiche da considerare in presen- za di iperprolattinemia sintomatica dipendono da un’attenta valutazione del rapporto rischio/benefi cio che consideri o la possibilità di passare ad un altro antipsicotico, oppure la possibilità di utilizzare farmaci con attività agonistica dopaminergica che, tuttavia, possono essere associati a vari effetti collaterali e potrebbero determinare un peggioramento della sintomatologia psicotica.

Parole chiave: agonisti dopaminergici, antipsicotici, effetti colla- terali, iperprolattinemia, schizofrenia

Abstract

Antipsychotic-induced symptomatic hyperprolactinemia: clinical consequences and therapeutic strategies

Hyperprolactinemia is a clinical condition characterized by a stable and persistent increase in the ematic prolactin levels. That condition presents some serious health consequences for the affected subjects determining both sexual and endocrine not sexual dysfunctions.

Drugs which act on the dopaminergic system and/or on the dopamine hypophysis receptors, could increase the prolactin levels.

Traditional antipsychotics used in the treatment of the schizophrenia, are one of the pharmachological classes more involved in this condition and a wide data from international literature describes its clinical and phisiopathologic characteristics. Generally, the atypical antipsychotic induce a signifi cant lower increase of prolactin levels as regards the traditional ones

However, above all in young psychotic patients treated with these new drugs, it has been shown an increase of prolactin levels over the superior limit of the normal range, in 70% of them.

One of the reasons which more frequently induce a psychotic patient to interrupt an antipsychotic treatment, is represented by the presence of side effects expecially in the sexual sphere. These conse- quences are greater and more signifi cant in young patients.

For such reasons, the therapeutic alternatives to be consider in symptomatic hyperprolactinemia depend on a complete evaluation of the risk/benefi t relationship considering the possibility of shift- ing to another antipsychotic drug, or using drugs with dopaminergic activity which, however, could be associate to some side effects and could determine a worsening of psychotic symptoms. Clin Ter 2007;

158(2):173-179

Key words: antipsychotics, dopaminergic agonists, hyperprol- actinemia, schizophrenia, side effects

impatto signifi cativo sul comportamento, sulla percezione, sul pensiero, sulle emozioni, sulla neurocognizione e sul funzionamento psicosociale del soggetto affetto. Tale nuova defi nizione ha promosso lo sviluppo, come standard dei

trattamenti di comunità, di modelli di trattamento integrato che contemplino, insieme agli interventi psicofarmacologici, anche interventi riabilitativi con èquipe multiprofessionali.

Questo approccio alla Schizofrenia ha l’obiettivo di rimedia- re a tutti gli aspetti disfunzionali della malattia, con il fi ne di reintegrare a pieno titolo nella società il soggetto affetto, di migliorarne la qualità di vita e di riconsegnargli il diritto di “cittadinanza”.

Insieme alla elevata e, spesso sottodiagnosticata, comor- bidità internistica rilevabile in circa il 50% delle persone affette da Schizofrenia (1), un’altra causa importante del decadimento della salute di tali soggetti è rappresentata dal basso profi lo di tollerabilità dei farmaci antipsicotici. Se è vero, infatti, che l’impiego dei nuovi antipsicotici ha avuto un impatto positivo sulla riduzione dello stigma (attraverso, per esempio, la signifi cativa diminuzione nel promuovere quadri di “Parkinsonismo emozionale”), è vero anche che il profi lo di tollerabilità che li contraddistingue apre nuove problematiche nell’ambito della salute generale dei soggetti affetti da Schizofrenia. Gli elevati tassi di obesità, diabete, malattie cardiovascolari, alterazioni endocrine, abuso di tabacco, diete incongrue, vita sedentaria ed altre pratiche di vita non salutari (2), che spesso caratterizzano clinicamente in termini olistici le malattie mentali gravi, rappresentano oggi i punti di ancoraggio tra la Psichiatria e le diverse discipline mediche. Tra queste variabili, quelle legate alla iperprolattinemia indotta da antipsicotici appaiono attualmente largamente diffuse all’interno delle popolazioni trattate con antipsicotici tipici ed atipici a signifi cativa atti- vità antidopaminergica (3).

Gli psichiatri, quindi, non possono prescindere dal loro ruolo di difensori della salute su questa popolazione che appare particolarmente vulnerabile alle patologie organiche.

Il raggiungimento di questo obiettivo richiede, dunque, che l’integrazione dei trattamenti psichiatrici e di quelli inter- nistici diventi la regola e non l’eccezione.

All’interno del vasto concetto di tutela della salute, la corretta e soddisfacente vita relazionale, compresa la sfera sessuale ed i contenuti affettivi ad essa correlati, sicuramente costituisce uno dei principali domini della qualità della vita correlata alla salute (3).

Iperprolattinemia e iperprolattinemia iatrogena

L’iperprolattinemia è una condizione clinica caratteriz- zata da un aumento persistente dei livelli ematici di pro- lattina (PRL), secondaria a cause fi siologiche, patologiche o farmacologiche. L’infl uenza di questa condizione sulla qualità della vita sessuale e riproduttiva dei soggetti affetti è ampiamente documentata.

Prolungati aumenti dei livelli ematici di PRL nelle donne, infatti, possono essere associati ad infertilità, disfunzioni sessuali e problemi mestruali, possono indurre carenze di estrogeni, che, a loro volta, aumentano il rischio di svilup- pare osteoporosi e patologie cardiovascolari. Nell’uomo le conseguenze più gravi sono costituite dalla ginecomastia, dall’ impotenza e dall’ infertilità (4).

La secrezione della PRL, é notoriamente sottoposta al controllo tonico inibitorio dei neuroni dopaminergici tu- beroinfundibolari, mentre tra i fattori di rilascio sono stati

individuati l’ormome tireotropo (TRH), l’istamina (H), la noradrenalina (NA), i peptidi oppioidi, gli estrogeni, le pro- staglandine (PG), la colecistochinina (CCK), l’acido gamma- amino-butirrico (GABA) e la serotonina (5HT) (Fig. 1).

Gli antagonisti dopaminergici e i farmaci che agiscono direttamente o indirettamente sulla sintesi e sul rilascio della dopamina (DA), come i farmaci antipsicotici, possono, pertan- to, essere all’origine dell’iperprolattinemia iatrogena (5-8).

L’aumento dei livelli di PRL come conseguenza del- l’impiego di neurolettici (ATPs) é un dato univoco e incon- trovertibile, mentre la frequenza di un’iperprolattinemia durante il trattamento con antipsicotici atipici (ATPsA) appare scarsa. Tale dato appare correlato all’ elevato rapporto di antagonismo serotoninergico/dopaminergico degli ATP- sA che sembrano avere un’azione combinata sui fattori di rilascio/inibizione della PRL (6, 9). Studi con la ritanserina, antagonista selettivo serotoninergico 5-HT2, in soggetti di sesso femminile normo e iperprolattinemici, hanno effet- tivamente dimostrato una riduzione dei livelli di PRL sia nelle forme funzionali che in quelle post-partum, mentre non è stato descritto nessun effetto signifi cativo nei soggetti normali, nei portatori di adenoma ipofi sario PRL-secernente e nell’iperprolattinemia indotta dall’agente antidopaminer- gico sulpiride (10). Questa evidenza suggerisce che la 5HT eserciterebbe un’azione di stimolo sulla PRL solo in alcune condizioni di iperprolattinemia e che tale azione, comun- que, non risulterebbe in grado di superare l’azione tonica inibitoria esercitata dalla DA, soprattutto oltre certi livelli di blocco. Questo dato é stato confermato attraverso l’utilizzo del risperidone, antagonista combinato 5-HT2/D2, la cui somministrazione determinerebbe un aumento dei livelli di PRL (11- 14). È possibile ipotizzare che, nell’iperprolatti- nemia iatrogena, l’azione antidopaminergica, disinibendo il controllo tonico tuberoinfundibolare sulle cellule ipofi sarie producenti PRL, determini una iperfunzione di queste ultime, non più modulabile dal sistema serotoninergico (6, 7, 15). Questa chiave di lettura permette di interpretare le differenze nella iatrogenicità prolattinemica dell’intera classe degli ATPsA caratterizzati da un antagonismo sia dopaminergico che serotoninergico. Tutti gli ATPsA, infatti, a dosi terapeutiche possiedono proprietà di blocco recetto- riale 5HT2 massimale ed analogo, mentre a dosi equivalenti differiscono nella attività di blocco D2 (16).

Molti studi hanno dimostrato che gli antipsicotici tipici sono associati ad un aumento dei livelli di prolattina da 2 a 10

Fig. 1. Il sistema tubero-infundibolare.

volte la norma (17, 18). L’iperprolattinemia da antipsicotici tipici si manifesta dopo la prima settimana di trattamento e rimane elevata lungo tutto il periodo di assunzione. Una volta terminata la terapia, la prolattina rientra nel range di normalità nel giro di 2-3 settimane (19, 20). Nei pazienti trattati cronicamente con antipsicotici si può sviluppare tolleranza ed i livelli di prolattina gradualmente si possono ridurre con l’uso prolungato (20, 21).

Il risperidone, l’amisulpiride e la zotepina appaiono, tra gli ATPsA, quelli più probabilmente collegati a iperprolat- tinemia (11-14, 23-25).

Disfunzioni sessuali

Numerosi soggetti affetti da disturbi dello spettro psi- cotico ad andamento cronico e, quindi, in trattamento con antipsicotici sembrano essere affetti da disfunzioni sessuali secondarie, in parte causate dall’aumento delle concentrazio- ni plasmatiche di PRL ed in parte da altri meccanismi propri dei profi li farmacodinamici dei singoli antipsicotici (26-28).

Tutti gli antipsicotici agenti con blocco D2 modifi cano il desiderio e la capacità erettile maschile, mentre le alterazioni dell’attività serotoninergica, indotta dagli ATPsA, sembrano infl uenzare il controllo periferico sulla vasocostrizione e vasodilatazione responsabile della normale risposta sessuale dell’arousal lubrifi cazione/tumescenza (28, 29).

L’iperprolattinemia agirebbe su tutti e tre gli stadi del- l’atto sessuale (libido, tumescenza/lubrifi cazione, orgasmo ed eiaculazione) e ridurrebbe i livelli di testosterone con conseguente diminuzione del desiderio sessuale maschile e femminile (4). Recenti studi hanno evidenziato, inoltre, che in soggetti normali la PRL presenterebbe una risposta di fase indotta dall’orgasmo (30). Pertanto, sia negli uomi- ni che nelle donne, la PRL rappresenterebbe oltre che un regolatore periferico delle funzioni riproduttive, anche un segnale a feedback centrale che controlla l’arousal sessuale ed il comportamento ad esso associato (30). Nell’ipotesi che il picco di PRL dopo l’orgasmo determini la detumescenza e la fase di esaurimento nell’uomo, la cronica permanenza dell’iperprolattinemia nel trattamento con ATPs giustifi - cherebbe l’inibizione di tutti gli stadi dell’atto sessuale.

Dall’evidenza del complesso meccanismo d’influenza dell’iperprolattinemia sulle funzioni sessuali, la normaliz- zazione dei livelli, in pazienti che continuano un trattamento neurolettico, potrebbe ristabilire la normale attività sessuale anche se non in tutti i soggetti.

Disfunzioni endocrine non- sessuali

La maggior parte degli effetti avversi dell’iperprolattine- mia sono attribuibili alle interferenze sull’ asse ipotalamo- ipofi si-gonadi; ciò avverrebbe attraverso un’azione diretta sull’attività ipofi saria di secrezione dell’ormone luteiniz- zante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) ed attraverso un’azione indiretta di soppressione dell’ormone ipotalamico rilasciante le gonadotropine (GnRH) (4).

Il conseguente ipogonadismo e i ridotti livelli estrogenici nelle donne sono causa delle alterate funzioni riproduttive (irregolarità mestruali, anovulazione e, come conseguenza,

amenorrea secondaria). Tali sintomi sono spesso accompa- gnati da galattorrea, ipertrofi a ed ingorgo mammario. La percentuale di donne in trattamento antipsicotico che ripor- tano amenorrea (in letteratura circa il 33%) (31) è approssi- mativamente doppia rispetto alla popolazione che presenta galattorrea, benché questa ultima possa essere presente anche in assenza di iperprolattinemia. La galattorrea da iperprolat- tinemia sembra essere strettamente correlata alla durata della stessa e dell’ipogonadismo conseguente (31). Una simile condizione è riscontrabile nel maschio in cui l’iperprolatti- nemia determina un decremento del GnRH sia nei livelli che nella pulsatilità, oltre che di LH, dell’ormone stimolante le cellule interstiziali (ICSH) e testosterone. Questo comporta oligospermia e ridotta motilità degli spermatozoi (32, 33).

Le conseguenze a lungo termine della riduzione degli ormoni gonadici secondaria a iperprolattinemia sono rap- presentate da un aumentato rischio di ridotta densità ossea e osteoporosi, così come avviene nella popolazione normale femminile in età menopausale (34-36). L’interruzione del trattamento con antipsicotici determina una risoluzione solo parziale dell’ipodensità ossea, ma tale problematica risulta di rilevante importanza visti gli indefi niti tempi di tratta- mento della schizofrenia (35, 36). A lungo termine, inoltre, l’iperprolattinemia, sembra essere associata ad incremento ponderale ed all’insorgenza di patologie autoimmuni, oltre che ad un incrementato rischio per tumore mammario nella donna (37-42). Le iperprolattinemie croniche ed i prolungati livelli di ipoestrogenismo conseguenti, infi ne, determinano una ridotta “protezione” contro l’aterosclerosi, l’ipertensione ed un innalzamento dei valori di colesterolo e trigliceridi, con conseguente aumento del rischio per le patologie car- diovascolari (43).

Ipeprolattinemia iatrogena e antipsicotici atipici Nonostante sia noto fi n dal 1971 che tutti i neuroletti- ci tradizionali, siano farmaci potenzialmente in grado di provocare iperprolattinemia, è solo da pochi anni, dopo l’

introduzione degli ATPsA, che l’ attenzione della letteratura internazionale si è rivolta ad osservare ed a studiare con mag- giore interesse questo specifi co effetto secondario degli agenti antidopaminergici (12, 14, 15, 18, 44, 45). È ancora oggetto di studio se i neurolettici siano completamente responsabili dell’importante quota iatrogena nei soggetti schizofrenici o se ciò derivi da un effetto iatrogeno su di una predisposizio- ne collegata alla malattia. Studi preliminari suggeriscono, infatti, che le donne schizofreniche hanno un preesistente stato ipoestrogenico che comporta una particolare sensibilità agli effetti della PRL (46). La maggior parte degli studi su donne in trattamento con ATPs riportano alte percentuali (50-75%) di disordini mestruali, mentre i tassi di prevalenza del fenomeno iperprolattinemia risultano imprecisi e non omogenei (25). Negli ultimi anni la ricerca scientifi ca si è nuovamente interessata di tale problema in relazione agli studi sul risperidone, l’antipsicotico di nuova generazione più ampiamente e diffusamente utilizzato nella pratica clinica ed anche maggiormente associato ad iperprolattinemia.

Dal punto di vita epidemiologico, studi controllati con risperidone (dose: >6 mg/die) riportano nelle donne una prevalenza di effetti secondari di tipo endocrino e sessuale

oscillante fra l’8% e il 9% e di disfunzioni erettile ed orga- smica nei maschi fra l’8% e il 15%; la riduzione della libido, per entrambi i sessi, oscilla fra il 2% e il 12%. Negli stessi studi, per dosi di risperidone maggiori (fi no ad 8 mg/die), si osserva un aumento delle concentrazioni plasmatiche medie di PRL sino a 50 ng/ml (12). Il largo utilizzo del risperido- ne nell’attuale panorama terapeutico della schizofrenia ha rivelato una diffusione del problema più ampia di quella degli studi registrativi, come riportato dalla maggior parte dei clinici. Solo alcuni studi hanno affrontato il problema con disegni aperti, in genere di confronto, con altre molecole antipsicotiche tipiche ed atipiche (14, 15, 22, 47).

Kinon et al. (47), in uno studio open-label condotto su pazienti in trattamento o con ATPs o con risperidone, riportano una prevalenza di iperprolattinemia nei probandi di sesso femminile in età fertile trattati con risperidone, pari all’88% verso il 47,6% di quelli che avevano assunto ATPs.

Tale dato viene sostanzialmente confermato in una recente meta-analisi di Cutler (28), in cui l’iperprolattinemia indotta da risperidone (dosaggio:4-6 mg/die) appariva superiore a quella indotta da aloperidolo (dosaggio:10 mg/die). Tale dif- ferenza, tuttavia, non era evidente nel campione dei maschi in trattamento con aloperidolo (dosaggio: 20 mg/die).

Gli antipsicotici atipici promuovono un incremento più limitato dei livelli di prolattina rispetto agli antipsicotici tradizionali (48). Alcuni tra questi nuovi farmaci, come l’olan- zapina (49, 50), la quetiapina (51, 52), lo ziprasidone (53, 54) e la clozapina (55, 56) sembra non determinino nei pazienti adulti un aumento della prolattina signifi cativo o prolungato nel tempo. Tuttavia, negli adolescenti e nei giovani pazienti (9-19 anni) in trattamento per un disturbo dello spettro schi- zofrenico ad esordio infantile o per altri disturbi psicotici, è stato dimostrato che dopo sei settimane di trattamento con olanzapina nel 70% dei casi i livelli di prolattina erano au- mentati oltre il limite superiore del range di normalità.

Tra gli antipsicotici atipici, quelli più di frequente asso- ciati ad iperprolattinemia sembrano essere l’amisulpiride, la zotepina (non in commercio in Italia) ed il risperidone (57- 59). Una metanalisi degli studi in doppio cieco sull’uso di risperidone in pazienti affetti da schizofrenia ha evidenziato che questo farmaco aumenta in maniera dose-dipendente le concentrazioni di prolattina sia negli uomini che nelle donne, anche se tale aumento non si assocerebbe ad eventi avversi clinicamente signifi cativi (57). Un signifi cativo incremento della prolattina, inoltre, è stato osservato in uno studio aperto in cui i pazienti, trattati precedentemente con aloperidolo, erano stati poi “shiftati” a terapia con risperidone (60). In un altro studio, in un gruppo di pazienti schizofrenici in fase acuta trattati con amisulpiride a dosaggi elevati (1000 mg/die) per 12 mesi, la secrezione di prolattina era signifi ca- tivamente aumentata al di sopra dei valori di base. I livelli di prolattina sono rimasti elevati per 12 mesi ma gradualmente si sono ridotti nella fase di mantenimento con dosaggi di amisulpiride compresi tra 200 e 600 mg/die (58). La revi- sione di un gruppo di 11 studi, che coinvolgevano un totale di 1247 pazienti trattati con amisulpiride ha, tuttavia, portato alla conclusione che l’incidenza di eventi avversi endocrino- correlati (compresi quelli legati all’iperprolattinemia) siano simili per l’amisulpiride, l’aloperidolo, il risperidone ed il placebo. Questo studio ha, inoltre, concluso che il profi lo di sicurezza per l’amisulpiride era paragonabile a quello

del risperidone e superiore agli antipsicotici tradizionali, compreso l’aloperidolo (61).

Il trattamento della iperprolattinemia iatrogena

Nella gestione della terapia, quando l’iperprolattinemia è di modica entità e se la sintomatologia clinica é assente o di scarso rilievo, si può prendere in considerazione la possi- bilità di non praticare alcun trattamento e seguire nel tempo i parametri clinici e laboratoristici inclusi i dosaggi di PRL, di testosterone e di 17-β Estradiolo (62). Nelle forme iatro- gene sintomatiche, invece, possono essere utilizzate diverse opzioni di trattamento. La prima strategia percorribile è la riduzione del dosaggio del farmaco antipsicotico. Nonostante la letteratura scientifi ca non riporti in maniera univoca la presenza di correlazioni dirette tra dosi giornaliere di farmaco e concentrazioni di PRL plasmatica, questa strategia deve essere considerata il primo presidio terapeutico da utilizzare soprattutto per iperprolattinemie di modesta entità o non sintomatiche. La riduzione del dosaggio di antipsicotico, non è, tuttavia, sempre effi cace nel ridurre l’iperprolattinemia e le sue conseguenze cliniche. Tale strategia può, inoltre, determinare una perdita della “effi cacia antipsicotica”, con un conseguente aumento del rischio di riacutizzazione della sintomatologia psicotica o, comunque, della perdita di un risultato globale . In questi casi l’intervento di seconda battuta può essere lo ‘switch’ ad altro antipsicotico, caratterizzato da una minore attività antagonista verso i recettori D2 (63). Le molecole con questo profi lo farmacodinamico sono rappre- sentate da olanzapina, clozapina o quetiapina.

Lo ‘switch’ ad altro farmaco deve considerare, tuttavia, due tipi di problemi. Il primo è collegato al mantenimento della risposta: nel caso di risposte ottimali al farmaco re- sponsabile dell’iperprolattinemia, lo switch ad altre terapie non garantisce una risposta analoga (5, 63).

Il secondo problema è rappresentato dalla tollerabilità degli altri farmaci. Per la clozapina, ad esempio, se l’iperpro- lattinemia è la sola indicazione al cambiamento, il rischio di agranulocitosi riduce l’indice terapeutico di uno ‘switch’ a questo farmaco (64). Negli ultimi anni, inoltre, la letteratura ha evidenziato che clozapina ed olanzapina determinano un rischio elevato di incremento ponderale e di induzione del diabete (65, 66).

Per la quietiapina, i dati clinici sullo switch in caso di iperprolattinemia iatrogena, sono ancora troppo limitati. È disponibile, oltre alla letteratura su campioni trattati con que- tiapina che mostrano alterazioni prolattinemiche irrilevanti (67, 68), solo un recente studio in cui cinque pazienti che presentavano iperprolattinemia da risperidone sono stati poi trattati con quetiapina con successo e mantenimento della risposta (69). Di fatto, nell’ultimo anno è stato pubblicato anche per la quetiapina un caso di iperprolattinemia, in base al quale anche questo farmaco non può essere considerato completamente esente da effetti endocrini (14).

In generale, il profi lo di tollerabilità degli altri anti- psicotici e la carenza di dati clinici a disposizione, non possono garantire ai singoli soggetti una migliore e globale tollerabilità di esito quando si sostituisce un farmaco, col rischio signifi cativo di passare da un effetto indesiderato endocrino all’altro.

Le problematiche divengono più rilevanti se il paziente risponde pienamente alla terapia farmacologica e se l’iper- prolattinemia è il solo effetto indesiderato clinicamente signifi cativo. In questi casi una strategia da prendere in considerazione potrebbe essere l’uso di un agonista dopa- minergico, come per tutte le iperprolattinemie primarie e secondarie, ma il timore di esacerbare i sintomi psicotici e la mancanza di dati di letteratura rilevanti hanno limitato, tuttavia, questa pratica (7).

I farmaci dopaminoagonisti (DA-agonisti), sono costituiti da un ampio ed eterogeneo elenco di farmaci come L-Dopa, bromocriptina, cabergolina, pramipexolo ed amantadina.

All’interno di questa categoria, i composti di pertinenza specifi ca per il trattamento delle iperprolattinemie iatrogene e non, sono pressoché esclusivamente gli ergot-derivati quali bromocriptina e cabergolina (70).

I DA-agonisti hanno meccanismi d’azione differenti.

L’amantadina aumenterebbe la neurotrasmissione dopa- minergica anche se l’esatto meccanismo d’azione non è completamente conosciuto. La L-Dopa agisce come neuro- trasmettitore per i siti recettoriali DA-ergici. La bromocrip- tina, a dosi elevate, è un agonista dei recettori dopaminergici D2 post sinaptici. I più recenti DA-agonisti (ropirinolo, pramipexolo e cabergolina) differiscono dai precedenti in quanto relativamente selettivi nella stimolazione dei recettori dopaminergici D2 e D3. Questa caratteristica li differenzia ulteriormente da bromocriptina e pergolide che invece sti- molano numerosi recettori non dopaminergici (71).

I DA-agonisti hanno, tuttavia, potenziali effetti collaterali acuti e cronici. In acuto, in seguito alla stimolazione dei recettori dopaminergici localizzati all’esterno della Barriera Emato-Encefalica (BEE), possono determinare nausea ed ipotensione ortostatica, mentre la stimolazione di recettori dopaminergici del tratto mesolimbico e mesocorticale può essere correlata all’insorgenza di sintomi psicotici e alla riacutizzazione di psicosi preesistenti. In particolare, le allucinazioni prodotte sono generalmente di tipo ben de- fi nito e possono essere visive, uditive o tattili, e, una volta instauratesi, possono perdurare anche per assunzione di dosi estremamente basse del farmaco. Occasionalmente, in coincidenza con l’uso di DA-agonisti, possono manifestarsi ex-novo o peggiorare dei quadri deliranti già presenti che, generalmente, scompaiono con la riduzione della posologia.

In cronico, soprattutto per le dosi più alte e nei trattamenti con L-Dopa, è nota l’insorgenza di discinesie (72).

Tra i derivati dell’ergot, la bromocriptina è stata correlata alla comparsa di eritromegalia mentre comune all’intera classe di farmaci è la rara possibilità di fi brosi retroperito- neale e polmonare (72).

La cabergolina, derivato sintetico dell’ergotamina, è attualmente considerato il farmaco di prima scelta nelle iperprolattinemie primarie e secondarie , avendo dimostrato, al dosaggio compreso tra 0,5-1 mg/settimana, un’effi cacia ed una tollerabilità maggiori della bromocriptina (70, 73, 74). La sua lunga emivita consente un’unica somministra- zione settimanale e la sua scarsa permeabilità al passaggio attraverso la BEE, sembra prevenire i possibili effetti col- laterali centrali (deliri ed allucinazioni). La cabergolina è sottoposta a prevalente metabolismo epatico attraverso la via idrolitica dell’acetil-urea; il metabolismo mediato dal sistema del citocromo P-450 è minimo; i suoi principali

metaboliti sono inattivi; una frazione signifi cativa della dose somministrata è sottoposta ad effetto di primo passaggio epatico e una quantità inferiore al 4% di essa viene escreta immodifi cata attraverso le urine. L’emivita di eliminazione della cabergolina sembra essere compresa fra 63 e 109 ore e né moderate affezioni epatiche e/o renali, né la contempo- ranea assunzione di cibo o farmaci, tendono a modifi carne la cinetica che sembra essere lineare.

Sul piano dell’effi cacia clinica e della tollerabilità la cabergolina dimostra superiorità, rispetto alla bromocriptina, nella normalizzazione dei livelli di PRL e nella risoluzione dei sintomi correlati (70, 74). Il suo utilizzo cronico, inoltre, sembra non essere associato alla comparsa e/o all’incremento di disturbi del movimento (70, 73). La cabergolina presenta una farmacocinetica più vantaggiosa rispetto alla bromo- criptina, la quale necessita di 2 somministrazioni giornaliere per ottenere un’effi cacia clinica sovrapponibile a quella della monosomministrazione settimanale di cabergolina. Un secondo elemento di vantaggio è stato evidenziato da studi sul trattamento di iperprolattinemie primarie e secondarie con cabergolina che hanno registrato una persistenza degli effetti normoprolattinemizzanti anche diversi mesi dopo il termine dell’assunzione (70, 73).

La capacità della cabergolina di indurre sintomi psicotici, tuttavia, non è stata ancora direttamente verifi cata, anche se non vi è stato alcun peggioramento o esacerbazione della sintoma- tologia psicotica nel corso di alcuni studi effettuati su pazienti psicotici in trattamento con risperidone (23, 70, 73, 75).

Conclusioni

Uno dei motivi che più frequentemente inducono un paziente con disturbo dello spettro psicotico ad interrompere un trattamento farmacologico a base di antipsicotici è rap- presentato dalla comparsa di effetti collaterali nell’ambito della sfera motoria e sessuale. Questi ultimi effetti, mediati prevalentemente dalla comparsa di una iperprolattinemia iatrogena, acquistano un rilievo ancora maggiore nei pazienti giovani. I disturbi sessuali che si riscontrano con frequenza maggiore sono rappresentati da riduzione della libido, di- sturbi dell’erezione, disturbi dell’eiaculazione negli uomini e dai disturbi mestruali e dalla galattorrea nelle donne.

In caso di iperprolattinemia sintomatica da antipsicotici, occorre innanzitutto verifi care l’opportunità di interrompere il trattamento farmacologico in corso. Nel caso in cui ciò non sia possibile, è opportuno valutare la possibilità di una riduzione della posologia o di una sostituzione con un altro farmaco antipsicotico.

Anche se molto spesso il trattamento con neurolettici viene associato a quello con farmaci anticolinergici allo scopo di correggere effetti collaterali di tipo extrapiramidale, è possibile ipotizzare che anche tali farmaci interferiscano negativamente sulla sfera sessuale.

Per tali motivi, le alternative terapeutiche da considerare in presenza di iperprolattinemia dipendono da un’attenta valutazione del rapporto rischio/benefi cio che consideri o la possibilità di passare ad un altro antipsicotico, oppure la possibilità di utilizzare farmaci con attività agonistica dopaminergica. I farmaci dopaminoagonisti (DA-agonisti), sono costituiti da un ampio ed eterogeneo elenco di farmaci

come L-Dopa, bromocriptina, cabergolina, pramipexolo ed amantadina. All’interno di questa categoria, i composti di pertinenza specifi ca per il trattamento delle iperprolattinemie iatrogene e non, sono pressoché esclusivamente gli ergot- derivati quali bromocriptina e cabergolina (70).

In passato, la più utilizzata è stata la bromocriptina ma il suo impiego routinario è limitato dalla possibilità che essa possa (71) esacerbare la sintomatologia psicotica, e dalla sua farmacocinetica che impone l’assunzione dosi giornaliere ripetute.

La cabergolina attualmente può essere considerata il farmaco di prima scelta anche nelle iperprolattinemie da antipsicotici, in virtù di una farmacocinetica più vantaggiosa (che consente una monosomministrazione settimanale), della persistenza degli effetti normoprolattinemizzanti anche di- versi mesi dopo il termine dell’assunzione (70, 73) e dei dati attualmente disponibili che suggeriscono una sua neutralità nell’esacerbazione di sintomi psicotici.

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