Farmaci Antinfiammatori non Steroidei (FANS)

Farmaci Antinfiammatori

non Steroidei (FANS)

Infiammazione e dolore

Infiammazione

Il modo non specifico in cui il corpo risponde quando si verifica un danno tissutale

Dolore

Risultato dell’attivazione di nocicettori da parte dei

mediatori infiammatori

I dolore infiammatorio

Il dolore infiammatorio è la percezione e la risposta affettiva a stimoli dannosi che si verificano durante la fase infiammatoria o immunitaria legate ad un danno tissutale. Infatti, il dolore

infiammatorio è un dolore nocicettivo causato dall'attivazione e sensibilizzazione dei nocicettori mediata da fattori infiammatori.

Il dolore infiammatorio è caratterizzato principalmente dall'ipersensibilità sia al centro infiammatorio che nel tessuto adiacente e dal declino della soglia di attivazione dei nocicettori anche sotto stimoli innocui.

Il dolore infiammatorio acuto si manifesta con arrossamento,

calore, gonfiore e ipersensibilità

274 Cell 139, October 16, 2009 ©2009 Elsevier Inc.

tion mutations within this gene are unable to detect noxious stimuli, and as a result suffer injuries due to lack of protec- tive reflexes. In contrast, a number of gain-of-function muta- tions in Nav1.7 leads to hyperexcitability of the channel and are associated with two distinct pain disorders in humans, erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder, both of which cause intense burning sensations (Estacion et al., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang et al., 2004). Animal stud- ies have demonstrated that Nav1.7 is highly upregulated in a variety of inflammatory pain models. Indeed, analysis of mice lacking Nav1.7 in C nociceptors supports a key role for this channel in mechanical and thermal hypersensitivity after inflammation, and in acute responses to noxious mechani- cal stimuli (Nassar et al., 2004). Somewhat surprisingly, pain induced by nerve injury is unaltered, suggesting that distinct sodium channel subtypes, or another population of Nav1.7- expressing afferents, contribute to neuropathic pain (Nassar et al., 2005).

The Nav1.8 sodium channel is also highly expressed by most C nociceptors. As with Nav1.7 knockout animals, those lack- ing Nav1.8 display modest deficits in sensitivity to innocuous or noxious heat, or innocuous pressure; however, they display attenuated responses to noxious mechanical stimuli (Akopian et al., 1999). Nav1.8 is also required for the transmission of cold stimuli, as mice lacking this channel are insensitive to cold over a wide range of temperatures (Zimmermann et al., 2007). This is because Nav1.8 is unique among voltage-sensitive sodium channels in that it does not inactivate at low temperature, mak- ing it the predominant action potential generator under cold conditions.

Interestingly, transgenic mice lacking the Nav1.8-express- ing subset of sensory neurons, which were deleted by tar- geted expression of diphtheria toxin A (Abrahamsen et al., 2008), display attenuated responses to both low- and high- threshold mechanical stimuli and cold. In addition, mechani- cal and thermal hypersensitivity in inflammatory pain mod- els are severely attenuated. The differential phenotypes of

mice lacking Nav1.8 channels versus deletion of the Nav1.8- expressing neurons presumably reflect the contribution of other proteins to the transmission of pain messages.

Voltage-gated sodium channels are targets of local anes- thetic drugs, highlighting the potential for the development of subtype-specific analgesics. Nav1.7 is a particularly interest- ing target for treating inflammatory pain syndromes, in part because the human genetic studies suggest that Nav1.7 inhibi- tors should reduce pain without altering other essential physio- logical processes (see above). Another potential application of sodium channel blockers may be to treat extreme hypersensi- tivity to cold, a particularly troublesome adverse side effect of platinum-based chemotherapeutics, such as oxaliplatin (Attal et al., 2009). Nav1.8 (or TRPM8) antagonists may alleviate this, or other forms of cold allodynia. Finally, the great utility of the antidepressant serotonin and norepinephrine reuptake inhibi- tors for the treatment of neuropathic pain may, in fact, result from their ability to block voltage gated sodium channels (Dick et al., 2007).

Voltage-Gated Calcium Channels

A variety of voltage-gated calcium channels are expressed in nociceptors. N-, P/Q-, and T-type calcium channels have received the most attention. P/Q-type channels are expressed at synaptic terminals in laminae II–IV of the dorsal horn. Their exact role in nociception is not completely resolved. However, mutations in these channels have been linked to familial hemi- plegic migraine (de Vries et al., 2009). N- and T-type calcium channels are also expressed by C fibers and are upregulated under pathophysiological states, as in models of diabetic neu- ropathy or after other forms of nerve injury. Animals lacking Cav2.2 or 3.2 show reduced sensitization to mechanical or thermal stimuli after inflammation or nerve injury, respectively (Cao, 2006; Swayne and Bourinet, 2008; Zamponi et al., 2009;

Messinger et al., 2009). Moreover, -conotoxin GVIA, which blocks N-type channels, is administered intrathecally (as ziconotide) to provide relief for intractable cancer pain (Rauck et al., 2009).

Figure 4. Peripheral Mediators of Inflammation

Tissue damage leads to the release of inflamma- tory mediators by activated nociceptors or non- neural cells that reside within or infiltrate into the injured area, including mast cells, basophils, plate- lets, macrophages, neutrophils, endothelial cells, keratinocytes, and fibroblasts. This “inflammatory soup” of signaling molecules includes serotonin, histamine, glutamate, ATP, adenosine, substance P, calcitonin-gene related peptide (CGRP), brady- kinin, eicosinoids prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, endocannabinoids, nerve growth factor (NGF), tumor necrosis factor (TNF- ), interleukin-1 (IL-1 ), extracellular proteases, and protons. These factors act directly on the nociceptor by binding to one or more cell surface receptors, including G protein-coupled receptors (GPCR), TRP channels, acid-sensitive ion chan- nels (ASIC), two-pore potassium channels (K2P), and receptor tyrosine kinases (RTK), as depicted on the peripheral nociceptor terminal. Adapted from Meyer et al. (2008).

Meccanismi del dolore infiammatorio

274 Cell 139, October 16, 2009 ©2009 Elsevier Inc.

tion mutations within this gene are unable to detect noxious stimuli, and as a result suffer injuries due to lack of protec- tive reflexes. In contrast, a number of gain-of-function muta- tions in Nav1.7 leads to hyperexcitability of the channel and are associated with two distinct pain disorders in humans, erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder, both of which cause intense burning sensations (Estacion et al., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang et al., 2004). Animal stud- ies have demonstrated that Nav1.7 is highly upregulated in a variety of inflammatory pain models. Indeed, analysis of mice lacking Nav1.7 in C nociceptors supports a key role for this channel in mechanical and thermal hypersensitivity after inflammation, and in acute responses to noxious mechani- cal stimuli (Nassar et al., 2004). Somewhat surprisingly, pain induced by nerve injury is unaltered, suggesting that distinct sodium channel subtypes, or another population of Nav1.7- expressing afferents, contribute to neuropathic pain (Nassar et al., 2005).

The Nav1.8 sodium channel is also highly expressed by most C nociceptors. As with Nav1.7 knockout animals, those lack- ing Nav1.8 display modest deficits in sensitivity to innocuous or noxious heat, or innocuous pressure; however, they display attenuated responses to noxious mechanical stimuli (Akopian et al., 1999). Nav1.8 is also required for the transmission of cold stimuli, as mice lacking this channel are insensitive to cold over a wide range of temperatures (Zimmermann et al., 2007). This is because Nav1.8 is unique among voltage-sensitive sodium channels in that it does not inactivate at low temperature, mak- ing it the predominant action potential generator under cold conditions.

Interestingly, transgenic mice lacking the Nav1.8-express- ing subset of sensory neurons, which were deleted by tar- geted expression of diphtheria toxin A (Abrahamsen et al., 2008), display attenuated responses to both low- and high- threshold mechanical stimuli and cold. In addition, mechani- cal and thermal hypersensitivity in inflammatory pain mod- els are severely attenuated. The differential phenotypes of

mice lacking Nav1.8 channels versus deletion of the Nav1.8- expressing neurons presumably reflect the contribution of other proteins to the transmission of pain messages.

Voltage-gated sodium channels are targets of local anes- thetic drugs, highlighting the potential for the development of subtype-specific analgesics. Nav1.7 is a particularly interest- ing target for treating inflammatory pain syndromes, in part because the human genetic studies suggest that Nav1.7 inhibi- tors should reduce pain without altering other essential physio- logical processes (see above). Another potential application of sodium channel blockers may be to treat extreme hypersensi- tivity to cold, a particularly troublesome adverse side effect of platinum-based chemotherapeutics, such as oxaliplatin (Attal et al., 2009). Nav1.8 (or TRPM8) antagonists may alleviate this, or other forms of cold allodynia. Finally, the great utility of the antidepressant serotonin and norepinephrine reuptake inhibi- tors for the treatment of neuropathic pain may, in fact, result from their ability to block voltage gated sodium channels (Dick et al., 2007).

Voltage-Gated Calcium Channels

A variety of voltage-gated calcium channels are expressed in nociceptors. N-, P/Q-, and T-type calcium channels have received the most attention. P/Q-type channels are expressed at synaptic terminals in laminae II–IV of the dorsal horn. Their exact role in nociception is not completely resolved. However, mutations in these channels have been linked to familial hemi- plegic migraine (de Vries et al., 2009). N- and T-type calcium channels are also expressed by C fibers and are upregulated under pathophysiological states, as in models of diabetic neu- ropathy or after other forms of nerve injury. Animals lacking Cav2.2 or 3.2 show reduced sensitization to mechanical or thermal stimuli after inflammation or nerve injury, respectively (Cao, 2006; Swayne and Bourinet, 2008; Zamponi et al., 2009;

Messinger et al., 2009). Moreover, -conotoxin GVIA, which blocks N-type channels, is administered intrathecally (as ziconotide) to provide relief for intractable cancer pain (Rauck et al., 2009).

Figure 4. Peripheral Mediators of Inflammation

Tissue damage leads to the release of inflamma- tory mediators by activated nociceptors or non- neural cells that reside within or infiltrate into the injured area, including mast cells, basophils, plate- lets, macrophages, neutrophils, endothelial cells, keratinocytes, and fibroblasts. This “inflammatory soup” of signaling molecules includes serotonin, histamine, glutamate, ATP, adenosine, substance P, calcitonin-gene related peptide (CGRP), brady- kinin, eicosinoids prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, endocannabinoids, nerve growth factor (NGF), tumor necrosis factor (TNF- ), interleukin-1 (IL-1 ), extracellular proteases, and protons. These factors act directly on the nociceptor by binding to one or more cell surface receptors, including G protein-coupled receptors (GPCR), TRP channels, acid-sensitive ion chan- nels (ASIC), two-pore potassium channels (K2P), and receptor tyrosine kinases (RTK), as depicted on the peripheral nociceptor terminal. Adapted from Meyer et al. (2008).

Meccanismi del dolore infiammatorio

§ Il dolore infiammatorio si innesca per l’attivazione immunitaria e sensibilizzazione dei nocicettori dopo una lesione.

§ Il danno tissutale porta al rilascio di mediatori infiammatori da parte dalle cellule danneggiate e dalle cellule immunitarie infiltranti (mastociti, basofili, piastrine, macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, cheratinociti e fibroblasti) per creare una

"zuppa infiammatoria" che contiene citochine pro-infiammatorie (l'interleuchina 1β (IL-1β) e il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α , chemochine [come la proteina chemiotattica dei monociti-1 (MCP-1)], prostaglandine (PG)E2 e la prostaciclina (PGI2), bradichinine, fattori di crescita nervosa, purine, ammine, ioni etc..

§ I terminali periferici dei nocicettori esprimono i recettori per molti di questi mediatori dell'infiammazione che agiscono attraverso differenti meccanismo per modulare (attivando/inibendo) i segnali del dolore

§ Il dolore infiammatorio acuto è in gran parte dovuto alle prostaglandine, che sono generate in risposta all'infiammazione e agli insulti tissutali principalmente dalla ciclossigenasi-2 inducibile (COX-2). Queste sostanze possono sensibilizzare i nocicettori e eccitarli, con conseguente diminuzione delle soglie di innesco e scariche ectopiche.

Prostaglandina e Infiammazione

Effetti delle Prostaglandine

PLC ^PLA2 Acido arachidonico

Stimolo infiammatorio

PGD2 PGH2

PGE2 PGF2α PGI2

TXA2

Istamina

Serotonina Bradichinina

K⁺

Ca²⁺

COX1/COX2

EP3

IP EP¹

EP²

PGI2

PGE2

PLC AC

?

Rilascio neuropeptidi

K+

Na+

TTXR Ik/IAHP

Ca2+

ICa

Na+ Ca2+

Caps ATP

DAG cAMP Ins(1,4,5)P3

PKC PKA +

+ +

- ↑Ca²⁺

Fibra sensitiva

vasodilatazione dolore

edema febbre

Biosintesi delle Prostaglandine

Fosfolipidi della membrana cellulare

Fosfolipasi A2

Acido Arachidonico

2 O₂ Ciclossigenasi

PGG2

PGH2

H₂ Perossidasi

Perossidasi Tessuto Specifica

PGF2α PGI2 PGE2 PGD2 TXA2

PGF2α PGE2

Prostaglandine

§ Le PG sono autacoidi cioè "ormoni ad azione localizzata“

§ Sono chiamate così perché furono rinvenute per la prima volta nel liquido seminale e prodotte dalla prostata

PGI2

PGD2 TXA2

§ La lettera che segue la sigla PG indica i sostituenti sull’anello ciclopentanico

§ Le configurazioni più frequenti sono E e F

§ Il deponente indica il numero di doppi legami nelle catene lineari

§ Nell’uomo l’indicazione 2 è la più frequente

Prostaglandine

1

3 2 5 4

6 7

9 8 10

11 12

13

14 15

16

17 18

19

20

Sottotipo recettoriale

Aggreg.

Piastrinica

Tono muscolatura

liscia

Agonista naturale

Proteina G

Secondo messagero

DP - +/- PGD2 Gs cAMP (↑)

EP1 + PGE2 Gq (?) Ca2+; IP3/DAG

EP2 - PGE2 Gs cAMP (↑)

EP3 + PGE2 Gi, Gs

, Gq

cAMP(↑/↓) IP3/DAG/Ca2+

EP4 - PGE2 Gs cAMP(↑)

FP + PGF2α Gq IP3/DAG/Ca2+

IP - - PGI2 Gs cAMP(↑)

TP + + TXA2, PGH2 Gq IP3/DAG/Ca2+

Recettori delle Prostaglandine

Effetti delle Prostaglandine

§ Infiammazione:

ü vasodilatazione ü dolore

ü edema ü febbre

§ Omeostasi vascolare:

ü Prostaciclina (PGI2) à antiaggregante e vasodilatatore ü Trombossano (TXA2) à proaggregante e vasocostrittore

§ Secrezioni: inibizione della secrezione acida e promozione della produzione di muco citoprotettivo a livello gastrico

§ Omeostasi renale: Le PG regolano il flusso ematico renale e la filtrazione glomerulare

§ Contrattilità uterina: La PGF2α stimola la contrattilità uterina

Le ciclossigenase

Le ciclossigenasi (COX) sono omodimeri inseriti nella porzione citoplasmatica delle membrana

Sito perossidasico

Dominio di legame alla membrana

Sito ciclossigenasico

Dominio di legame al fattore

di crescita

epidermica Picot, D.; Loll, P. J.; Garavito, R. M. Nature 1994, 367, 243 – 249.

§ Produce prostanoidi che mediano

infiammazione, dolore ed aumento della temperatura corporea

§ Localizzata principalmente nei siti di infiammazione.

§ È espressa in maniera costitutiva anche in tessuti come cervello, rene e apparato cardio-vascolare.

Le due isoforme differiscono per l’amminoacido 523 presente nel sito catalitico

COX-1 vs COX-2

§ Produce prostanoidi che mediano le funzioni omeostatiche

§ Localizzata principalmente in mucosa gastrica, reni e piastrine

§ Regola aggregazione piastrinica, filtrazione glomerulare, protezione

mucosa gastrica, omeostasi vascolare.

COX-2 (indotta?)

COX-1 (costitutiva)

Sito Catalitico COX-1 Sito Catalitico COX-2

Nella COX-2 la sostituzione di un Isoleucina (Ile523) presente nella COX-1 con una Valina (Val523) rende accessibile una tasca di legame accessoria assente nella COX-1.

COX-1 vs COX-2

Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS)

Meccanismo d’azione

I FANS inibiscono la COX bloccando la sintesi delle prostaglandine

La COX è un enzima dotato di due attività catalitiche:

§

attività ciclossigenasica, che converte l’acido arachidonico in PGG2

§

attività perossidasica, che riduce la PGG2 a PGH2, precursore di tutte le prostaglandine

I FANS agiscono bloccando esclusivamente l’attività

ciclossigenasica dell’enzima COX

FANS: Effetti terapeutici

§

Azione Antinfiammatoria: riduzione del processo flogistico in malattie muscolo-scheletriche, reumatologiche, articolari, etc.

§

Azione Analgesica: nel trattamento del dolore di media e lieve intensità, specialmente quando il dolore è associato ad uno stato infiammatorio

§

Azione Antipiretica: calo della temperatura corporea, mediante inibizione sintesi PGE2 da parte dei centri termoregolatori.

Dipendono tutti dall’inibizione della sintesi delle prostaglandine

FANS: Classificazione

1. Salicilati

2. Derivati dell’acido antranilico 3. Derivati aril-acetici

4. Derivati aril-propionici 5. Oxicami

6. Coxib (COX-2 selettivi) 7. Derivati pirazolonici

8. Derivati pirazolidindionici

Lo sviluppo dei FANS ha avuto inizio con la scoperta del glicoside presente nella corteccia di Salix Alba, la Salicilina, dotata di attività antipiretica. A partire da

questo si sono sintetizzati:

Ac. Salicilico Salicilato di Sodio

Tiosalicilato di Sodio

Salicilati

Salicilato di Colina Salsalato

In vivo è idrolizzato liberando due

molecole di acido salicilico

Acido Acetilsalicilico

Inibizione irreversibile dell’enzima

COX-1 inattivata in complesso con acido salicilico

Arg120 Tyr355

Tyr385 Br-Ac-Ser530

Leu523 Ac. Acetilsalicilico

Ac. Salicilico

+

Salicilati

Binding

Legame del gruppo carbossilico al gruppo guanidinico dell’Arginina 120 e legame idrogeno

con Tyr 325 nel sito attivo dell’enzima

Sibai et al. reported that 60–80 mg of aspirin a day reduced TXA2 production in over 90% of pregnant women after some days of treatment [27]. Roberts et al. noted that

50 mg of aspirin a day reduced TXA2 production in over 95% of cases without altering prostacyclin production, whereas 100–300 mg of aspirin a day completely inhibited TXA2 production, and also inhibited prostacyclin [28,29].

Aspirin also has other effects that seem to be indepen- dent of COX. It modifies hemostasis via decreased for- mation of thrombin [30] and increases fibrinolysis [31]. In the endothelium, aspirin modifies primary hemostasis via decreased expression of the tissue factor responsible for platelet adhesion [32]. Other studies have emphasized the biological prevention of tumor-necrosis factor (TNF)-a- induced endothelial cell dysfunction by regulating the NF- kB/eNOS pathway [33], or the impact of aspirin on tran- scription factors such as STOX1 in preeclampsia-like syndromes in mice [34], or the effect of aspirin on heme- oxygenase-1, used as a diagnostic marker of oxidative stress in preeclampsia [35]. However, none of these path- ways have been investigated in pregnant women.

2.5 Chronobiology of Aspirin

The efficacy of aspirin seems to be subject to a chronobi- ological effect, since a randomized trial in Spain showed a beneficial effect on diurnal blood pressure regulation and a reduction of obstetrical effects when aspirin was taken in the evening or at bedtime, compared with morning intake [hazard ratio 0.19, 95% confidence interval (CI) 0.10–0.39]

[36]. This beneficial effect is principally dependent on circadian rhythms combined with the rest-activity cycle of

Fig. 2 Hydrolysis of aspirin and conjugation of salicylic acid

Fig. 3 Mode of action of aspirin. Ser serine, COX cyclooxygenase, PGH2 prostaglandin H2, AA arachidonic acid

1822 A. Atallah et al.

Inibizione irreversibile dell’enzima

Drugs (2017) 77:1819–1831

Diflunisal

§ Presentano scarse attività e parametri farmacocinetici a causa dell’elevata idrofilia

Salicilati

ü L’inserimento di un secondo fenile incrementa lipofilia, legame con le proteine plasmatiche ed emivita

ü I due atomi di fluoro determinano la non complanarità dei due anelli in modo da mimare tridimensionalmente l’acido arachidonico.

Derivati dell’Acido Antranilico

§ Sostituzione del gruppo -OH dei saliciliati con il bioisostero -NH-

§ Gruppo -NH- sostituito con un fenile per incrementare la lipofilia ed il legame con le proteine plasmatiche

§ Inserimento su questo anello aromatico di sostituenti per aumentare la lipofilia e per evitare la co-planarità

Acido Mefenamico Acido Flufenamico Acido Tolfenamico

Acido Meclofenamico Acido Niflumico Flunixina

Clonixina Etofenamato

Il carbossile esterificato dà vita a un profarmaco molto lipofilo che può per uso topico.

Derivati dell’Acido Antranilico

Diclofenac Acido arachidonico

Derivati dell’ Acido Acetico

§ I due fenili aumentano la lipofilia e il legame con le proteine plasmatiche

§ I due atomi di cloro sono stati inseriti per evitare

coplanarità tra i due anelli.

Indicazioni terapeutiche:

§ Trattamento a breve termine di stati dolorosi infiammatori post-operatori e post-traumatici

§ Dismenorrea primaria

Effetti collaterali:

§ Comuni: emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, con gravi conseguenze negli anziani

§ Un leggero aumento del rischio cardiovascolare con diclofenac rispetto ad altri FANS non selettivi

Derivati Aril-acetici

Acido Arilacetico

Il gruppo carbossilico non è direttamente legato all’ anello ma è separato da un metilene

Maggior flessibilità del gruppo carbossilico, che può legarsi più efficacemente al gruppo guanidinico dell’Arginina 120.

Alclofenac Bufenac

Tolmetina Sodica Zomepirac

Fentiazac

Derivati Aril-acetici

Etodolac

Indometacina

Nabumetone

§

L’anello indolico non è complanare con quello cloro-fenilico

§

La conformazione bioattiva è di tipo cisoide, mimando quella dell’acido arachidonico

Acido Arachidonico Indometacina

Indometacina

Indometacina Indometacina-estere Indometacina-ammide

Derivati dell’Indometacina

Profarmaco IC50 (COX-1) = 0.08 μM

IC50 (COX-2) = 0.96 μM IC50 (COX-1) = 59.0 μM

IC50 (COX-2) = 0.10 μM

Oxametacina

Acemetacina Cinmetacina

Derivati dell’Indometacina

R₁ = Cl; H

R₂ =

X = Alog; -CF₃; -SCH₃ Vantaggioso

R₂ = Acile Alifatico;

Alchile R₃ = H;

R₃ = CH₃

Relazioni struttura-attività

R₁ = CH₃; CH₃O-; CH₃CO-; F; (CH₃)₂N-

Sostituzioni nelle altre posizioni

Svantaggioso

E-Sulindac Z-Sulindac Eutomero

§ Il sulindac è un profarmaco à In vivo subisce riduzione reversibile del gruppo solfossido a solfuro con liberazione del farmaco attivo.

§ Il gruppo solfossido subisce anche ossidazione irreversibile a solfone (inattivo).

L’anello indenico del Sulindac è isostero dell’anello indolico

Derivati dell’Indometacina

Derivati dell’Indometacina

Indometacina

Z-Sulindac E-Sulindac

Derivati Aril-Propionici

Acido 2(S)-2-arilpropionico Acido 2(R)-2-arilpropionico

• Il carbossile farmacoforico non è legato direttamente all’anello, ma è separato da un metile, sostituito a sua volta da un metile.

• Si ha un carbonio chirale con due isomeri configurazionali. L’eutomero (enantiomero attivo) è la forma S.

Ibuprofene

Fenoprofene

Flurbiprofene

Dexibuprofene (EuFans)

Derivati Aril-Propionici

Naprossene

Ketoprofene

§ La presenza del metile sul C2 direziona favorevolmente il carbossile verso l’Arginina 120

§ Somministrati anche come racemi grazie alla presenza di una racemasi che converte l’isomero R (inattivo) nell’isomero S (attivo).

IBUPROFENE Proprietà analgesiche,

antinfiammatorie e antipiretiche Usi clinici:

• Stati infiammatori di varia natura, da lievi a moderati: cefalea, mal di denti, dolore

mestruale, dismenorrea, nevralgie, dolori osteoarticolari, artromialgie, crampi addominali

• Trattamento della sintomatologia (infiammazione, gonfiore, rigidità e dolori articolari) delle malattie reumatiche: artrite reumatoide, artrosi, spondilite anchilosante

Effetti collaterali:

• Comuni: nausea, vomito, costipazione, emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione gastrica e/o duodenale.

• Rari: eventi trombotici arteriosi o infarto (se assunto cronicamente a dosi elevate);

aumento delle transaminasi, ittero, epatite.

Derivati Aril-Propionici

Usi clinici:

§ Trattamento delle infiammazioni e del dolore del cavo orofaringeo: gengiviti, stomatiti o faringiti e laringiti

§ Trattamento, traumatologico e pneumologico, della artrite reumatoide e della spondilite anchilosante

§ L’isomero destrogiro (R-flurbiprofene) è in sperimentazione per il trattamento del cancro metastatico alla prostata e l'Alzheimer

Effetti collaterali:

Simili agli altri FANS: es. dolore epigastrico, emorragia gastrointestinale, ulcera peptica o perforazione

FLURBIPROFENE

Derivati Aril-Propionici

KETOPROFENE

Spesso commercializzato sotto forma di sale di lisina, in quanto chimicamente più

stabile Usi clinici:

§ Trattamento della artrite reumatoide, dell’osteoartrosi e della gotta acuta

§ Dolori muscolari ad articolari di varia natura (es. sinoviti, distrazioni muscolari, contusioni)

§ Affezioni flogistiche dolorose in odontoiatria e otorinolaringoiatria

§ Cerotti medicati per uso topico, vengono utilizzati per il trattamento del dolore muscolo-scheletrico, delle artralgie e del comune mal di schiena

Effetti collaterali:

• Comuni: nausea, dispepsia, vomito, dolore addominale

• Rari: ulcera peptica, esacerbazione di colite ulcerosa o di malattia di Crohn

Derivati Aril-Propionici

KETOROLAC

§ Derivato eteroaril-propionico ciclizzato con potente attività analgesica, antipiretica ed antiflogistica

§ 30 mg di ketorolac hanno una potenza d'azione equivalente a 12 mg di morfina

§ Contrariamente alla morfina, non determina depressione respiratoria ed assuefazione

§ Per contro, ketorolac presenta una notevole gastrolesività: il suo impiego è sconsigliabile per un periodo superiore ai cinque giorni

*

Derivati Aril-Propionici

Oxicami

§ Con lo scopo di produrre derivati non carbossilici furono sintetizzati composti a nucleo:

2-aril-1,3-indandione 2-aril-1,3-benzotiofen-3-

(2H)-one-1,1-diossido 3-ossa-2H-1,2-benzotiazin-4- carbossammide-1,1-diossido

• I risultati ottenuti, insieme alle proprietà del già noto fenilbutazone, portarono allo sviluppo del Piroxicam (Feldene®):

Piroxicam Fenilbutazone

Tenoxicam

Lomoxicam

Droxicam Piroxicam

Cinnoxicam

Oxicami

La carica negativa, responsabile dell’interazione con l’Arginina 120, compare nelle varie forme tautomeriche di tali composti

Piroxicam

Oxicami

Usi clinici:

• Trattamento di patologie infiammatorie degenerative quali artrite reumatoide, osteoartrite e spondilite anchilosante

• Applicazione topica per il trattamento di dolori muscolo-scheletrici ed articolari

Effetti collaterali:

• Incidenza di eventi avversi gastrointestinali e cutanei gravi maggiore rispetto agli altri FANS non selettivi

Oxicami: Piroxicam

Sostituzione del gruppo carbossilico degli acidi arilacetici con il gruppo nitro che arreca una parziale carica negativa.

il gruppo solfonammidico

permette un ulteriore legame

nel sito attivo

Sviluppo molecolare laterale ruotabile che conferisce una certa selettività COX-2

Arilsolfonammidi

Nimesulide

Nimesulide

Farmacologia:

• Potente azione analgesica e antipiretica

• Inibisce preferenzialmente la COX-2 à si colloca a metà strada tra i FANS tradizionali ed i COX-2 selettivi (COXIBs)

Usi clinici:

• Trattamento del dolore acuto in ambito odontoiatrico, otorinolaringoiatrico, ginecologico e reumatologico Effetti collaterali:

• Meno gastrolesiva di altri FANS.

• Tossicità epatica acuta

§ Il 18 marzo 2002 la Agenzia nazionale finlandese sui farmaci dispose il ritiro dal mercato della nimesulide a seguito di 109 segnalazioni avverse al farmaco, 66 delle quali concernenti reazioni epatiche molto gravi

§ Nel settembre 2007 l'EMEA riconfermò il positivo rapporto beneficio/rischio della nimesulide, ma pose alcune condizioni riguardo l'uso e il confezionamento di numesulide, fissando il limite massimo a 15 giorni di trattamento

§ La dispensazione del farmaco in Italia è soggetta a notevoli restrizioni ed il suo utilizzo limitato esclusivamente alle condizioni acute.

Nimesulide: Tossicità Epatica

SC-558

Gruppo nitro soporta una parziale carica

negativa

Arilsolfonammidi: Sviluppo dei Coxibs

NIMESULIDE

Gruppo CF3 arreca una parziale carica

negativa

Arilsolfonammidi-Coxib

SC-558

Nimesulide

Celecoxib Rofecoxib

Valdecoxib

Etoricoxib

I Coxibs

I Coxibs

Nella COX-2 la sostituzione di una Isoleucina (Ile523) presente nella COX-1 con una Valina (Val523) rende accessibile una tasca di legame accessoria assente nella COX-1.

Gli inibitori COX-2 selettivi hanno caratteristiche strutturali tali da potersi legare stabilmente nella tasca accessoria della COX-2.

Non sono invece in grado di interagire efficacemente con la COX-1.

Selettività COX-1/COX-2

Sono ridotti drasticamente tutti gli effetti collaterali gastrointestinali (dispepsie, ulcere, etc) prodotti dai FANS tradizionali.

Selettività COX-1/COX-2

§ Gli inibitori “selettivi” della COX-2 esercitano azione antinfiammatoria con lievi effetti collaterali a livello gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi

§ Caratteristica dei COX-2 preferenziali è, inoltre, la diminuita attività antiaggregante che li differenzia dai FANS tradizionali

§ Recenti studi hanno tuttavia dimostrato che in realtà non vi sono grandi vantaggi nell'uso dei COXIB rispetto ai FANS tradizionali

§ Infatti, con la loro somministrazione è diminuito solo in parte lo sviluppo di gastrite, a fronte di un costo molto maggiore

§ Inoltre, i coxib sono associati ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (es. infarto del miocardio)

§ Per tale ragione i coxib devono essere usati per terapie di breve durata e con molta cautela in soggetti cardiopatici e a rischio cardiovascolare, restando farmaci di seconda scelta rispetto ai FANS tradizionali ( es.

ibuprofene), molto più economici, e di cui si conoscono bene gli effetti avversi

Farmaci COX-2 Selettivi: Note

Derivati Pirazolonici

Fenazone

Amminofenazone

4-n-Propilfenazone Propifenazone Noramidopirina

Fenilbutazone Ossifenbutazone

Derivati Pirazolidonici

Relazioni struttura-attività

§ Gli anelli aromatici non sono planari, ma formano un angolo di 45°

§ Il gruppo alchilico si dirige verso la stessa direzione del fenile in 2

§ L’eliminazione di entrambi i fenili annulla l’attività.

§ La funzione acida β-dicarbonilica è essenziale per l’attività à la sostituzione dell’atomo di H in 4 elimina l’attività.

§ Il gruppo butilico può essere sostituito con uno a tre atomi di C (anche insaturo)

§ Le p-sostituzioni sull’anello 1 sono tollerate ma non migliorano l’attività.

Fenilbutazone

2 1

3 4 5

• Il paracetamolo è il farmaco d'elezione per il trattamento della febbre (antipiretico), poiché non presenta effetti collaterali gastrointestinali e, diversamente dall'aspirina, non è correlato alla sindrome di Reye nei bambini; controindicato in caso

di patologie epatiche

• L'acido acetilsalicilico a bassi dosaggi (75-100 mg/die) è il FANS d'elezione per l'effetto anticoagulante piastrinico; controindicato ai bambini al di sotto dei 12 anni

• I FANS più frequentemente prescritti che presentano il più alto rischio di gastrolesività sono: ketorolac, meloxicam, piroxicam, indometacina,

ketoprofene, naprossene; rischi minori per diclofenac e naproxene, e ancor più bassi per l'ibuprofene

• Farmaci di prima scelta per una analgesia a breve termine sono l'aspirina, il paracetamolo e l'ibuprofene

• Farmaci ad azione più potente e di maggiore durata - perciò utili nel dolore cronico - sono il diflunisal, il naprossene ed il piroxicam

• Acido Acetilsalicilico escluso, per diversi FANS (es. diclofenac ed ibuprofene, ma soprattutto COX-2 selettivi) è stato segnalato un aumento del rischio

cardiovascolare associato al trattamento prolungato

• Tale rischio sembra essere inferiore per il naprossene

FANS: Linee Guida

Farmaci Antinfiammatori Steroidei

Ormoni steroidei

§ I corticosteroidi sono una classe di ormoni steroidei rilasciati dalla corteccia surrenale, che comprende glucocorticoidi e

mineralcorticoidi.

§ Il profilo circadiano del rilascio di

glucocorticoidi dalle ghiandole surrenali è regolato dall'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).

§ Gli input dal nucleo soprachiasmatico stimolano il nucleo paraventricolare

dell'ipotalamo a rilasciare l'ormone di rilascio della corticotropina (CRH)

§ Questo ormone agisce sull'ipofisi anteriore dove attiva le cellule corticotrofiche per secernere l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) nella circolazione generale.

Successivamente, l'ACTH agisce sulla

corteccia surrenale per stimolare la sintesi e il rilascio di glucocorticoidi

.

B I O S I N

T

E

S

I

Glucocorticoidi

NATURALI SINTESI

EFFETTI

USI

TERAPEUTICI

Metabolici

Anti-Infiammatori ed Immunosoppressivi

Insufficienza Corticosurrenalica (Morbo di Addison)

Malattie Immuno-Infiammatorie

I Glucocorticoidi inibiscono le funzioni delle cellule coinvolte nel processo infiammatorio

Attività dei glucocorticoidi (GC) sulle

cellule immunitarie periferiche

Attività dei glucocorticoidi (GC) sulle cellule immunitarie

§ I GC promuovono uno stato antinfiammatorio sia sui monociti che sui macrofagi, impedendo ai monociti di entrare nell'apoptosi e inibendo la

liberazione dei mediatori pro-infiammatori da parte di entrambi i tipi di cellule.

§ Nei macrofagi, i GC promuovono la fagocitosi e la motilità, mentre inibiscono l'adesione, l'apoptosi e il burst ossidativo. Agiscono anche sulla funzione dei neutrofili inibendo il rotolamento, l'adesione e l'attivazione.

§ I GC agiscono nei confronti delle cellule dendritiche promuovendone la maturazione, la sopravvivenza, la migrazione e la motilità, e allo stesso

tempo i GC inibiscono la loro capacità di attivare le cellule T sopprimendo la produzione di molecole pro-infiammatorie.

§ Una cellula T (ThO) helper naive può differenziarsi in diversi lignaggi Th e i GC esercitano azioni diverse. Agiscono su Th1 diminuendo l'attività

trascrizionale T-bet e sopprimendo la produzione di molecole pro-

infiammatorie come IL-2 e IFNγ. Sopprimono anche l'attività GATA3 nelle cellule Th2 inibendo l'espressione di IL-4 e IL-5. L'azione dei GC verso Th17 e le cellule T regolatorie non è ancora ben compresa.

Glucocorticoidi

Regolazione dell'espressione

genica

SLPI: inibitore secretorio della leucoproteasi; MKP-1: chinasi fosfatasi-1 attivata dal mitogeno; IκB-α:

inibitore di NF-κB; GILZ: proteina cerniera leucina indotta da glucocorticoidi; POMC: proopiomelanocortina;

CRH: fattore di rilascio della corticotropina.

I corticosteroidi possono regolare l'espressione genica

§ Le funzioni fisiologiche e farmacologiche dei glucocorticoidi sono mediate dal recettore intracellulare dei glucocorticoidi (GR), un membro della famiglia dei recettori nucleari del fattore di trascrizione attivato dal ligando.

§ I corticosteroidi si legano al GR, determinando la dissociazione dei complessi della proteina da shock termico (HSP) e la successiva fosforilazione del

recettore.

§ Gli omodimeri GR si legano agli elementi di risposta ai glucocorticoidi (GRE) nella regione del promotore dei geni sensibili agli steroidi, che possono codificare per proteine antinfiammatorie.

§ Meno comunemente, gli omodimeri GR interagiscono con i GRE negativi per sopprimere i geni, in particolare quelli legati agli effetti collaterali dei

corticosteroidi.

§ Il GR nucleare interagisce anche con molecole coattivatrici, come la proteina legante CREB (CBP), che viene attivata da fattori di trascrizione proinfiammatori, come il fattore nucleare-κB (NF-κB), spegnendo così i geni infiammatori che sono attivati da questi fattori di trascrizioni.

Glucocorticoidi

Induzione sintesi proteine anti- Infiammatorie

Inibizione sintesi proteine pro- Infiammatorie

§

Lipocortina (Annessina-1)

ü

Complessa la Fosfolipasi A2 inibendola

§

IkBα (inibitore di NF-kB)

§

SLPI (Inibitore della proteasi leucocitaria secretoria)

§

GILZ (leucina zip indotta da glucocorticoidi)

§

Ossido nitrico sintasi

§

Citochine

IL-1, IL-2, IL-6 TNF-α IFN- γ

§

Molecole di adesione ELAM-1, ICAM-1

§

Enzimi

COX-2, iNOS, PLA-2

§

Fattori di crescita GM-CSF, G-CSF

Meccanismo anti-infiammatorio ed immunosoppressivo

Gluco-corticoidi Endogeni

Cortisolo o

Idrocortisone

Fenantrene Scheletro dello Steroide

Steroidi

Steroidi

A B

C D

1 2

3

4 ^{5 6 7}

8 10 9

11

12 13

14

17 16 15

a = assiale e = equatoriale

a’ = quasi equatoriale e’ = quasi equatoriale 5α-Colestano

conformazione all-trans

Colesterolo

Pregnenolone

Colest-5-en-3β,22R-diolo

Colest-5-en-3β,20R,22R-triolo

Biosintesi degli Adrenocorticoidi

Biosintesi degli Adrenocorticoidi

Pregnenolone 17α-Idrossipregnenolone

17α-Idrossiprogesterone 11-Desossicortisolo

Cortisolo

Progesterone

21-Idrossiprogesterone Corticosterone

Aldosterone

Glucocorticoidi Mineralcorticoidi

Sito interazione corticosteroidi

4 Punti Farmacoforici:

§ -C=O in 3

§ -OH in 11

§ -OH in 21

§ -C=O in 20

L’OH in 17α dà selettività per l’attività glucocorticoide rispetto a quella

mineralcorticoide.

Relazioni Struttura-Attività (SAR)

Cortisolo

Metabolismo del Cortisolo (Idrocortisone)

Cortisolo

(Idrocortisone) Cortisone

(Metabolita Inattivo) 11β-Idrossisteroide

Deidrogenasi

3α-Idrossisteroide Deidrogenasi Urocortisolo

(Metabolita Inattivo)

5β-Diidrocortisolo (Metabolita Inattivo)

Relazione Struttura-Attività (SAR)

• 6α-F Aumenta l’attività glucocorticoide

• 6α-CH3 Rallenta la metabolizzazione (lenta riduzione anello A):

attività glucocorticoide potenziata

• 9α-F Aumenta l’attività glucocorticoide riducendo la metabolizzazione 11β-OH

• 16α-OH Diminuzione proprietà sodio-ritentive

• 16α-CH3 Potenziamento attività glucocorticoide

• 16β-CH3 Potenziamento attività glucocorticoide

• 17α-OH Aumenta l’attività glucocorticoide

• 21-Cl Permane l’attività glucocorticoide 6 16

9

17 21

Cortisolo

Cortisolo

(Idrocortisone ) Cortisone

(profarmaco)

Prednisone (profarmaco)

Prednisolone Metilprednisolone

Glucocorticoidi Sistemici

Metabolismo del Prednisolone

Prednisolone

11β-Idrossisteroide Deidrogenasi

Prednisone (metabolita inattivo)

6β-Idrossiprednisolone (metabolita attivo) 16α-Idrossiprednisolone

(metabolita attivo)

20α/β-Idrossiprednisolone (metabolita attivo)

Triamcinolone Betametasone

Desametasone Parametasone Clobetasolo

Glucocorticoidi Sistemici

Flurandrenolone

Beclometasone Fluometolone

Alclometasone

Alometasone

Glucocorticoidi Sistemici

Triamcinolone

acetonide Idrocortisone

acetato

Idrocortisone

butirrato Betametasone

dipropionato

§

Sono spesso ottenuti mediante esterificazione in C17 e/o C21 dei corrispondenti cortisonici per uso sistemico

§

L’aumento della lipofilia favorisce il passaggio nel derma

Cortisonici per uso topico

l principale meccanismo d'azione dei corticosteroidi

Questi farmaci sembrano legarsi ai recettori intracellulari, alterare l'espressione genica e infine regolare i processi cellulari. Il loro effetto antinfiammatorio deriva da diversi fattori tra cui l'inibizione della fosfolipasi, le alterazioni dei linfociti, l'inibizione dell'espressione delle citochine e la stabilizzazione della membrana cellulare .

§ I corticosteroidi inibiscono l'azione della fosfolipasi e quindi prevengono la formazione dell'acido arachidonico e successivamente dei mediatori

dell'infiammazione come LTB-4, LTC-4, LTD-4 e LTE-4 e varie prostaglandine

§ I corticosteroidi influenzano anche la permeabilità della parete vascolare.

Questo effetto di stabilizzazione della membrana altera i fluidi e diminuisce il movimento cellulare e fluido dallo spazio vascolare.

§ Viene inoltre impedito il rilascio degli enzimi lisosomiali. Il risultato finale è un'alterazione della ritenzione di liquidi nella sede del danno tissutale.

§ I corticosteroidi alterano anche la funzione dei linfociti.

§ Alterano il meccanismo chemiotattico o chemiotattico che si trova nella risposta infiammatoria dopo una lesione tissutale.

§ Un'apparente ritenzione di globuli bianchi nel sistema linfatico limita indirettamente la loro capacità di migrare verso il tessuto danneggiato.

§ La funzione e la disponibilità linfocitica è ridotta a il punto in cui è possibile osservare una riduzione del 70% dei linfociti circolanti con una dose tipica del farmaco.

§ Dopo una dose di corticosteroidi, si può osservare un aumento transitorio della conta dei globuli bianchi. In assenza di infezione, questo aumento può essere attribuito alla demarginazione dei neutrociti dall'endotelio e ad un aumento del tasso di rilascio cellulare dal midollo osseo.

§ Interleuchina 1 (IL-1) e fattore di necrosi tumorale (TNF) sono componenti integrali della risposta immunitaria cellulo-mediata al danno. L'espressione di queste citochine può essere efficacemente inibita dai corticosteroidi

§ IL-1 ha origine da macrofagi, monociti e varie cellule parenchimali e induce la produzione di proteine a base endoteliale. Ciò si traduce nella formazione di trombi e, infine, nell'attivazione delle cellule infiammatorie e immunitarie.

§ IL-1 colpisce anche le proteine procoagulanti, i fattori adesivi e il metabolismo dell'acido arachidonico all'interno della cellula endoteliale.

§ Il TNF stimola la produzione di vari meccanismi chemiotattici dai neutrofili e dalle proteine granulocitiche.

Caratteristiche dei corticoide

§

Molti corticosteroidi sintetici utilizzati nel trattamento di condizioni dolorose sono stati sviluppati per ottimizzare le loro proprietà

antinfiammatorie e alterarne la durata d'azione.

§

I glucocorticoidi, con un'elevata affinità per l'acqua, vengono

rapidamente assorbiti determinando un rapido inizio d'azione, ma anche rapidamente metabolizzati con conseguente breve emivita.

§

Quando le proprietà idrosolubili di questi farmaci vengono alterate, cambia anche la durata d'azione del farmaco.

§

I glucocorticosteroidi vengono metabolizzati nel fegato ed escreti

dai reni.

Agent Potenza antiinfiam.

Ritenzione sale

Vita media Plasma

Durata* Equivalente Dosi orale

(mg)

Idrocortisone 1 2+ 90 S 20

Cortisone 0.8 2+ 30 S 25

Prednisone 4-5 1+ 60 I 5

Prednisolone 4-5 1+ 200 I 5

Metilprednisolone 5 0 180 I 4

Triamcinolone 5 0 300 I 4

Betametasone 25-35 0 100-300 L 0.6

Desametasone 25-30 0 L 0.75

S = corta, I = Intermedia, L = lungha

Alcune proprietà dei corticoidi più utilizzati

Cortisonici

Applicazioni terapeutiche

Effetti secondari

§ I corticosteroidi sono tra i farmaci più comunemente usati nelle cure palliative.

§ I corticosteroidi riducono il dolore riducendo l'infiammazione e l'edema associati ai tumori

§ I glucocorticoidi sono anche molecole lipofile che possono attraversare la barriera ematoencefalica.

§ i recettori degli steroidi si trovano nel sistema nervoso centrale e periferico e sono responsabili della crescita, della differenziazione, dello sviluppo e della plasticità dei neuroni.

§ In particolare, è stato dimostrato che i corticosteroidi riducono la scarica spontanea in un nervo danneggiato, il che riduce la neuropatia neuropatica.

§ Il loro uso diffuso come adiuvanti analgesici per il dolore osseo, viscerale e neuropatico è ampiamente supportato.

.