RISULTATI E DISCUSSIONE

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Risultati e Discussione

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I derivati imidazolidinonici 3 3 3 e 9 3 9 9 9 ( schemi 1 e 4 ) e il riferimento NS1619 sono stati saggiati come agenti vasorilascianti su un modello in vitro di muscolo liscio vascolare, in particolare su anelli di aorta di ratto, privati dell’endotelio, precontratti con KCl 20 mM ( vedi parte

sperimentale farmacologica ).

I risultati farmacologici sono riportati in Tabella 1.

Composto Composto Composto Composto E max(%) E max(%) E max(%)

E max(%) pICpICpICpIC50505050

3 3 3 3 aaaa Non ancora testato Non ancora testato 3 3 3 3 bbbb 38.3 ± 12.2 N.C. 9 9 9 9 aaaa 27.5 ± 9.2 N.C. 9 99 9 bbbb 40.8 ± 10.6 N.C. 9 99 9 dddd 44.5 ± 14.1 N.C. NS1619 NS1619NS1619 NS1619 100 5.23 ± 0.07 Tabella 1

Come si vede, tutti i composti saggiati per un potenziale profilo BK

attivatore presentano una bassa efficacia vasorilasciante ( E max < 60 % ) e pertanto p IC50 non è stato calcolato.

Questi risultati dimostrano che il linker eterociclico imidazolidinonico, che ingloba la porzione ureidica, ha un impatto negativo sull’attività farmacologica.

Tale comportamento è certamente da attribuire ai sostituenti sugli atomi di azoto che, eliminando l’idrogeno, rendono impossibile la formazione di

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legami a idrogeno con il recettore e confermano la necessità di avere funzioni – NH sul linker.

Per quanto riguarda i derivati aciclici 6 a6 a6 a, 6 b6 a 6 b6 b e 76 b 77 ( schema 3 ) e 7 quelli 4 a4 a4 a, 4 b4 a 4 b4 b4 b e 5555 ( schema 2 ), i risultati farmacologici sono riportati in Tabella 2.

Composto Composto Composto

Composto E max(%)E max(%)E max(%)E max(%)

pIC pIC pIC pIC50505050 6 a 6 a 6 a 6 a 30.3 ± 6.1 N.C. 6 b 6 b 6 b 6 b 42.2 ± 10.2 N.C. 7 7 7 7 < 20% N.C. 4 a 4 a 4 a 4 a 38.3 ± 12.2 N.C. 4 b 4 b 4 b 4 b 45.1 ± 5.1 N.C. 5 5 5 5 82.4 ± 10.4 4.81 ± 0.05. NS1619 NS1619 NS1619 NS1619 100 5.23 ± 0.07 Tabella 2

Come si vede, tutti i composti saggiati risultano inattivi eccetto il composto 5

5 5

5 che presenta parametri vicini a quelli della struttura di riferimento, anche se più bassi.

Tali risultati indicano che queste due differenti modificazioni del linker lineare hanno anch’esse un impatto genericamente negativo.

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Evidentemente l’introduzione di due gruppi carbonilici vicinali modifica la conformazione delle molecole rendendo difficoltosa l’interazione con il canale.

Anche l’altra modificazione, due funzioni ammidiche distanziate, appare deleteria per l’attività.

Probabilmente la difficoltà d’interazione con il canale è dovuta all’allungamento del linker che allontana gli anelli fenilici.

Per contro l’attività del composto 5555 conferma la precedente ipotesi che un ossidrile fenolico in posizione orto sull’anello fenilico, dal lato acido del linker ammidico, è ben tollerato e favorisce l’attività biologica.