4.0 SELEZIONE DEI PAZIENTI

(1)

3.0 OBIETTIVI

Obiettivo primario

 Attività antitumorale in termini di risposte obiettive valutate secondo i criteri R.E.C.I.S.T. (Appendice I)

Obiettivi secondari

 Tempo a progressione (TTP)

 Sopravvivenza globale (OS)

 Profilo di tossicità

 Profilo di tollerabilità cardiologica

(2)

4.0 SELEZIONE DEI PAZIENTI

Criteri di inclusione

 Diagnosi di carcinoma mammario metastatico

 Età compresa tra 18 e 70 anni

 Performance status (ECOG) tra 0 e 2

 Malattia misurabile (criteri R.E.C.I.S.T.)

 Aspettativa di vita superiore ai sei mesi

 Adeguata funzionalità midollare: leucociti > 3.0 10⁹/L e neutrofili

>1.5 10⁹/L, piastrine >100 10⁹/L, emoglobina >9.0 gr/dl

 Adeguata funzionalità epatica: bilirubina totale <1.25 UNV, transaminasi < 3 UNV , fosfatasi alcalina < 2.5 UNV

 Adeguata funzionalità renale: creatinina < 1.3 UNV

 Pazienti precedentemente trattate con antracicline e/o paclitaxel nella terapia adiuvante conclusa da almeno 12 mesi

 Pazienti di età superiore ai 60 anni per le quali è stato

precedentemente controindicato un trattamento con antracicline per la presenza di almeno uno dei seguenti fattori di rischio cardiologici:

- Ipertensione arteriosa in trattamento farmacologico - Pregresse aritmie cardiache

 Pazienti già trattate in prima linea chemioterapica per la malattia metastatica con schemi quali CMF, FEC/AC, paclitaxel o

(3)

trastuzumab in regimi di monochemioterapia o di associazione ed andate in progressione dopo almeno 6 mesi dall’ottenimento di una risposta con tali tipi di chemioterapia

 Qualunque tipo di trattamento ormonale per la malattia adiuvante e/o metastatica laddove indicato in precedenza

 Frazione di eiezione cardiaca pari ad almeno il 50% con dose

cumulativa di antracicline non ancora superata di 360 mg/mq per la doxorubicina e 540 mg/mq per epidoxorubicina

 Adeguata contraccezione per le pazienti in pre-menopausa e test di

gravidanza negativo nella settimana precedente l’inizio della chemioterapia laddove indicato

 Consenso informato scritto

Criteri di esclusione

 Pazienti con tumore HER-2 positivi candidabili a terapia con trastuzumab

 Più di un regime chemioterapico per il trattamento della terapia metastatica

 Presenza di metastasi cerebrali sintomatiche

 Radioterapia o chemioterapia terminata da meno di 4 settimane

 Malattie metaboliche scompensate o od infezioni in atto

(4)

 Aritmie cardiache o cardiopatia ischemica non controllate

 Infarto acuto del miocardio nell’ultimo anno

 Trattamento ormonale o con Herceptin in corso

 Impossibilità ad eseguire un adeguato follow up

 Gravidanza in atto

(5)

5.0 CONSIDERAZIONI STATISTICHE

L’obiettivo primario di questo studio è quello di valutare l’attività dell’associazione di docetaxel e doxorubicina liposomiale non pegilata (Myocet^®) in pazienti con carcinoma mammario metastatico pretrattate con antracicline e/o paclitaxel. I risultati di studi clinici hanno dimostrato come, in questo setting di pazienti, il tasso di risposte globale di un regime chemioterapico contenente antracicline e taxani, sia circa del 40%.

L’associazione tra doxorubicina liposomiale non pegilata e docetaxel settimanale potrà quindi considerarsi promettente se la percentuale di risposte obiettive ottenute sarà almeno del 60%. Quindi, ponendo secondo il disegno Minimax di Simon, P0 =40%, P1 =60%, errore α=0.10 e β=0.10 si rende necessario arruolare 28 pazienti al primo step e, nel caso in cui si osservino almeno 18 risposte, si procederà ad arruolare ulteriori 13 pazienti per un totale complessivo di 41 pazienti; nel caso in cui si ottengano 20 o più risposte obiettive, l’attività del trattamento sarà ritenuta promettente e quindi la combinazione di interesse per ulteriori studi.

(6)

6.0 PIANO DI TRATTAMENTO

6.1 Schedula del trattamento

I pazienti inclusi in questo studio di fase II sono stati candidati a ricevere un trattamento chemioterapico di associazione tra docetaxel e doxorubicina liposomiale non pegilata secondo il seguente schema:

 Docetaxel (Taxotere^®): 37.5 mg/m² diluito in 500 cc di soluzione fisiologica e infuso per via endovenosa in 60 minuti al giorno 1 ed al giorno 8;

 Doxorubicina liposomiale non pegilata (Myocet^®): 60 mg/m² ricostituita secondo le procedure successivamente indicate ed infusa per via endovenosa in 60 minuti al giorno 1.

I cicli di terapia sono stati ripetuti ogni tre settimane.

6.2 Durata del trattamento

Il trattamento è stato proseguito fino a:

- completamento di 6 cicli di terapia;

- progressione di malattia;

- tossicità inaccettabile;

- rifiuto del paziente a proseguire il trattamento.

(7)

6.3 Scheda tecnica: ricostituzione della doxorubicina liposomiale non pegilata

La doxorubicina liposomiale non pegilata (Myocet^®) deve essere ricostituita e successivamente diluita prima di essere somministrata per infusione endovenosa di 60 minuti al giorno 1. La ricostituzione di Myocet^®richiede l’utilizzo di un bagnomaria ad una temperatura di equilibrio di 58°C (55- 60°C) oppure di un blocco a secco DB-3 settato sulla temperatura di 75- 76°C. Il flacone di Myocet doxorubicina-HCL (che contiene 50 mg di doxorubicina) deve essere inserito nel bagnomaria (o nel blocco a secco) per 10 minuti dopo aver iniettato 20 ml di sodio cloruro allo 0.9% nello stesso e dopo averlo agitato con cura. In contemporanea devono essere prelevati 1.9 ml di Myocet-liposomi e devono essere inseriti nel flacone del Myocet-buffer ed il flacone così ricostituito deve essere agitato vigorosamente. In seguito, quando saranno trascorsi i 10 minuti, il contenuto del flacone con Myocet-liposomi e Myocet-buffer deve essere prelevato con una siringa ed inserito nel flacone di Myocet doxorubicina- HCL entro 2 minuti dall’estrazione di quest’ultimo dal bagnomaria (o dal blocco a secco). Infine il prodotto così ricostituito deve essere agitato energeticamente e deve essere successivamente lasciato a temperatura ambiente per almeno 10 minuti prima di essere ulteriormente diluito in 40- 120 ml di soluzione fisiologica (o glucosata al 5%) in modo da raggiungere una concentrazione finale di 0.4-1.2 mg/ml.

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6.4 Terapie concomitanti a) Profilassi antiemetica:

- Trenta minuti prima del trattamento i pazienti hanno ricevuto un H1-antagonista e 20 mg di desametasone fosfato, un 5-HT3- antagonista ed un H2-antagonista per via endovenosa.

- Il giorno successivo alla terapia i pazienti hanno ricevuto un 5- HT3 antagonista per via intramuscolare.

b) Neutropenia:

- L’utilizzo dei fattori di crescita stimolanti le colonie granulocitarie deve essere considerato in caso di:

 neutropenia febbrile,

 neutropenia di grado 4 della durata > 7 giorni,

 neutropenia G4 o febbrile al ciclo precedente.

- L’utilizzo di una qualunque terapia antibiotica nell’ambito della profilassi e del trattamento di neutropenia e/o di febbre è lasciata alla discrezione dello sperimentatore.

c) Diarrea:

- Alla comparsa di una diarrea di grado 2 della scala NCI iniziare loperamide 1 cpr da assumere dopo ogni scarica fino ad un massimo di 8 cpr/die.

- Se la diarrea persiste per più di 12 ore:

 loperamide 1 cpr ogni 2 ore,

(9)

 idratazione per os (2-3 litri di liquidi ed elettroliti al giorno).

 continuare loperamide,

 valutare trattamento profilattico con fluorochinolonici,

 effettuare esame emocromocitometrico.

 valutare eventuale ospedalizzazione per terapie parenterali ed octreotide

d) Mucosite:

- in caso di mucosite di grado 2 della scala NCI iniziare fluconazolo per via orale,

- in caso di mucosite di grado > 3 della scala NCI valutare l’ospedalizzazione e la terapia endovenosa.

e) Eritrodistesia palmo-plantare:

- evitare sorgenti di calore o di freddo e traumi palmo-plantari, - utilizzare piridossina e/o corticosteroidi per via orale nei casi più

impegnativi.

f) Tossicità neurologica:

- evitare il contatto con sostanza troppo fredde o troppo calde, - in caso di neurotossicità > 2 della scala NCI iniziare trattamento

con gabapentin per via orale,

(10)

- in caso di neurotossicità > 3 della scala NCI valutare la terapia con levo-acetilcarnitina per via orale od intramuscolare associata o meno alla somministrazione di vitamine del gruppo B per via orale.

g) Altre terapie concomitanti:

- La somministrazione di ricalcificanti endovenosi è consentita in coloro che abbiano già iniziato tale terapia al momento dell’ingresso in questo studio di fase II.

- La somministrazione di corticosteroidi quotidiana è consentita in pazienti che abbiano metastasi encefaliche o che per altri motivi abbiano iniziato tale terapia prima dell’ingresso in questo studio di fase II.

- La somministrazione di qualunque terapia (ormonale sostitutiva, antidepressiva, ansiolitica, cardiologica, antiistaminica, antiacida, antidiabetica, ecc.) già in atto al momento dell’ingresso in questo studio clinico di fase II è consentita durante lo svolgersi della chemioterapia e può essere modifica a patto che tali variazioni non possano influenzare in alcun modo la risposta della malattia alla chemioterapia in atto.

(11)

7.0 VALUTAZIONI DEI PAZIENTI PRIMA, DURANTE TRATTAMENTO E FOLLOW UP

7.1 Valutazione pre-trattamento

Nei 30 giorni precedenti il giorno 1 della terapia sono stati eseguiti:

- Anamnesi ed esame fisico completo;

- Esami di laboratorio: emocromo con formula e piastrine, creatinina, glicemia, elettroliti, LDH, SGOT, SGPT, gamma GT, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, proteine totali con elettroforesi, CEA-test, CA 15.3;

- Esami strumentali di valutazione delle sedi di malattia (Rx, ECO, TAC, RMN) che esaminino torace, addome, stazioni linfonodali e, se interessati, encefalo e scheletro;

- Valutazione cardiologica completa con ECO cuore^(*), ECG e visita cardiologica.

7.2 Valutazioni durante il trattamento

 I pazienti hanno eseguito ogni settimana:

- Esame fisico completo;

- Esami di laboratorio: emocromo con formula e piastrine (nelle prime tre pazienti al primo ciclo).

(12)

 I pazienti hanno eseguito al giorno 1 di ogni ciclo:

- Esame fisico completo con valutazione della tossicità;

- Esami di laboratorio: emocromo con formula e piastrine, creatinina, glicemia, elettroliti, LDH, SGOT, SGPT, -GT, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, proteine totali con elettroforesi.

 I pazienti dopo i cicli 2, 4, 5, 6 hanno eseguito:

 I pazienti ogni 3 cicli di terapia hanno eseguito:

- Valutazione della risposta obiettiva al trattamento (secondo i criteri R.E.C.I.S.T.) con gli esami strumentali di valutazione delle sedi di malattia;

- Marcatori tumorali: CEA-test, CA 15.3

7.3 Valutazione al termine del trattamento

 Ogni 3 mesi, dopo il termine della chemioterapia, i pazienti hanno eseguito:

- Valutazione della risposta obiettiva al trattamento (secondo i criteri R.E.C.I.S.T.) con gli esami strumentali di valutazione delle sedi di malattia;

- Marcatori tumorali: CEA-test, CA 15.3;

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Valutazione cardiologica, ECG ed ECO cuore^(*) sono state effettuate in qualunque momento le pazienti abbiano mostrato l’insorgenza di:

 edemi ingravescenti degli arti inferiori con valori di

albuminemia non ridottisi di oltre il 25% rispetto al rilievo di 3 settimane prima o edemi tali da non regredire con il ripristino dell’albuminemia normale o che non dipendono da cause compressive;

 dispnea ingravescente e/o a riposo in pazienti con assenza o mancato incremento di preesistente versamento pleurico:

 ascite ingravescente in assenza di disfunzione epatica

progressiva od alla sua prima comparsa in assenza di cause compressive;

 comparsa di soffi cardiaci di nuova identificazione;

 comparsa di turgore giugulare.

(*)I pazienti potranno effettuare ECO cuore o ventricolografia per la valutazione della frazione di eiezione cardiaca a condizione che nel singolo individuo la frazione d’eiezione venga esaminata sempre con la stessa metodica durante tutto il trattamento.

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8.0 CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA TOSSICITÀ E DELLA RISPOSTA

 La tossicità è stata valutata secondo i criteri NCI (Appendice II)

 La valutazione della risposta è stata effettuata ogni tre cicli e al

termine del trattamento, utilizzando gli stessi esami clinico- strumentali effettuati per la stadiazione iniziale di malattia; i criteri utilizzati per la valutazione della risposta obiettiva sono stati quelli R.E.C.I.S.T.(Appendice I).

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9.0 RIDUZIONE DELLE DOSI E RINVII

La modifica delle dosi del docetaxel e della doxorubicina liposomiale non pegilata , per eventuali tossicità verificatesi durante il corso del trattamento, è stata eseguita seguendo le indicazioni delle tabelle seguenti.

TOSSICITA’ IN CORSO AL GIORNO

1 DEL CICLO PREVISTO

GRADO DOCETAXEL TLC D-99

Neutrofili < 3.000/l

Rinvio del trattamento fino a risoluzione

Piastrine < 100.000/l

Diarrea 1

Mucosite 1

Hand-foot syndrome 2 75% 100%

Hand-foot syndrome 3 Rinvio fino a tossicità < 2

Neurotossicità 2 50% 100%

Neurotossicità 3 Rinvio fino a tossicità < 2

Tabella 2. Riduzioni di dose e rinvii al giorno 1

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TOSSICITA’

PREGRESSA GRADO DOCETAXEL TL D-99 Neutropenia > 7 giorni 4

I° episodio: stesse dosi con G- CSF da +9 a +14

II° episodio: ridurre dosi dei due farmaci al 75%

Neutropenia febbrile 4

Piastrinopenia 4 75% 75%

Diarrea 3-4 75% 75 %

Stomatite 3-4 75% 75 %

Hand-foot syndrome 3 75% 75%

Hand-foot syndrome 4 stop 75%

Neurotossicità 4 stop stop

Valore assoluto di EF < 40% stop stop

Riduzione della EF

> 20%

rispetto al valore basale

stop stop

Tabella 3. Riduzioni di dosi e rinvii al giorno 1. ( EF: frazione di eiezione ventricolare sinistra)

(17)

TOSSICITA’ IN CORSO AL GIORNO 8 DEL

CICLO

GRADO DOCETAXEL

Globuli bianchi < 2.000/l omesso

Globuli bianchi ≥ 2.000/l in presenza di:

• Neutrofili ≥ 1000/l 100%

• Neutrofili ≥ 500 e < 1000/l 75%

• Neutrofili < 500/μl omesso

Piastrine > 75.000/l 100%

Piastrine 50.000-

75.000/l 75%

Piastrine < 50.000/l omesso

Diarrea 1 75%

Diarrea >1 omesso

Stomatite 1 75%

Stomatite >1 omesso

Hand-foot syndrome 1 75%

Hand-foot syndrome 2 50%

Hand-foot syndrome ≥3 omesso

Neurotossicità 1 75%

Neurotossicità 2 50%

Neurotossicità 3 omesso

Tabella 4. Riduzioni di dose e rinvii al giorno 8