II
RIASSUNTO
Nel neonato pretermine, a partire già dalle prime settimane di vita extrauterina, si verifica lo sviluppo di un’anemia normocitica normocromica, con riduzione progressiva e costante dell’Hb, che raggiunge i valori minimi tra la 4° e l’8° settimana.
Le cause di tale anemia in parte coincidono con quelle dell’anemia fisiologica del nato a termine (ridotta vita dei globuli rossi, ridotta produzione di eritropoietina), in parte sono specifiche dei pretermine (ridotte riserve di ferro, sottrazione di sangue a scopo diagnostico). La carenza di ferro, poi, costituisce la causa principale della forma di anemia del pretermine in genere più tardiva (ipocromica microcitica): a differenza dei neonati a termine, per i quali tale condizione si evidenzia in genere dopo i primi 6-9 mesi di vita, i neonati pretermine possono sviluppare una carenza di ferro già tra il 2° e 4° mese di vita, con frequenza di rischio inversamente proporzionale al peso e all’età gestazionale.
Il trattamento della anemia del pretermine include spesso il ricorso alla terapia trasfusionale con emazie concentrate, per incrementare la capacità del sangue di trasportare ossigeno ai tessuti. I test pretrasfusionali hanno lo scopo di selezionare emocomponenti che non causino danni ai riceventi. Gli studi più recenti forniscono dei valori soglia di Hb ai quali riferirsi per eseguire le trasfusioni, pratica terapeutica comunque non priva di complicanze.
Il trattamento con eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO) può essere alternativo o complementare all’emotrasfusione e richiede l’associazione costante con la supplementazione di ferro, vitamina B12 e acido folico (somministrati in genere per bocca).
Lo scopo del nostro studio è stato quello di effettuare una revisione della casistica di neonati pretermine con anemia, degenti presso la U.O. Neonatologia della Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP) nell’ultimo triennio (2013-2015), sia inborn che
outborn. Tale revisione è stata mirata innanzitutto a una descrizione epidemiologica,successivamente alla valutazione dei possibili fattori di rischio o causali e, infine, all’approfondimento dei trattamenti, con l’obiettivo ultimo di effettuare una analisi critica delle scelte diagnostiche e terapeutiche per ottimizzare la gestione del neonato pretermine, paziente particolarmente complesso e fragile.
I dati ottenuti sono stati verificati in relazione a quanto riportato nella letteratura scientifica internazionale attualmente disponibile.
Sono state revisionate le cartelle cliniche di 587 neonati (326 neonati maschi e 261 femmine, in tutto 223 gemelli) degenti presso la U.O. Neonatologia di Pisa nel triennio 2013-2015.
La coorte di neonati pretermine studiata ha incluso 130 neonati con età gestazionale (EG)
<32 settimane complete (prematurità di alto grado) e 457 con EG ≥32 settimane complete (prematurità moderata).
La nascita è avvenuta con parto spontaneo complessivamente in 414 casi. La gravidanza
era complicata da gestosi nel 9,2% dei casi, senza differenze significative tra i due gruppi.
III
La durata media del ricovero è stata significativamente diversa in rapporto all’EG di nascita. La sopravvivenza complessiva è stata del 96.3% .
L’incidenza di anemia è stata significativamente maggiore nei pretermine di alto grado (72,65% vs 13,75% - p<0,0001). La lettura dei parametri dell’esame emocromocitometrico già alla nascita ha rilevato differenze statisticamente significative tra i due gruppi, distinti per età gestazionale.
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a scelta di effettuare almeno una trasfusione di emazie concentrate durante la degenza ha riguardato il 50,53% dei neonati pretermine di alto grado vs il 31,74% dei pretermine di grado moderato (p=0,03). Tuttavia, complessivamente, tra tutti i neonati sottoposti a trattamento con emoderivati, il numero medio di trasfusioni è stato pressoché sovrapponibile. Non abbiamo rilevato alcuna differenza significativa, invece, nella percentuale di pazienti sottoposti a terapia con Epo.
Per tutti i neonati, indifferentemente, la supplementazione con vitamina B12 e acido folico è stata eseguita tramite la somministrazione orale di polivitaminici, a partire dalla 3- 4° giornata di vita.
La supplementazione marziale orale è stata eseguita, invece, con due preparati diversi nei 3 anni considerati e mediamente è stata iniziata dalla 4° settimana di vita extrauterina, indipendentemente dal peso alla nascita e dall’EG dei singoli pazienti.
La durata della nutrizione parenterale (personalizzata quotidianamente) è stata sovrapponibile nei neonati anemici vs non anemici, con una mediana di 12 giorni.
Per quanto riguarda le principali complicanze della prematurità (emorragia intraventricolare, enterocolite necrotizzante, displasia broncopolmonare), nel gruppo dei neonati ≥32 settimane l’incidenza è stata estremamente bassa, e tale da non consentire una analisi statistica differenziata. Considerando invece la popolazione di pretermine nel complesso, i casi di sepsi (clinica o con isolamento colturale del germe) sono stati 26:
l’83,4% di questi pazienti ha avuto anche anemia. La ventilazione meccanica è stata eseguita in 45 casi: nell’83% i neonati avevano diagnosi concomitante di anemia (p<0,0001).
Il nostro studio conferma alcune evidenze già riportate in Letteratura, relative sia all’incidenza di anemia della prematurità, sia alle modalità principali di trattamento.
Tuttavia, come emerge anche dai nostri dati, resta un problema aperto la ricerca della miglior pratica clinica possibile (best practice), che dovrebbe tendere a conciliare le necessità diagnostiche con il minimo intervento, ad esempio attraverso la riduzione dei prelievi e l'ottimizzazione delle tecniche di laboratorio, in modo da utilizzare quantità minime di campioni e quindi "risparmiare" sangue. Inoltre, restano prospettive per studi ulteriori l’analisi della reale utilità dell’impiego di Epo e della prosecuzione della supplementazione con ferro e acido folico fino all’anno di vita (con eventuale modulazione in funzione del divezzamento).
I neonati pretermine, soprattutto quelli con prematurità di alto grado o estrema, presentano numerose comorbidità e rischio di complicanze anche a lungo termine.
Pertanto, costanti sono gli sforzi della ricerca per migliorare ulteriormente gli strumenti
diagnostici e terapeutici: studi come il nostro consentono la revisione critica della
IV
casistica, al fine di riconsiderare periodicamente come ottimizzare le pratiche di reparto
in relazione ai risultati terapeutici verificati.
V
Elenco delle figure
Figura 1.1: Algoritmo diagnostico delle anemie neonatali………8
Figura 1.2: Immagine esplicativa dell’eritropoiesi………11
Figura 1.3: Immagine esplicativa del test di Coombs diretto e indiretto...13
Figura 3.1: (Curva di dissociazione dell’Hb)………19
Figura 6.1: Pesi medi alla nascita e alla dimissione nelle 2 categorie di neonati (<32 e ≥ 32 settimane di gestazione)………..49
Figura 6.2: Distinzione dei neonati in SGA e AGA………50
Figura 6.3: GR alla nascita e alla dimissione nei pretermine di <32 e >32 settimane EG……….51
Figura 6.4: Hb alla nascita e alla dimissione nei pretermine di <32 e >32 settimane EG……….51
Figura 10.5: Hct alla nascita e alla dimissione nei pretermine di <32 e >32 settimane EG……….52
Figura 6.6: Numero di prelievi ematochimici eseguiti durante la degenza in rapporto alla durata del ricovero………53
Figura 6.7 - Numero di prelievi capillari per EGA eseguiti durante il primo mese di degenza, in rapporto alla durata complessiva del ricovero……. 54
Figura 6.8 - Numero di prelievi capillari per EGA eseguiti durante il primo mese di degenza, in rapporto al PN (peso alla nascita)………55
Figura 6.9 - Numero di prelievi capillari per EGA eseguiti durante il primo mese di degenza, in rapporto all’età gestazionale alla nascita (settimane compiute)………55
Figura 11.1: Dati ISTAT sulla natalità in Italia dal 2005 al 2015……….59
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Elenco delle tabelle.
Tabella 1.1: Valori normali di Hb………2 Tabella 1.2: Valori normali di riferimento globuli rossi ed ematocrito………..2 Tabella 1.3: sintomi che i pazienti anemici riferiscono più frequentemente...4 Tabella 1.4: Valori medi esame emocromocitometrico nel neonato a termine dalla nascita al sesto mese di vita………10 Tabella 1.5: Valori medi esame emocromocitometrico nel neonato
pretermine VLBW nelle prime sette settimane di vita……….10 Tabella 3.1: Fattori di rischio per di parto pretermine……….17 Tabella 3.2: Indicazioni alla trasfusione di EC in neonati VLBW in base
ai livelli di Hb (g/dl)………24
Tabella 3.3: Studi su somministrazione precoce Epo in neonati pretermine e/o
LBW………31-32
Tabella 3.4: Studi su somministrazione tardiva Epo in neonati pretermine e/o
LBW………33-34
Tabella 3.5: Posologia del ferro in corso di trattamento con Epo,riferita al
giorno di vita del neonato……….35
Tabella 3.6: Alcuni dei complessi multivitamini per neonati in uso in Italia…….36
Tabella 3.7: Ferro nel latte materno e nelle formule lattee……….……40
Tabella 3.8: Prodotti a base di ferro in gocce orali in commercio in Italia………41
Tabella 3.9: Valori soglia età dipendenti per definire un deficit delle riserve
marziali………44
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Abbreviazioni e acronimi
AAP:American Academy of Pediatrics AB: Antibody
AP: Anemia del Pretermine BPD: Displasia Broncopolmonare CMV: Citomegalovirus
D: antibody against the Duffy antigens
DMT1: trasportatore Transmembrana di Metalli Bivalenti DRG: Diagnosis Related Group
EC: Emazie Concentrate EG: Età Gestazionale EGA: Emogasanalisi
ELBW: Extremely Low Birth Weight EPO: Eritropoietina
FT4: Tiroxina libera
GI: tratto Gastro-Intestinale GR: Globuli Rossi
GvHD: Graft versus Host Disease Hb: Hemoglobin
Hbf: fetal Hemoglobin Htc: Hematocrit
INES: Italian Neonatal Study IRC: Insufficienza Renale Cronica IUGR: Ritardo di Crescita Intrauterino IVH: Intraventricular Hemorrage LBW: Low Birth Weight
MCHC: Mean Corpuscolar Haemoglobin Concentration MCV: Mean Corpuscolar Volume
NEC: Enterocolite Necrotizzante PN: Peso alla Nascita
PPROM: Preterm Premature Rupture of Membranes
PRBC: Packed Red Blood Cells
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