Parte sperimentale

(1)

Parte

(2)

(3)

__________

1. Generalità

1.1. Apparecchiature

• Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti alla frequenza di 600 MHz per 1H e alla frequenza di 150 MHz per 13C. I campioni sono stati analizzati in soluzione di CDCl3 o (CD3)2SO. I chemical shift (δ) sono stati riportati sia per 1

H-NMR sia per 13C-NMR in parti per milione (ppm). La molteplicità dei segnali è stata indicata in questo modo: s per singoletto, sl per singoletto slargato, d per doppietto, t per tripletto, q per quartetto, dd per doppio doppietto, dt per doppio tripletto, td per triplo doppietto ed m per multipletto.

• Gli spettri di massa HPLC-MS sono stati ottenuti utilizzando uno spettrometro di massa a triplo quadrupolo Applied Biosystems-MDS Sciex API 365 [Concord, Ontario, Canada], equipaggiato con una sorgente Atmosferic Pressure Chemical Ionization (APCI).

• Gli spettri FT-IR sono stati eseguiti con lo strumento Perkin Elmer Spectrum 100.

1.2. Solventi e reattivi

• La Et3N è stata distillata su KOH e conservata su KOH.

• Il CH2Cl2 è stato distillato su P2O5 e conservato su setacci molecolari.

• Il CH3CN è stato distillato su CaH2 e conservato su setacci molecolari.

• Il toluene è stato distillato su Na e conservato su setacci molecolari.

• Il THF è stato distillato su Na e conservato su Na.

• L’AcOEt, il n-esano, il MeOH, il BuOH, la DMF sono stati utilizzati tal quali senza ulteriori purificazioni.

• L’acido 2-iodobenzoico, il cloruro di 2-iodobenzoile, la 2-bromobenzammide, il cloruro di ossalile, la tosilammide, la 4-cloroanilina, la 4-dimetilamminopiridina, il trimetilsililacetilene, il cloruro di bis(trifenilfosfino)palladio(II) (Pd(PPh3)2Cl2), lo

ioduro di rame(I) (CuI), la trifenilfosfina (PPh3), il fluoruro di cesio (CsF), il nitrato

d’argento (AgNO3), il floruro di tetrabutilammonio triidrato (TBAF 3 H2O), il

difluorisilicato di tetrabutilammonio (TBAT), l’acetato di sodio (CH3COONa) e il

carbonato di potassio (K2CO3) sono prodotti commercialmente disponibili e sono stati

utilizzati tal quali senza ulteriori purificazioni.

• Gli iodoareni (iodobenzene, 4-iodoanisolo, iodoanisolo, 4-iodotoluene, 2-iodotoluene, 1-cloro-4-iodobenzene, 4-iodobenzonitrile, 1-iodonaftalene) e l’1-bromo-4-nitrobenzene sono prodotti commercialmente disponibili e sono stati utilizzati tal quali senza ulteriori purificazioni.

(4)

__________

2. Sintesi della 2-etinilbenzammide 1

2.1. Preparazione della 2-trimetilsililetinilbenzammide 6

1

In un pallone a tre colli da 500 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 7,00 g (35,0 mmol) di 2-bromobenzammide 4, 160 mL di Et3N e 50 mL di DMF. A questa soluzione sono stati

aggiunti nell’ordine 7,4 mL (52,5 mmol) di trimetilsililacetilene 5, 1,00 g (1,4 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 0,27 g (1,4 mmol) di CuI e 0,37 g (1,4 mmol) di PPh3. La miscela è stata

mantenuta a riflusso per 24 h, quindi raffreddata e idrolizzata con una soluzione satura di NH4Cl aq. La miscela è stata estratta tre volte con CH2Cl2. La fase organica è stata lavata con

una soluzione satura di NaCl aq, quindi anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a

pressione ridotta. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 1/1. Sono stati isolati 3,18 g (14,6 mmol, resa 42%) di 2-trimetilsililetinilbenzammide 6, avente le caratteristiche spettroscopi-che (1H-NMR) in accordo con quelle riportate in letteratura1.

O NH2 Si 6 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0,28 (9 H, s); 6,04 (1 H, sl); 7,42-7,46 (2 H, m); 7,54-7,57 (1 H, m); 7,76 (1 H, sl); 8,14-8,17 (1 H, m).

2.2. Preparazione della 2-etinilbenzammide 1

1

In un pallone a tre colli da 250 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 3,18 g (14,6 mmol) di 2-trimetilsililetinilbenzammide 6, 3,33 g (21,9 mmol) di CsF e 100 mL di MeOH. La soluzione è stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 3 h, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NaCl aq. La miscela è stata estratta tre volte con AcOEt. La fase organica

è stata lavata con una soluzione satura di NaCl aq, anidrificata su Na2SO4, filtrata e

concentrata a pressione ridotta. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 1/1. Sono stati ottenuti 1,51 g (10,4 mmol, resa 71%) di 2-etinilbenzammide 1, avente le caratteristiche spettroscopi-che (1H-NMR) in accordo con quelle riportate in letteratura1.

(5)

__________ O NH2 1 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,52 (1 H, s); 5,87 (1 H, sl); 7,33 (1 H, sl); 7,45-7,50 (2 H, m); 7,59-7,61 (1 H, m); 8,08-8,10 (1 H, m).

3. Sintesi dell’N-tosil-2-etinilbenzammide 2

3.1. Preparazione del cloruro di 2-iodobenzoile 10

2

In un pallone a tre colli da 250 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 4,98 g (20,0 mmol) di acido 2-iodobenzoico 9, 3,5 mL (40,0 mmol) di cloruro di ossalile, 46 µL (0,6 mmol) di DMF e 50 mL di CH2Cl2. La soluzione è stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 2 h,

quindi concentrata sotto vuoto. Sono stati ottenuti 4,66 g (17,5 mmol, resa 87%) di cloruro di 2-iodobenzoile 10, avente le caratteristiche spettroscopiche (1H-NMR) in accordo con quelle riportate in letteratura2 e sufficientemente puro da essere usato direttamente nello stadio successivo. I Cl O 10 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,23-7,26 (1 H, m); 7,49-7,51 (1 H, m); 8,04-8,05 (1 H, m); 8,07-8,08 (1 H, m).

3.2. Preparazione dell’N-tosil-2-iodobenzammide 7

3

In un pallone a tre colli da 250 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 2,93 g (17,1 mmol) di tosilammide 11, 12 mg (0,094 mmol) di DMAP, 6,5 mL (47,0 mmol) di Et3N e 34 mL di

AcOEt. Al sistema è stata aggiunta, goccia a goccia, una soluzione ottenuta sciogliendo 5,00 g (18,8 mmol) di cloruro di 2-iodobenzoile 10 in 15 mL di toluene. La miscela ottenuta è stata mantenuta in agitazione a 55°C per 3 h, quindi raffreddata e idrolizzata con una soluzione 0,5 M di HCl aq fino a pH acido. La miscela è stata estratta tre volte con AcOEt. La fase organica è stata lavata con una soluzione satura di NaCl aq, anidrificata su Na2SO4, filtrata e

(6)

__________

di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 1/1. Sono stati ottenuti 5,15 g (12,8 mmol, resa 75%) di N-tosil-2-iodobenzammide 10, caratterizzata per via spettroscopica (1H-NMR, 13C-NMR). I N H O S O O 7 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,45 (3 H, s), 7,12-7,14 (1 H, m); 7,36-7,42 (4 H, m); 7,82-7,83 (1 H, m); 8,03 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 8,53 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 21,72; 91,49; 128,33; 128,81 (2C); 128,87; 129,55 (2C); 132,48; 134,99; 138,59; 140,28; 145,40; 165,48.

3.3. Preparazione dell’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8

4

3.3.1. Reazione di Sonogashira tra l’N-tosil-2-iodobenzammide 7 ed il trimetilsililaceti-lene 5 in Et3N / THF / DMF a riflusso

In un pallone a tre colli da 500 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 7,302 g (18,2 mmol) di N-tosil-2-iodobenzammide 7, 80 mL di Et3N, 50 mL di DMF e 40 mL di THF. A questa

soluzione, sono stati aggiunti 3,9 mL (27,7 mmol) di trimetilsililacetilene 5, 0,513 g (0,73 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 0,143 g (0,73 mmol) di CuI e 0,192 g (0,73 mmol) di PPh3. La

miscela è stata mantenuta in agitazione a riflusso per 4 h; successivamente è stata portata a temperatura ambiente e lasciata in agitazione per 20 h. La miscela è stata quindi idrolizzata con una soluzione satura di NH4Claq edestratta tre volte con CH2Cl2. La fase organica è stata

anidrificata con Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo di reazione è stato

purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice,utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 3/1. Sono stati isolati 0,796 g (2,1 mmol, resa 12%) di N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8, caratterizzata per via spettroscopica (1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometrica (HPLC-MS). N H O S O O Si 8

(7)

__________ 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0,40 (9 H, s); 2,43 (3 H, s); 7,34 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,42-7,43 (1 H, m); 7,47-7,49 (1 H, m); 7,55-7,57 (1 H, m); 8,04 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 8,11-8,12 (1 H, m); 10,84 (1 H, s). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0,46 (3 C); 21,66; 102,54; 105,70; 120,11; 128,71 (2C); 129,38; 129,48 (2C); 131,02; 131,39; 132,46; 134,30; 135,81; 144,94; 162,49. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 372,2.

3.3.2. Reazione di Sonogashira tra l’N-tosil-2-iodobenzammide 7 ed il trimetilsililaceti-lene 5 in Et3N / THF a temperatura ambiente

In un pallone a tre colli da 250 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 3,210 g (8,0 mmol) di N-tosil-2-iodotosilbenzammide 7, 40 mL di Et3N, 50 mL di THF e 1,7 mL (12,0 mmol) di

trimetilsililacetilene 5. La soluzione è stata portata a 0°C e successivamente sono stati aggiunti 0,168 g (0,24 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 0,185 g (0,96 mmol) di CuI, 0,157 g (0,60

mmol) di PPh3. La miscela ottenuta è stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente

per 24 h, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NH4Cl aq ed estratta tre volte con

CH2Cl2. La fase organica è stata anidrificata con Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione

ridotta. Il grezzo ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 3/1. Sono stati isolati 0,417 g (1,1 mmol) di N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 e 1,233 g di una miscela complessa che è stata ulteriormente purificata mediante colonna di Al2O3, utilizzando come eluente una miscela

CH2Cl2/AcOEt 2/1, quindi MeOH. L’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 isolata è stata

unita a quella precedentemente ottenuta per un totale di 1,078 g (2,9 mmol, resa 36%); essa ha le caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche precedentemente riportate. L’altro prodotto separato è risultato essere il 3-metilen-2-tosilisoindolin-1-one 12 (0,283 g, 1,0 mmol, resa 12%) che è stato caratterizzato per via spettroscopica (1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometrica (HPLC-MS). N O S O O H H 12 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,40 (3 H, s); 5,54 (1 H, d, J = 1,8 Hz); 6,19 (1 H, d, J = 1,8 Hz); 7,31 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,47-7,50 (1 H, m); 7,63-7,66 (1 H, m); 7,68-7,70 (1 H, m); 7,77-7,78 (1 H, m); 8,00 (2 H, d, J = 8,4 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 21,65; 96,65; 120,05; 124,31; 126,35; 128,05 (2C); 129,68 (2 C); 130,05; 134,12; 135,71; 137,41; 137,88; 145,36; 164,95. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 300,1.

(8)

__________

3.3.3. Reazione di Sonogashira tra l’N-tosil-2-iodobenzammide 7 ed il trimetilsililaceti-lene 5 in THF a temperatura ambiente

In un pallone a due colli da 50 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 1,915 g (4,8 mmol) di N-tosil-2-iodobenzammide 7, 25 mL di THF, 1,3 mL (9,52 mmol) di Et3N, 0,117 g (0,17 mmol) di

PdCl2(PPh3)2 e 0,065 g (0,34 mmol) di CuI. La miscela è stata mantenuta in agitazione per 1 h

a temperatura ambiente; quindi è stato aggiunto 1,0 mL (7,1 mmol) di trimetilsililacetilene 5. La miscela è stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 23 h, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NH4Cl aq ed estratta tre volte con CH2Cl2. La fase organica è stata

anidrificata con Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto è stato

purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice,utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 3:1. Sono stati isolati 0,923 g (2,5 mmol, resa 52%) di N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8, avente le caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche precedentemente riportate.

3.4. Tentativi di preparazione dell’N-tosil-2-etinilbenzammide 2

3.4.1. Reazione di desililazione dell’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 con una soluzione 1 M di TBAF in THF a temperatura ambiente

In un pallone a due colli da 50 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati sciolti, sotto flusso di azoto, 0,372 g (1,0 mmol) di N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzam-mide 8 in 5,0 mL di THF. È stata aggiunta quindi una soluzione 1 M (1,5 mmol) di TBAF in THF. La miscela è stata mantenuta in agitazione per 2 h a temperatura ambiente, quindi idrolizzata con H2O ed estratta tre volte con CH2Cl2. La fase organica è stata anidrificata su

Na2SO4 e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia

su colonna di gel di silice, utilizzando CH2Cl2 come eluente. Sono stati ottenuti 0,181 g (0,63

mmol, resa 63%) di 3-metilen-2-tosilisoindolinone 12 avente le caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche precedentemente riportate.

3.4.2. Reazione di desililazione dell’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 con TBAF · 3 H2O in THF a temperatura ambiente

In un pallone a due colli da 50 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 0,372 g (1,0 mmol) di N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzam-mide 8 e 7,5 mL di THF. È stata aggiunta quindi una soluzione ottenuta sciogliendo 0,325 g (1,0 mmol) di TBAF 3 H2O in 2,0 mL di THF. La miscela è stata mantenuta in agitazione per

30 min a temperatura ambiente, quindi idrolizzata con H2O ed estratta tre volte con CH2Cl2.

La fase organica è stata anidrificata su Na2SO4 e concentrata a pressione ridotta. L’analisi

NMR del grezzo ha indicato la formazione del 3-metilen-2-tosilisoindolin-1-one 12 come unico prodotto.

(9)

__________

3.4.3. Reazione di desililazione dell’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 con TBAF · 3 H2O in THF a 0°C

In un pallone a due colli da 50 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 0,186 g (0,5 mmol) di N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzam-mide 8 e 5,0 mL di THF. È stata aggiunta quindi una soluzione preparata sciogliendo 0,163 g (0,5 mmol) di TBAF · 3 H2O in 2,0 mL di THF. La miscela ottenuta è stata mantenuta in

agitazione per 20 min a 0°C, quindi idrolizzata con H2O ed estratta tre volte con CH2Cl2. La

fase organica è stata anidrificata su Na2SO4 e concentrata a pressione ridotta. L’analisi NMR

del grezzo ha indicato la formazione del 3-metilen-2-tosilisoindolin-1-one 12 come unico prodotto.

3.4.4. Reazione di desililazione dell’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 con TBAT In un pallone a due colli da 50 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 0,230 g (0,62 mmol) di N-tosil-2-trimetilsililetinilben-zammide 8 e 5,0 mL di THF. È stata aggiunta quindi una soluzione ottenuta sciogliendo 0,378 g (0,72 mmol) di TBAT in 5,0 mL di THF. La miscela ottenuta è stata mantenuta in agitazione per 30 min a temperatura ambiente, quindi idrolizzata con H2O ed estratta tre volte

con CH2Cl2. La fase organica è stata anidrificata su Na2SO4 e concentrata a pressione ridotta.

L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione del di 3-metilen-2-tosilisoindolin-1-one 12 come unico prodotto.

3.4.5. Reazione di desililazione dell’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 con AgNO35

In un pallone a due colli da 50 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 0,372 g (1,0 mmol) di N-tosil-2-trimetilsililetinilben-zammide 8, 0,18 mL (10,0 mmol) di H2O e 0,06 mL (1,0 mmol) di AcOH. È stata aggiunta

quindi una soluzione ottenuta sciogliendo 0,017 g (0,1 mmol) di AgNO3 in 7,5 mL di MeOH.

La miscela è stata mantenuta in agitazione per 5 giorni a temperatura ambiente (al buio), quindi idrolizzata con una soluzione satura di NaCl aq ed estratta tre volte con Et2O. La fase

organica è stata anidrificata su Na2SO4 e concentrata a pressione ridotta. L’analisi NMR del

grezzo ha indicato la formazione del 3-metilen-2-tosilisoindolin-1-one 12 come unico prodotto (con una conversione del 47%).

3.4.6. Reazione di desililazione dell’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 con CsF in MeOH1

In un pallone a due colli da 50 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 0,817 g (2,2 mmol) di N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzam-mide 8, 0,498 g (3,3 mmol) di CsF e 10 mL di MeOH. La soluzione è stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 24 h, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NaCl aq. La miscela è stata estratta tre volte con AcOEt. La fase organica è stata anidrificata

su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo è stato purificato mediante

cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 3/1. Sono stati ottenuti 0,302 g (0,91 mmol, resa 43%) di

(10)

3-metil-3-metossi-2-tosilisoindolin-__________

1-one 13, caratterizzato per via spettroscopica (1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometrica (HPLC-MS). N O S O CH3 H3C CH3 O O 13 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,15 (3 H, s); 2,42 (3 H, s); 2,89 (3 H, s); 7,33 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,46-7,47 (1 H, m); 7,50-7,53 (1 H, m); 7,67-7,70 (1 H, m); 7,77-7,78 (1 H, m); 8,10 (2 H, d, J = 8,4 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 21,62; 26,20; 51,65; 97,75; 122,21; 124,53; 128,69 (2C); 128,73; 129,32 (2C); 130,34; 134,59; 136,38; 144,98; 145,36; 165,24. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 332,0.

4. Sintesi dell’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3

4.1. Preparazione dell’N-(4-clorofenil)-2-iodobenzammide 14

6

In un pallone a tre colli da 250 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 6,66 g (25,0 mmol) di cloruro di 2-iodobenzoile 10, 50 mL di CH2Cl2, 3,5 mL (25,0 mmol) di Et3N e 3,19 g (25,0 mmol) di

4-cloroanilina 16. La soluzione è stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 90 min, quindi idrolizzata con H2O ed estratta tre volte con CH2Cl2. La fase organica è stata

lavata, nell’ordine, con HCl aq (10%), H2O, una soluzione satura di NaHCO3 aq e infine con

soluzione satura di NaCl aq. La fase organica è stata anidrificata su Na2SO4, filtrata e

concentrata a pressione ridotta, ottenendo 7,24 g (20,2 mmol, resa 81%) di N-(4-clorofenil)-2-iodobenzammide 14, caratterizzata per via spettroscopica (1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS), e utilizzata nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.

I N H O Cl 14

(11)

__________ 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,14-7,17 (1 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,41-7,44 (1 H, m); 7,50-7,51 (1 H, m); 7,52 (1 H, sl); 7,59 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,90 (1 H, d, J = 7,8 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 92,40; 121,45 (2 C); 128,23; 128,40; 129,01 (2 C); 129,82; 131,51; 136,10; 139,95; 141,61; 167,38. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 358,0. p.f. 141-144°C

4.2. Preparazione dell’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15

4

In un pallone a tre colli da 500 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 6,79 g (19,0 mmol) di N-(4-clorofenil)-2-iodobenzammide 14 e 5,3 mL (38,0 mmol) di Et3N in 120 mL di THF. A questa

soluzione, sono stati aggiunti 0,47 g (0,7 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 0,29 g (1,5 mmol) di CuI e

4,0 mL (28,5 mmol) di trimetilsililacetilene 5. La miscela è stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 24 h, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NH4Cl aq ed

estratta tre volte con CH2Cl2. La fase organica è stata lavata con una soluzione satura di NaCl

aq, quindi anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata pressione ridotta. Il prodotto grezzo è

stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 6/1. Sono stati isolati 4,95 g (15,1 mmol, resa 79%) di N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15, caratterizzata per via spettroscopica (1H-NMR,

13 C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). N H O Cl Si 15 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0,25 (9 H, s); 7,33 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,45-7,47 (2 H, m); 7,58-7,59 (1 H, m); 7,62 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 8,10-8,12 (1 H, m); 9,33 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): -0,19 (3 C); 102,93; 103,04; 119,31; 121,33 (2 C); 129,02 (2 C); 129,36; 129,46; 130,32; 130,95; 134,11; 135,40; 136,45; 163,99. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 328,0. p.f. 93-94°C

(12)

__________

4.3. Preparazione dell’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3

4.3.1. Reazione di desililazione dell’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 con CsF in MeOH1

In un pallone a tre colli da 250 mL, munito di agitatore magnetico, refrigerante a bolle e imbuto gocciolatore, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 3,28 g (10,0 mmol) di N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15, 2,28 g (15,0 mmol) di CsF e 75 mL di MeOH. La soluzione è stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 3 h, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NaCl aq ed estratta tre volte con AcOEt. La fase organica è stata lavata con una soluzione satura di NaCl aq, anidrificata su Na2SO4, filtrata e

concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 4/1. Sono stati ottenuti 0,422 g (1,65 mmol, resa 17%) di N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, caratterizzata per via spettroscopica (1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS).

O N H Cl 3 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,57 (1 H, s); 7,27 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,39-7,42 (2 H, m); 7,54-7,56 (1 H, m); 7,59 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,91-7,93 (1 H, m); 9,10 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 81,90; 84,39; 118,39; 121,22 (2 C); 129,03 (2 C); 129,48; 129,57; 129,88; 130,92; 134,17; 136,42; 136,50; 164,26. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 256,0. p.f. 89-92°C

4.3.2. Reazione di desililazione dell’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 con TBAT in THF

In un pallone a tre colli da 25 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti sotto flusso di azoto, 0,164 g (0,5 mmol) di N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 in 4,0 mL di THF. È stata aggiunta quindi una soluzione ottenuta sciogliendo 0,323 g (0,6 mmol) di TBAT in 4,0 mL di THF. La miscela è stata mantenuta in agitazione per 30 minuti a temperatura ambiente, quindi idrolizzata con H2O ed

estratta tre volte con CH2Cl2. La fase organica è stata anidrificata su Na2SO4, filtrata e

concentrata a pressione ridotta. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 9/1. Sono stati ottenuti 0,034 g (0,1 mmol, resa 20%) di 2-(4-clorofenil)-3-metilenisoindolin-1-one 17, caratterizzato per via spettroscopica (1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS).

(13)

__________ N O Cl H H 17 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 4,83 (1 H, d, J = 2,4 Hz); 5,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz); 7,37 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,52 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,59-7,61 (1 H, m); 7,67-7,70 (1 H, m); 7,79-7,80 (1 H, m); 7,94-7,96 (1 H, m). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 90,42; 120,09; 123,62; 129,35 (2 C); 129,56 (2 C); 129,86; 132,47; 133,05; 133,78; 134,96; 136,16; 142,78; 166,51. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 256,0. p.f. 115-117°C

4.3.3. Reazione di desililazione dell’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 con TBAT in MeOH

In un pallone a tre colli da 25 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 0,164 g (0,5 mmol) di N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 in 4,0 mL di MeOH. È stata aggiunta quindi una soluzione preparata sciogliendo 0,323 g (0,6 mmol) di TBAT in 4,0 mL di MeOH. La miscela ottenuta è stata mantenuta in agitazione per 30 minuti a temperatura ambiente, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NaCl aq ed estratta tre volte con AcOEt. La fase organica è stata anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo è stato

purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 4/1. Sono stati ottenuti 0,042 g (0,16 mmol, resa 32%) di N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, aventi le caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche riportate precedentemente.

4.3.4. Reazione di desililazione dell’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 con TBAF · 3 H2O in THF

In un pallone a tre colli da 25 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 0,164 g (0,5 mmol) di N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 in 4,0 mL di THF. È stata aggiunta quindi una soluzione ottenuta sciogliendo 0,171 g (0,6 mmol) di TBAF · 3 H2O in 4,0 mL di THF. La miscela è

stata mantenuta in agitazione per 15 minuti a temperatura ambiente, quindi idrolizzata con H2O ed estratta tre volte con CH2Cl2 e la fase organica è stata anidrificata su Na2SO4, filtrata e

concentrata a pressione ridotta. L’analisi NMR del grezzo ottenuto ha indicato la formazione del 2-(4-clorofenil)-3-metilenisoindolin-1-one 17 come unico prodotto.

(14)

__________

4.3.5. Reazione di desililazione dell’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 con TBAF · 3 H2O in MeOH

In un pallone a tre colli da 500 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, sono stati introdotti, sotto flusso di azoto, 3,937 g (12,0 mmol) di N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 in 100 mL di MeOH. È stata aggiunta quindi una soluzione ottenuta sciogliendo 4,111 g (14,4 mmol) di TBAF · 3 H2O in 100 mL di MeOH. La miscela

è stata mantenuta in agitazione per 60 minuti a temperatura ambiente, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NaCl aq ed estratta tre volte con AcOEt. La fase organica è stata anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo è stato purificato

mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt 4/1. Sono stati ottenuti 1,764 g (6,90 mmol, resa 58%) di N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, aventi le caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche riportate precedentemente.

5. Reazioni ciclocarbonilative con 2-etinilbenzammide 1

5.1. Procedura generale

In una tipica esperienza, il catalizzatore PdCl2(PPh3)2 è stato inserito in un’autoclave d’acciaio

inossidabile, munita di cestello in teflon, agitatore magnetico e successivamente posta sotto vuoto. In una provetta codata da 25 mL, precedentemente sottoposta ad un ciclo di vuoto/CO, sono state introdotte quantità opportune di 2-etinilbenzammide 1, di iodoarene 18, di Et3N e

di un determinato solvente (CH2Cl2, CH3CN, THF o DMF), in funzione della prova catalitica.

La soluzione così ottenuta è stata mantenuta in agitazione, in atmosfera di CO, fino a dissoluzione dei reagenti, quindi sifonata nell’autoclave mediante un capillare d’acciaio. L’autoclave è stata caricata con 20 atm di CO, quindi mantenuta in agitazione, alla temperatura indicata e per un tempo variabile, in funzione della prova catalitica. A reazione terminata, l’autoclave è stata raffreddata, l’eccesso di CO è stato rimosso e la miscela di reazione è stata ripresa con CH2Cl2 e concentrata all’evaporatore rotante. La distribuzione dei

prodotti e la conversione del substrato è stata valutata tramite analisi spettroscopica (1 H-NMR) condotta direttamente sul grezzo di reazione dopo allontanamento del solvente. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, impiegando un opportuno eluente. I prodotti finali sono stati caratterizzati per via spettroscopica e spettrometrica (1H-NMR, 13C-NMR, HPLC-MS e IR).

5.1.1. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e iodobenzene 18a in CH2Cl2 a 100°C per 4 h:

sintesi dello (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a e del 3-ammino-2-benzoil-inden-1-one 20a

In accordo con la procedura generale, per questa prova sono stati impiegati 1,97 mg (0,0028 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 101,6 mg (0,700 mmol) di 2-etinilbenzammide 1, 0,078 mL (0,700

mmol) di iodobenzene 18a, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di CH2Cl2. La reazione è stata condotta

per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela di

(15)

__________

esano/AcOEt 1/1. Sono stati ottenuti 60 mg (0,241 mmol, resa 34%) di (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a e 36 mg (0,144, resa 21%) di 3-ammino-2-benzoilinden-1-one 20a, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). NH O O 19a 1 H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 7,40 (1 H, s); 7,57-7,60 (2 H, m); 7,66-7,69 (1 H, m); 7,71-7,73 (1 H, m); 7,80-7,82 (1 H, m); 7,84-7,85 (1 H, m); 8,19-8,20 (2 H, m); 8,34-8,35 (1 H, m); 10,91 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 95,68; 122,57; 123,41; 128,14 (2C); 128,49; 128,79 (2C); 132,09; 133,13; 133,25; 137,21; 137,83; 147,57; 168,81; 189,83. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 250,0. NH2 O O 20a 1 H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 7,38-7,41 (2 H, m); 7,46-7,50 (2 H, m); 7,59-7,60 (2 H, m); 7,63-7,65 (2 H, m); 8,05-8,07 (1 H, m); 10,07 (1 H, sl); 10,19 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 103,02; 121,38; 121,54; 127,19 (2 C); 128,45 (2 C); 130,46; 132,34; 133,53; 134,93; 135,53; 140,10; 172,21; 186,72; 190,22. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 250,0.

per 8 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato una conversione del 78% dei reagenti e la formazione di

(16)

(Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-__________

isoindolin-1-one 19a (39%) e 3-ammino-2-benzoilinden-1-one 20a (61%), aventi le caratteri-stiche spettroscopiche precedentemente riportate.

5.1.3. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e iodobenzene 18a in CH2Cl2 a 100°C per 4 h

con carico catalitico dell’1,0 mol%: sintesi dello (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a e del 3-ammino-2-benzoilinden-(Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 20a

per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato una conversione del 69% dei reagenti e la formazione di (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a (28%) e 3-ammino-2-benzoilinden-1-one 20a (72%), aventi le caratteri-stiche spettroscopiche precedentemente riportate.

per 24 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 70°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato una conversione del 79% dei reagenti e la formazione di (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a (29%) e 3-ammino-2-benzoilinden-1-one 20a (71%), aventi le caratteri-stiche spettroscopiche precedentemente riportate.

sintesi del 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a

per 24 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 50°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente CH2Cl2. Sono

stati ottenuti 74 mg (0,297 mmol, resa 42%) di 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a, caratterizzato per via spettroscopia (1H-NMR, 13C-NMR, IR) e spettrome-trica (LC-MS).

OH O

CN

(17)

__________ 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,96 (1 H, s); 7,49-7,51 (2 H, m); 7,57-7,58 (1 H, m); 7,61-7,64 (1 H, m); 7,71-7,74 (1 H, m); 7,82-7,84 (1 H, m); 7,97-8,01 (3 H, m); 16,42 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 96,01; 110,56; 118,00; 127,43 (2C); 128,80 (2C); 129,01; 131,51; 132,78; 133,01; 134,73; 134,74; 139,14; 183,13; 186,21. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 250,0. IR, v (cm-1) : 1548 (v C O); 2225 (v C N); 3074 (v C C H), 3453 (v O H).

5.1.6. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e iodobenzene 18a in THF a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a e dello (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a

mmol) di iodobenzene 18a, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di THF. La reazione è stata condotta per

4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato una conversione del 94% dei reagenti e la formazione di 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso1-propenil)-benzonitrile 21a (79%) e (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a (21%) aventi le caratteristiche spettroscopiche precedentemente riportate.

In accordo con la procedura generale riportata in 5.1, per questa prova sono stati impiegati 1,97 mg (0,0028 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 101,6 mg (0,700 mmol) di 2-etinilbenzammide 1,

0,078 mL (0,700 mmol) di iodobenzene 18a, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di THF. La reazione è

stata condotta per 24 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 50°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione di 2-(1-idrossi-2-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a e (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a aventi le caratteristiche spettroscopiche precedentemente riportate.

0,078 mL (0,700 mmol) di iodobenzene 18a, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di THF. La reazione è

stata condotta per 24 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 30°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione di 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a e (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a, aventi le caratteristiche spettroscopiche precedentemente riportate.

(18)

__________

5.1.9. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e iodobenzene 18a in CH3CN a 100°C per 4 h:

sintesi del 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a e dello (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a

0,078 mL (0,700 mmol) di iodobenzene 18a, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di CH3CN. La reazione

è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione di 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a e (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a, aventi le caratteristiche spettroscopiche precedentemente riportate.

5.1.10. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e iodobenzene 18a in CH3CN a 50°C per 24 h:

sintesi del 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a e dello (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a

In accordo con la procedura generale riportata in 5.1, per questa prova sono stati impiegati 1,97 mg (0,0028 mmol) di Pd(PPh3)2Cl2, 101,6 mg (0,700 mmol) di 2-etinilbenzammide 1,

0,078 mL (0,700 mmol) di iodobenzene 18a, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di CH3CN. La reazione

è stata condotta per 24 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 50°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione di 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a e (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a, aventi le caratteristiche spettroscopiche precedentemente riportate.

5.1.11. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e iodobenzene 18a in DMF a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a, dello (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a e del 3-ammino-2-benzoilindenone 20a

0,078 mL (0,700 mmol) di iodobenzene 18a, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di DMF. La reazione è

stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione di 2-(1-idrossi-3-fenil-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21a, (Z)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19a e 3-ammino-2-benzoilindenone 20a, aventi le caratteristiche spettroscopiche precedentemente riportate.

5.1.12. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e 4-iodoanisolo 18b in CH2Cl2 a 100°C per 4

h: sintesi dello (Z)-(2-(4-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19b e del 3-ammino-2-(4-metossibenzoil)-inden-1-one 20b

163,8 mg (0,700 mmol) di 4-iodoanisolo 18b, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di CH2Cl2. La

reazione è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 1/1. Sono stati ottenuti 74 mg (0,264 mmol, resa 38%) di (Z)-3-(2-(4-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19b e 59 mg (0,211, resa

(19)

__________

30%) di 3-ammino-2-(4-metossibenzoil)-inden-1-one 20b, caratterizzati per via spettroscopi-ca (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). NH O O O 19b 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,84 (3 H, s); 6,79 (1 H, s); 6,92 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,56-7,85 (1 H, m); 7,61-7,64 (1 H, m); 7,77-7,78 (1 H, m); 7,82-7,83 (1 H, m); 7,97 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 10,57 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 55,46; 94,75; 113,87 (2 C); 121,01; 124,00; 129,21; 130,23 (2 C); 131,18; 131,67; 132,75; 137,11; 147,62; 163,50; 168,98; 189,37. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 280,0. NH2 O O O 20b 1 H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 3,82 (3 H, s); 6,94 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,49-7,50 (1 H, m); 7,62-7,66 (4 H, m); 8,02-8,04 (1 H, m); 9,96 (1 H, sl); 10,13 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 55,26; 103,10; 112,49; 121,31; 121,34 (2 C); 130,86 (2 C); 132,25; 132,38; 133,39; 135,00; 135,48; 161,42; 172,16; 186,79; 189,07. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 279,9.

(20)

__________

reazione è stata condotta per 8 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione di (Z)-3-(2-(4-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19b e 3-ammino-2-(4-metossibenzoil)-inden-1-one 20b, aventi le caratteri-stiche spettroscopiche precedentemente riportate.

163,8 mg (0,700 mmol) di 4-iodoanisolo 18b, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di CH2Cl2. La

reazione è stata condotta per 24 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione di (Z)-3-(2-(4-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19b e 3-ammino-2-(4-metossibenzoil)-inden-1-one 20b, aventi le caratteri-stiche spettroscopiche precedentemente riportate.

5.1.15. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e 2-iodoanisolo 18c in CH2Cl2 a 100°C per 4

h: sintesi dello (Z)-(2-(2-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19c e del 3-ammino-2-(2-metossibenzoil)-inden-1-one 20c

163,8 mg (0,700 mmol) di 2-iodoanisolo 18c, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di CH2Cl2. La

reazione è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 1/1. Sono stati ottenuti 67 mg (0,240 mmol, resa 34%) di (Z)-3-(2-(2-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19c e 50 mg (0,179, resa 26%) di 3-ammino-2-(2-metossibenzoil)-inden-1-one 20c, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). NH O O O 19c

(21)

__________ 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,95 (3 H, s); 6,94 (1 H, s); 7,00-7,01 (1 H, m); 7,03-7,06 (1 H, m); 7,47-7,50 (1 H, m); 7,58-7,65 (2 H, m); 7,73-7,76 (2 H, m); 7,87-7,88 (1 H, m); 10,48 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 55,76; 100,25; 111,69; 120,92; 121,06; 123,50; 124,06; 130,65; 131,58; 132,68; 133,53; 135,86; 137,45; 146,49; 158,15; 169,13; 192,29. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 280,0. NH2 O O O 20c 1 H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 3,64 (3 H, s); 6,91-6,64 (1 H, m); 7,00-7,01 (1 H, m); 7,08-7,10 (1 H, m); 7,34-7,37 (1 H, m); 7,41-7,42 (1 H, m); 7,61-7,62 (2 H, m); 8,03-8,04 (1 H, m); 9,99 (1 H, s); 10,06 (1 H, s). 13 C-NMR (150 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 55,36; 104,51; 111,10; 119,71; 121,20; 121,64; 127,63; 130,00; 131,62; 132,29; 133,43; 135,10; 135,64; 156,42; 170,75; 186,56; 189,23. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 279,9.

5.1.16. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e 1-cloro-4-iodobenzene 18d in CH2Cl2 a

100°C per 4 h: sintesi dello (Z)-3-(2-(4-clorofenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19d e del 3-ammino-2-(4-clorobenzoil)-inden-1-one 20d

166,9 mg (0,700 mmol) di 1-cloro-4-iodobenzene 18d, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di CH2Cl2.

La reazione è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 1/1. Sono stati ottenuti 64 mg (0,226 mmol, resa 32%) di (Z)-3-(2-(4-clorofenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19d e 74 mg (0,261, resa 37%) di 3-ammino-2-(4-clorobenzoil)-inden-1-one 20d, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS).

(22)

__________ NH O O Cl 19d 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,81 (1 H, s); 7,49 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,64-7,70 (2 H, m); 7,82-7,84 (1 H, m); 7,90-7,92 (1 H, m); 7,98 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 10,57 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 94,22; 121,13; 124,29; 129,00 (2 C); 129,34 (2 C); 130,963 132,08; 132,94; 136,69; 136,96; 139,38; 148,88; 168,96; 189,64. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 283,9. NH2 O O Cl 20d 1 H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 7,46 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,50-7,51 (1 H, m); 7,61 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,65-7,66 (2 H, m); 8,06-8,08 (1 H, m); 10,14 (1 H, sl); 10,19 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 102,94; 121,48; 121,68; 127,33 (2 C); 130,39 (2 C); 132,47; 133,68; 134,88; 135,17; 135,55; 138,77; 172,23; 186,78; 188,71. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 283,9.

5.1.17. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e 4-iodobenzonitrile 18e in CH2Cl2 a 100°C

per 4 h: sintesi dello (Z)-(2-(4-cianofenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19e e del 3-ammino-2-(4-cianobenzoil)-inden-1-one 20e

160,3 mg (0,700 mmol) di 4-iodobenzonitrile 18e, 1,5 mL di Et3N e 4,0 mL di CH2Cl2. La

reazione è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 1/1. Sono stati ottenuti 28 mg (0,204 mmol, resa 15%) di (Z)-3-(2-(4-cianofenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19e e 85 mg (0,310, resa

(23)

__________

44%) di 3-ammino-2-(4-cianobenzoil)-inden-1-one 20e, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). NH O O CN 19e 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,81 (1 H, s); 7,67-7,23 (2 H, m); 7,82-7,85 (3 H, m); 7,92-7,94 (1 H, m); 8,12 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 10,56 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 93,86; 116,06; 117,94; 121,26; 124,45; 128,33 (2 C); 132,44; 132,54 (2 C); 132,85; 133,13; 136,76; 141,59; 149,98; 168,92; 189,32. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 275,0. NH2 O O CN 20e 1 H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 7,50-7,51 (1 H, m); 7,66-7,67 (2 H, m); 7,70 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,87 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 8,09-8,10 (1 H, m); 10,23 (1 H, sl); 10,26 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, (CD3)2SO), δ (ppm): 102,92; 118,67; 121,55; 121,88; 128,95 (2 C); 131,39 (2 C); 131,97; 132,60; 133,83; 134,84; 135,58; 144,26; 172,18; 186,74; 188,31. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 275,0.

5.1.18. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e 4-iodoanisolo 18b in THF a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(1-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21b e dello (Z)-3-(2-(4-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19b

117,0 mg (0,500 mmol) di 4-iodoanisolo 18b, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL di THF. La reazione è

stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando CH2Cl2 come

(24)

__________

eluente. Sono stati ottenuti 57 mg (0,204 mmol, resa 41%) di 2-(1-idrossi-3-(4-metossifenil)- 3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21b, caratterizzato per via spettroscopia (1H-NMR, 13C-NMR, IR) e spettrometrica (LC-MS) e 43 mg di una miscela di 2-(1-idrossi-3-osso-3-(4-metossifenil)-propenil)-benzonitrile 21b e (Z)-3-(2-osso-2-(4-metossifenil)-etiliden)-isoindo-lin-1-one 19b, avente le caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche sono riportate precedentemente. OH O CN O 21b 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,88 (3 H, s); 6,91 (1 H, s); 6,98 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,60 (1 H, t); 7,71 (1 H, t); 7,82 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 7,96-7,99 (3 H, m); 15,60 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 55,50; 95,44; 110,42; 114,14 (2 C); 118,10; 127,42; 128,95; 129,69 (2 C); 131,23; 132,76; 134,57; 139,19; 163,70; 181,18; 186,53. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 280,1.

5.1.19. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e 1-cloro-4-iodobenzene 18d in THF a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(3-(4-clorofenil)-1-idrossi-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21d e dello (Z)-3-(2-(4-clorofenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19d

119,2 mg (0,500 mmol) di 1-cloro-4-iodobenzene 18d, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL di THF. La

reazione è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando CH2Cl2 come eluente. Sono stati ottenuti 55 mg (0,194 mmol, resa 39%) di

2-(3-(4-clorofenil)-1-idrossi-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21d, caratterizzato per via spettroscopia (1H-NMR, 13C-NMR, IR) e spettrometrica (LC-MS) e 41 mg di una miscela di 2-(3-(4-clorofenil)-1-idrossi-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21d e (Z)-3-(2-(4-clorofenil)-2-ossoetili-den)-isoindolin-1-one 19d, avente le caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche sono riportate precedentemente.

OH O

CN Cl

(25)

__________ 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,93 (1 H, s); 7,47 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,62-7,65 (1 H, m); 7,72-7,74 (1 H, m); 7,84 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 7,94 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,98 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 16,35 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 96,01; 110,57; 117,97; 128,79 (2 C); 129,06; 129,16 (2 C); 131,64; 132,84; 133,25; 134,76; 138,89; 139,41; 182,96; 185,15. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 285,3.

5.1.20. Reazione tra 2-etinilbenzammide 1 e 4-iodobenzonitrile 18e in THF a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(3-(4-cianofenil)-1-idrossi-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21e e dello (Z)-3-(2-(4-cianofenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 19e

114,5 mg (0,500 mmol) di 4-iodobenzonitrile 18e, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL di THF. La

reazione è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando CH2Cl2 come eluente. Sono stati ottenuti 30 mg (0,109 mmol, resa 22%) di

2-(3-(4-cianofenil)-1-idrossi-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21e, caratterizzato per via spettroscopia (1H-NMR, 13C-NMR, IR) e spettrometrica (LC-MS) e 68 mg di una miscela di 2-(3-(4-cianofenil)-1-idrossi-3-osso-1-propenil)-benzonitrile 21e e (Z)-3-(2-(4-cianofenil)-2-ossoetili-den)-isoindolin-1-one 19e, avente le caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche sono riportate precedentemente. OH O CN CN 21e 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,99 (1 H, s); 7,66-7,68 (1 H, m); 7,74-7,76 (1 H, m); 7,80 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,86 (1 H, d, J = 8,4 Hz); 8,00 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 8,08 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 16,16 (1 H, sl). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 96,73; 110,64; 116,02; 117,87; 117,91; 127,80 (2 C); 129,17; 132,04; 132,55 (2 C); 132,93; 134,84; 138,48; 138,62; 182,94; 184,69. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 275,3.

6. Reazioni ciclocarbonilative con

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzam-mide 3

6.1. Procedura generale

In una tipica esperienza, il catalizzatore PdCl2(PPh3)2 (0,4 mol%) è stato inserito in

un’autoclave, munita di cestello in teflon e agitatore magnetico. In una provetta codata da 25 mL, munita di agitatore magnetico, in cui sono stati realizzati a 3 cicli V/N e poi un’atmosfera

(26)

__________

di CO, sono state introdotte quantità misurate di N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, iodoarene 18, Et3N e CH2Cl2, in funzione della prova catalitica. La soluzione così ottenuta è

stata mantenuta in agitazione, in atmosfera di CO, fino a dissoluzione dei reagenti, quindi sifonata nell’autoclave – in cui è stato realizzato preventivamente il vuoto (P = 0,1 mmHg) – mediante un capillare d’acciaio. L’autoclave è stata caricata con 20-40 atm di CO, quindi mantenuta in agitazione, alla temperatura indicata e per un tempo variabile, in funzione della prova catalitica. A reazione terminata, l’autoclave è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e poi portata a temperatura ambiente; l’eccesso di CO è stato rimosso. La miscela di reazione è stata idrolizzata con H2O, estratta con CH2Cl2 e concentrata all’evaporatore rotante. Il grezzo

di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di allumina, impiegando un opportuno eluente. I prodotti finali sono stati caratterizzati per via spettroscopica e spettrometrica (1H-NMR, 13C-NMR, HPLC-MS e IR).

6.1.1. Reazione tra N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e iodobenzene 18a a 100°C per 4 h: sintesi di 2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 22a

In accordo con la procedura generale riportata in 6.1, per questa prova sono stati impiegati 1,40 mg (0,0020 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 127,9 mg (0,500 mmol) di

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, 0,056 mL (0,500 mmol) di iodobenzene 18a, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL di

CH2Cl2. La reazione è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C.

Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di allumina, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 4/1. Sono stati ottenuti 111 mg (0,308 mmol, resa 62%) di (E)-2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (E)-22a e 11 mg (0,031, resa 6%) di 2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (Z)-22a, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS).

N O O Cl (E)-22a 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,53 (1 H, s); 7,36 (2 H, d, J = 7,6 Hz); 7,45 (2 H, t, J = 7,8 Hz); 7,54-7,58 (3 H, m); 7,67-7,69 (1 H, m); 7,72-7,75 (1 H, m); 7,84 (2 H, d, J = 7,6 Hz); 7,97 (1 H, d, J = 7,2 Hz); 8,94 (1 H, d, J = 7,8 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 105,31; 123,60; 127,35; 128,13 (2 C); 128,59 (2 C); 129,45; 130,07 (4 C); 131,88; 132,33; 132,89; 133,65; 133,77; 134,98; 138,81; 149,22; 166,80; 189,59. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 360,0. p.f. 130-133°C

(27)

__________ N O Cl O (Z)-22a 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,61 (1 H, s); 6,99 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,15 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,36-7,38 (2 H, m); 7,50-7,52 (1 H, m); 7,63-7,65 (2 H, m); 7,68 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 7,74-7,76 (1 H, m); 7,88 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 7,96 (1 H, d, J = 7,8 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 101,56; 105,43; 120,30; 124,33; 128,38 (2 C); 128,42 (2 C); 128,47 (2 C); 128,96 (2 C); 130,15; 130,17; 131,22; 133,08; 133,21; 137,24; 138,01; 143,00; 167,53; 191,16.

6.1.2. Reazione tra N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide e iodobenzene a 50°C per 24 h: sintesi di 2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 22a

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, 0,056 mL (0,500 mmol) di iodobenzene 18a, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL di

CH2Cl2. La reazione è stata condotta per 24 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 50°C.

Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di allumina, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 4/1. Sono stati ottenuti 111 mg (0,303 mmol, resa 61%) di (E)-2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (E)-22a e 11 mg (0,031, resa 6%) di 2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (Z)-22a, aventi le cui caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche precedentemente riportate. 6.1.3. Reazione tra N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e iodobenzene 18a a 100°C per 24 h utilizzando CH3COONa e K2CO3 in luogo di Et3N: sintesi di

2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 22a

Apportando una variazione alla procedura generale riportata in 6.1, per questa prova sono stati impiegati 1,40 mg (0,0020 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 127,9 mg (0,500 mmol) di

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, 0,056 mL (0,500 mmol) di iodobenzene 18a, 124,5 mg (1,500 mmol) di CH3COONa, 357,3 mg (1,500 mmol) di K2CO3 e 4,0 mL di CH2Cl2.

CH3COONa e K2CO3 sono stati introdotti in autoclave assieme a PdCl2(PPh3)2. La reazione è

stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di 100°C. L’analisi NMR del grezzo ha indicato la formazione di (E)-2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (E)-22a e (Z)-2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-(E)-2-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (Z)-22a, aventi le cui caratteristiche spettroscopiche e spettrometriche precedentemente riportate.

(28)

__________

6.1.4. Reazione tra N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e 1-iodonaftalene 18f a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(4-clorofenil)-3-(2-(1-naftil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 22f In accordo con la procedura generale riportata in 6.1, per questa prova sono stati impiegati 1,40 mg (0,0020 mmol) di PdCl2(PPh3)2, 127,9 mg (0,500 mmol) di

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, 0,073 mL (0,500 mmol) di 1-iodonaftalene 18f, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL

di CH2Cl2. La reazione è stata condotta per 4 h sotto 20 atm di CO e alla temperatura di

100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di allumina, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 6/1. Sono stati ottenuti 137 mg (0,334 mmol, resa 69%) di 2-(4-clorofenil)-3-(2-(1-naftil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (E)-22f e 10 mg (0,024, resa 5%) di (Z)-2-(4-clorofenil)-3-(2-(1-naftil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (Z)-22f, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). N O O Cl (E)-22f 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,41 (1 H, s); 7,33 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,46 (1 H, t, J = 7,8 Hz); 7,49 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,54 (1 H, t, J = 7,2 Hz); 7,59 (1 H, t, J = 7,2 Hz); 7,69-7,72 (2 H, m); 7,76 (1 H, t, J = 7,8 Hz); 7,89 (1 H, d, J = 8,4 Hz); 7,96-8,00 (2 H, m); 8,56 (1 H, d, J = 8,4 Hz); 9,11 (1 H, d, J = 7,8 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 108,99; 123,71; 124,43; 125,39; 126,47; 127,56; 127,67; 127,75; 128,49; 129,07; 129,53; 130,02 (4 C); 130,12; 132,04; 132,23; 132,47; 133,80; 133,82; 134,97; 137,73; 149,12; 166,89; 192,89. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 410,0. p.f. 220-224°C

(29)

__________ N O Cl O (Z)-22f 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,62 (1 H, s); 6,84 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 6,89 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,39 (1 H, t, J = 7,8 Hz); 7,49-7,53 (2 H, m); 7,67 (1 H, t, J = 7,8 Hz); 7,75 (1 H, t, J = 7,8 Hz); 7,79-7,81 (2 H, m); 7,89 (1 H, d, J = 7,2 Hz); 7,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz); 8,31-8,33 (1 H, m). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 104,29; 120,44; 124,04; 124,35; 125,60; 126,75; 127,50 (2 C); 127,74; 127,89; 127,99; 129,13 (2 C); 130,09; 130,13; 131,27; 133,05; 133,26; 133,48; 133,91; 135,54; 137,45; 142,80; 167,65; 193,49.

6.1.5. Reazione tra N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e 4-iodoanisolo 18b a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(4-clorofenil)-3-(2-(4-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 22b

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, 117,0 mg (0,500 mmol) di 4-iodoanisolo 18b, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL

100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di allumina, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 3/1. Sono stati ottenuti 135 mg (0,346 mmol, resa 69%) di (E)-2-(4-clorofenil)-3-(2-(4-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (E)-22b e 19 mg (0,049, resa 10%) di (Z)-2-(4-clorofenil)-3-(2-(4-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (Z)-22b, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13 C-NMR) e spettrometrica (LC-MS).

(30)

__________ N O O Cl O (E)-22b 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,85 (3 H, s); 6,49 (1 H, s); 6,91 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,36 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,56 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,63-7,66 (1 H, m); 7,69-7,72 (1 H, m); 7,83 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,94 (1 H, d, J = 7,2 Hz); 8,56 (1 H, d, J = 7,8 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 55,47; 105,69; 113,84 (2 C); 123,58; 127,28; 129,53; 130,08 (2 C); 130,14 (2 C); 130,58 (2 C); 131,69; 131,72; 132,50; 133,56; 133,90; 134,96; 148,37; 163,51; 166,83; 188,31. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 390,0. p.f. 182-184°C N O Cl O O (Z)-22b 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,86 (3 H, s); 6,58 (1 H, s); 6,84 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,00 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,15 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,65 (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,66 (1 H, d, J = 7,2 Hz); 7,72-7,74 (1 H, m); 7,85 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 7,95 (1 H, d, J = 7,8 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 55,50; 102,12; 113,53 (2 C); 120,16; 124,21; 127,87; 128,56 (2 C); 128,80 (2 C); 130,77 (2 C); 130,96; 131,12; 133,06; 133,34; 134,31; 137,21; 142,05; 163,60; 167,46; 189,85.

(31)

__________

6.1.6. Reazione tra N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e 2-iodoanisolo 18c a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(4-clorofenil)-3-(2-(2-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 22c

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, 0,065 mL (0,500 mmol) di 2-iodoanisolo 18c, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL

100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di allumina, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 3/1. Sono stati ottenuti 144 mg (0,369 mmol, resa 74%) di (E)-2-(4-clorofenil)-3-(2-(2-metossifenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (E)-22c e 6 mg (0,015, resa 3%) di (Z)-2-(4-clorofenil)-3-(2-(2-metossifenil)-2-ossoetili-den)-isoindolin-1-one (Z)-22c, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). N O O Cl O (E)-22c 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,72 (3 H, s); 6,63 (1 H, s); 6,91 (1 H, d, J = 8,4 Hz); 7,01-7,04 (1 H, m); 7,33 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,44-7,46 (1 H, m); 7,53 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,66-7,68 (1 H, m); 7,74-7,77 (2 H, m); 7,96 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 9,15 (1 H, d, J = 8,4 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 55,31; 110,53; 111,59; 120,85; 123,49; 127,52; 129,58; 129,69; 129,73 (2 C); 130,35 (2 C); 130,83; 131,72; 132,73; 133,62; 133,66; 133,95; 134,77; 147,63; 158,07; 166,99; 189,75. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 390,0. p.f. 177-179°C N O Cl O O (Z)-22c

(32)

__________

1

H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,89 (3 H, s); 6,77 (1 H, s); 6,92 (2 H, t, J = 7,8 Hz);

7,13 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,25 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,38-7,40 (2 H, m); 7,62-7,65 (1 H, m); 7,69-7,72 (1 H, m); 7,82 (1 H, d, J = 7,8 Hz); 7,94 (1 H, d, J = 7,8 Hz).

6.1.7. Reazione tra N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 e 4-iodotoluene 18g a 100°C per 4 h: sintesi del 2-(4-clorofenil)-3-(2-(4-metilfenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one 22g In accordo con la procedura generale riportata in 6.1, per questa prova sono stati impiegati 1,40 mg (0,0020 mmol) di Pd(PPh3)2Cl2, 127,9 mg (0,500 mmol) di

N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, 109,0 mg (0,500 mmol) di 4-iodotoluene 18g, 1,1 mL di Et3N e 2,9 mL

100°C. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna di allumina, utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 3/1. Sono stati ottenuti 126 mg (0,337 mmol, resa 67%) di (E)-2-(4-clorofenil)-3-(2-(4-metilfenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (E)-22g e 14 mg (0,037, resa 7%) di (Z)-2-(4-clorofenil)-3-(2-(4-metilfenil)-2-ossoetiliden)-isoindolin-1-one (Z)-22g, caratterizzati per via spettroscopica (1H-NMR e 13C-NMR) e spettrometrica (LC-MS). N O O Cl (E)-22g 1 H-NMR (600 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,39 (3 H, s); 6,51 (1 H, s); 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,36 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,56 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,65 (1 H, t, J = 7,8 Hz); 7,71 (1 H, t, J = 7,8 Hz); 7,74 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,94 (1 H, d, J = 7,2 Hz); 8,90 (1 H, d, J = 7,8 Hz). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl3), δ (ppm): 21,63; 105,65; 123,62; 127,38; 128,36 (2 C); 129,35 (2 C); 129,55; 130,10 (2 C); 130,15 (2 C); 131,82; 132,47; 133,65; 133,89; 135,00; 136,36; 143,89; 148,85; 166,86; 189,37. LC-MS APCI (+) [M+H]+: 374,1. p.f. 156-159°C