Dr. Alessandro Acocella

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TAGETE 1-2010 Year XVI

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EFFICACIA DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA PER L’INSERIMENTO DI IMPIANTI DENTALI: REVISIONE DELLA LETTERATURA E

CONSIDERAZIONI CLINICHE

Dr. Alessandro Acocella^*, Prof. Roberto Bertolai^**, Dr. Roberto Sacco^***

*Specialista in chirurgia odontostomatologica, Dipartimento di chirurgia maxillofacciale, Facoltà di Medicina- Università degli studi di Firenze, Italia

**Specialista in chirurgia maxillofacciale, Dipartimento di chirurgia maxillofacciale, Facoltà di Medicina- Università degli studi di Firenze, Italia

ABSTRACT

Background: il fallimento implantare può essere causato dalla contaminazione batterica all’atto del suo inserimento.

Vari regimi e dosaggi antibiotici sono stati proposti al fine di evitare la perdita precoce dell’impianto.

L’uso routinario degli antibiotici nell’implantologia continua ad essere controverso e il loro ampio utilizzo non è ancora avvalorato da evidenza scientifica.

All’utilizzo degli antibiotici si associano effetti collaterali di non lieve entità, che vanno dalla dissenteria a reazioni di tipo allergico ad antibiotico resistenze selettive a batteri. In generale, la profilassi antibiotica, in chirurgia, è indicata solamente per i pazienti a rischio di endocarditi infettive e per quelli che hanno una ridotta capacità immunitaria.

Obbiettivo: valutare gli effetti benefici della profilassi antibiotica sistemica al momento dell’inserimento implantare contro la non somministrazione della terapia a scopo preventivo.

Materiali e Metodi: è stata eseguita un’analisi della letteratura al fine di identificare studi condotti su pazienti sottoposti ad interventi di inserimento di impianti dentali comuni, in cui la variabile indipendente è la profilassi antibiotica e quella dipendente è rappresentata da infezioni e fallimenti implantari.

Cinque database sono stati utilizzati al fine di una ricerca dettagliata per rilevare studi pubblicati in lingua Inglese tra il 1997 ed il 2009 usando MEDLINE, PUBMED, EMBASE, EBM Reviews, e la Cochrane Central Register for Controlled Trials.

Risultati: sono stati identificate tre revisioni della letteratura, due studi clinici randomizzati e controllati (RCTs), tre studi clinici prospettici e controllati, uno studio clinico controllato retrospettivo ed uno studio clinico non controllato retrospettivo.

Discussione e Conclusione: non vi sono sufficienti evidenze scientifiche per poter raccomandare o scoraggiare l’uso preoperatorio della terapia antibiotica al fine di prevenire complicazioni e/o fallimenti implantari. È comunque da notare che sono presenti prove che suggeriscono che 2 g di amoxicillina somministrati per via orale preoperatoriamente 1 ora prima, riduce il rischio di fallimento implantare in ordinarie condizioni di salute.

Parole chiavi: Infezioni, profilassi antibiotica, impianti dentali, complicazioni, infezioni post-operatorie, protocolli recenti.

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78 INTRODUZIONE

Gli impianti sono largamente utilizzati al fine di riabilitare la perdita di elementi dentali.

Nonostante gli elevati tassi di successo riportati in letteratura, sono sempre presenti dei fallimenti nelle riabilitazioni implantari e si ritiene che alla base degli impianti persi precocemente vi sia la contaminazione batterica al tempo dell’inserimento. La chirurgia impiantare, infatti, consiste nel posizionamento di un corpo estraneo nell’osso e che attraversa un campo operatorio altamente contaminato da un punto di vista microbiologico. È noto che le infezione dei biomateriali sono molto difficili da trattare e, prima o poi, all’incirca tutti gl’impianti infetti devono essere rimossi.

Per queste ragioni sono stati proposti diversi regimi e dosaggi di antibiotici, proprio per ovviare a fallimenti implantari senza alcuna prova scientifica.

Sfortunatamente, la letteratura suggerisce che gli odontoiatri contribuiscono a favorire resistenze selettive della flora microbica per abusi di assunzione di antibiotici ¹.

Le reazioni allergiche/tossiche e la resistenza ai farmaci antimicrobici rappresenta una minaccia crescente per la salute pubblica, infatti, si tratta di un fenomeno in parte attribuibile ad un uso eccessivo o improprio di antibiotici ^2,3.

Anche se c’ è qualche evidenza che sta cambiando il trend nella modalità di prescrivere di antibiotici, continua a sussistere la preoccupazione per il problema persistente, a livello globale, della resistenza batteriche e per l’uso giudizioso degli antibiotici ^4,5.

Detto questo, deve essere ancora valutata l’efficacia dell’uso delle profilassi antibiotiche in chirurgia implantare ed odontoiatria generica.

*** Specializzando in chirurgia odontostomatologica, Dipartimento di Odontostomalogia, Facoltà di Medicina - Università degli studi Sassari, Italia.

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79 Fra gli obiettivi della presente revisione vi sono quelli di confrontare, innanzitutto, gli effetti benefici o nocivi della somministrazione della profilassi antibiotica per l’inserimento di impianti rispetto alla non somministrazione di antibiotici / effetto placebo e, nel caso in cui gli antibiotici risultino avere effetti benefici, la finalità è individuare quale tipologia, dosaggio e durata di somministrazione sono più efficaci.

MATERIALI E METODI

È stata condotta una revisione della letteratura al fine di identificare gli studi clinici di pazienti sottoposti a terapia implantare comune, nei quali la variabile indipendente è la profilassi antibiotica e le variabili dipendenti di interesse sono endocardite infettiva, batteriemia sistemica, infezioni localizzate, ed altri sintomi correlati (gonfiore, trisma, raccolta purulenta attorno al sito chirurgico, febbre) nonché fallimento implantare.

Per condurre la ricerca su studi rilevanti pubblicati in inglese tra il 1997 ed il 2009, sono stati usati cinque database, in particolare, MEDLINE, PUBMED, EMBASE, EBM Reviews, e la Cochrane Central Register for Controlled Trials.

Sono state anche consultate diverse riviste del settore in forma cartacea. Il criterio di selezione è stato eseguito alla ricerca di: “revisioni della letteratura, casi clinici randomizzati e controllati (RCTs), studi clinici prospettici e retrospettivi”, con un follow-up di almeno di 3 mesi, comparando le varie tipologie e regimi di profilassi antibiotiche contro la non prescrizione antibiotica di pazienti sottoposti a chirurgia implantare. L’esito della valutazione è stato misurato nell’ordine di:” fallimento protesico, fallimento implantare, infezioni postoperatorie.

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80 RISULTATI

Sono state individuate tre revisioni della letteratura; due RCT: una che confronta 2 g di amoxicillina somminidtrati pre-operatoriamente rispetto all’effetto placebo (condotto su 316 pazienti) e l’altra che confronta l’impiego di 2 g di amoxicillina preoperatoria plus 500 mg 4 volte al giorno per 2 giorni rispetto al non utilizzo di antibiotici (su 80 pazienti).

Sono stati trovati anche altri due studi clinici prospettici controllati. Il primo confronta vari dosaggi e vari antibiotici somministrati pre-operatoriamente e post-operatoriamente rispetto al non utilizzo di antibiotici su 2641 impianti (follow-up 4-6 mesi); il secondo è stato eseguito su 2973 impianti, che correla il fallimento in fase di guarigione (Stage 1), dopo la riapertura degli impianti (Stage 2), prima del carico protesico (Stage 3) e dal carico protesico fino a 36 mesi (Stage 4).

E’ stato anche trovato uno studio clinico controllato che compara un gruppo di 147 pazienti (790 impianti), trattati con 1 g di fenossimetilpenicillina somministrato per via orale 1 ora prima dell'intervento, e 1 g somministrato ogni 8 ore per 10 giorni dopo l'intervento, con un gruppo di controllo costituito da 132 pazienti (664 impianti) che non ha ricevuto alcun tipo di antibiotici sia in fase pre-operatoria che post-operatoria.

Inoltre è stato analizzato uno studio clinico retrospettivo non controllato, che riporta un tasso di sopravvivenza implantare di 736 impianti inseriti in 437 pazienti sottoposti a nessun tipo di profilassi antibiotica.

Infine, è stato trovato uno studio prospettico controllato che confronta un gruppo di 445 impianti, posizionati su 125 pazienti, ai quali è stata somministrata una singola dose pre-operatoria a scopo profilattico senza nessun’altra dose aggiuntiva, con un gruppo di

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81 302 impianti posizionati in 90 pazienti che hanno ricevuto una dose preoperatoria di antibiotici e successivamente per 7 giorni.

DISCUSSIONE

Nonostante l'incidenza di infezioni associate agli impianti sembra essere molto bassa, ls maggior parte dei chirurghi utilizza un regime di profilassi antibiotica continua fino a 1 settimana dopo il posizionamento dell’impianto stesso.

Infatti, uno dei protocolli più raccomandati in chirurgia impiantare è quello che prevede 2 g di penicillina 1 ora prima della chirurgia ed 1 g due volte al giorno per 7-10 giorni post-operatorialmente.^6,7

Il primo studio su questa argomentazione ha valutato il tasso di successo dell’impianto alla connessione del moncone (4-6 mesi dopo l'inserimento dell'impianto), confrontando vari dosaggi e vari antibiotici somministrati pre-operatorialmente e post- operatorialmente, nella maggior parte dei casi, rispetto al non impiego di antibiotici su di un numero sconosciuto di pazienti.

Gli autori hanno valutato un elevato numero di impianti (2.641) riportando meno fallimenti verificatisi nel gruppo di pazienti ove gli antibiotici sono stati somministrati (1,5% contro il 4%).⁸

Lo studio è stato aggiornato da una seconda pubblicazione di uno studio prospettico clinico controllato con un follow-up di 3 anni.⁹

I dati di 2.973 impianti sono stati registrati e correlati con insufficienza di osteointegrazione durante la fase di guarigione (fase 1), la riapertura degli impianti (fase 2), prima del carico protesico (Fase 3) e dal carico protesi a 36 mesi (fase 4).

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82 In questo studio, i pazienti sono stati 387 (1.743 impianti) per il gruppo con gli antibiotici e 315(1.230 impianti) nel per il gruppo di controllo ed è stato notato che il fallimento si è verificato quando alcuni antibiotici sono stati impiegati (4,6% verso 10%).

I risultati hanno mostrato un tasso significativamente più alto di sopravvivenza in ogni fase del trattamento nei pazienti che avevano ricevuto antibiotici pre-operatoriamente.

Questo studio multicentrico non è stato randomizzato e non vi è stata alcuna valutazione blind, infatti, l'uso pre-operatorio o post-operatorio di antibiotici, la scelta del tipo e la durata della copertura sono stat5i a discrezione del chirurgo.

In uno studio clinico retrospettivo controllato Gynther et al¹⁰hanno valutato un gruppo di 147 pazienti (790 impianti), sottoposti a profilassi con fenossimetilpenicillina per via orale, 1 g di antibiotico somministrato 1 ora prima dell’intervento, e 1 g ogni 8 ore dopo l’intervento per 10 giorni. Gli stessi autori hanno valutato un altro gruppo, composto da 132 pazienti (664 impianti), a cui non è stata somministrata alcuna dose di antibiotici in fase pre-operatoria o post-operatoria.

E’ stato visto che un paziente in ciascun gruppo ha rivelato un’infezione precoce (0,8- 0,7%), l'infezione tardiva è stata osservata nel gruppo di sei pazienti (4%) in condizioni di non-profilassi e in otto pazienti (5%) nel gruppo di pc-V.

307 protesi mascellari (88%) e 434 impianti mandibolari sono sopravvissuti nel pc-V gruppo(99%), considerando che 299 protesi mascellari (95%) e 331 impianti mandibolari (95%) sono sopravvissuti in condizioni di non-profilassi. Questi 2 gruppi sono stati trattati in diversi periodi di tempo, in particolare, quello con 147 partecipanti tra il 1980 e il 1985, e il gruppo di controllo tra il 1991 e il 1995. La conclusione dell'autore è che non si riscontrano differenze significative, tra i due gruppi, per quanto riguarda l’infezione precoce e tardiva post-operatorie o nei confronti della sopravvivenza degli impianti. Sembra dunque che la profilassi antibiotica, nella chirurgia

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83 implantologica di routine, non offra alcun vantaggio per il paziente. Nel 2003 questi risultati sono stati visionati nelle prime revisioni sistematiche della Cochrane.¹¹

Non è stato trovato alcun studio clinico randomizzato e controllato ed i revisori hanno concluso che le prove scientifiche non sono sufficienti per raccomandare o scoraggiare l'uso di antibiotici per via sistemica pre-operatoriamete per prevenire le complicanze e o i fallimenti implantari. Tuttavia, i revisori sono in accordo con l'uso di profilassi antibiotica per i pazienti che riportano le seguenti condizioni: alto rischio di endocardite, immunodeficienze, malattie metaboliche, zone irradiate della testa e del collo, ampia e prolungata interventi chirurgici, chirurgia eseguita in siti infetti e in presenza di chirurgie preprotesiche a fini implantari.

In un altro studio clinico multicentrico controllato, 215 pazienti sono stati sottoposti ad intervento di chirurgia implantare.¹² Nel primo gruppo, 445 impianti sono stati posizionati in 125 pazienti dopo aver somministrato, a scopo di profilassi, una monodose di antibiotico pre-operatoriamente senza il proseguio della terapia nella fase post-operatoria. Nel secondo gruppo, sono stati posizionati 302 impianti in 90 pazienti, i quali hanno assunto una dose sia prima che dopo l’intervento e per 7 giorni.

Il risultato è stato il seguente: nel primo gruppo, 3 pazienti hanno sviluppato una deiscenza della ferita su 5 siti implantari e 1 ha sviluppato una minore risposta infiammatoria; nessuno dei pazienti di questo gruppo ha ricevuto altri antibiotici. Nel secondo gruppo, 3 pazienti hanno sviluppato una deiscenza della ferita, 2 una risposta infiammatoria, ed in 1 è stata diagnosticata una infezione, per il quale è stato somministrato un altro ciclo di antibiotici.

Dallo studio non è emersa nessuna differenza statistica tra i due gruppi.

Tuttavia, il tasso di fallimento impiantare, che sarebbe dovuta essere la valutazione principale, non è stato preso in considerazione. Gli autori hanno concluso che l'uso

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84 profilattico e a lungo termine di antibiotici in chirurgia impiantare, su questo campione di popolazione, non è stata di alcun vantaggio o beneficio rispetto ad una monodose preoperatoria.

Un altro studio clinico retrospettivo non controllato includeva un campione di 437 pazienti trattati consecutivamente con 736 impianti.¹³ Il campione non ha ricevuto antibiotici in modo profilattico, ma una terapia anti-infiammatoria (nimesulide 100 mg due volte al giorno o Arnica montana 5C tre volte al giorno) per tre giorni dopo l'intervento. La guarigione è stata valutata alla seconda fase chirurgica (4-6 mesi dopo l’intervento). Il fallimento è stato definito come la rimozione dell’impianto a causa di entrambi i segni di infezione o non osteointegrazione dell’impianto. Il tasso di sopravvivenza implantare nel campione preso in esame (96,2%) non era inferiore ai tassi di successo pubblicati in letteratura con diversi regimi di antibiotici. Gli autori hanno suggerito che le pratiche di igiene orale quotidiana, come l’uso di clorexidina prima e dopo il posizionamento di impianti, facilitano la diminuzione di microrganismi, così, a parte i soggetti affetti da malattie sistemiche (diabete o altre malattie metaboliche o malattie epatiche), la maggior parte dei pazienti sottoposta a terapia chirurgica impiantare, essendo sana, non ha bisogno di terapia antibiotica. Gli autori hanno riferito che, in pazienti trattati con impianti, il rischio di infezione dopo l’intervento chirurgico è influenzato da diversi fattori, tra cui la gestione intraoperatoria, l’abilità del chirurgo nell’applicazione dei principi di asepsi durante un intervento di chirurgia ed una corretta anamnesi del paziente. Da un punto di vista intraoperatorio, il management dei tessuti e l’approccio, sia tecnico che clinico, sembra essere molto importante nel determinare o meno l’infezione del sito impiantare nel decorso postoperatorio. Molti operatori non riescono ad essere solerti nel seguire i principi chirurgici e sopperiscono a tale carenze somministrando antibiotici.

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85 Quando tutte le precauzioni del caso sono adottate, la somministrazione di antibiotici profilattici, prima l'inserimento dell'impianto, sembra essere inutile.

In una seconda revisione del 2007 ¹⁴ gli autori hanno riferito che i dati tratti dalla letteratura per quanto riguarda l’impiego degli antibiotici a scopo profilattico per infezioni o altre complicanze, a seguito di estrazioni dentali o inserimento di impianti, è limitato e di scarsa qualità. Infatti, essi non hanno trovato alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi che hanno ricevuto antibiotici, sia prima che dopo l’intervento, rispetto a quelli dei controlli e c’è poca evidenza scientifica sull'uso della profilassi antibiotica in odontoiatria generale. La conclusione è stata che ci sono relativamente poche situazioni in cui è indicata la profilassi antibiotica in odontoiatria e una percentuale significativa degli agenti antibatterici che i dentisti prescrivono è inadeguata. Nella primavera del 2008, è stato pubblicato il primo studio multi-centrico clinico randomizzato placebo-controllato centro. ¹⁵ Lo studio è stato condotto in dodici ambulatori privati e sono stati valutati 316 impianti in totale. Un'ora prima dell'inserimento dell'impianto, dei pazienti sono stati randomizzati, per la somministrazione per via orale di 2 g di amoxicillina (158 impianti) o compresse di placebo identici (158 impianti).

Sono state valutati eventi avversi post-operatori, complicazione biologiche ad 1 settimana, 2 settimane e 4 mesi dopo l'intervento chirurgico.

Solo uno degli autori non è stato coinvolto alla selezione ed al trattamento dei pazienti, e non era al corrente della randomizzazione dello studio. Sia i gruppi di pazienti, che gli operatori e gli statistici erano all’oscuro di tutte le analisi, senza sapere a quale gruppo i pazienti appartenessero.

Si sono verificate quattro deiscenze dei lembi nel gruppo di pazienti con antibiotico somministrato e due deiscenze nel gruppo placebo dopo 1 settimana; dopo 4 mesi si

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86 sono osservati 2 impianti mobili nel gruppo di pazienti con antibiotico, mentre nel gruppo placebo sono stati rilevati i fallimenti di 8 impianti.

Questo studio ha incluso un campione di piccole dimensioni e gli operatori hanno potuto posizionare gli impianti con procedura di routine (convenzionali, flap-less, inserimento immediato, carico immediato, ecc.).

Non vi sono state differenze statisticamente significative per fallimenti e complicazioni quando si utilizza una singola somministrazione profilassi antibiotica o placebo 1 ora prima del posizionamento dell'impianto, comunque i pazienti del gruppo placebo hanno la possibilità di perdere precocemente gli impianti 4 volte di più rispetto ai pazienti che hanno ricevuto gli antibiotici a scopo profilattico (8 vs 2 impianti , p = 0.104). L'autore conclude che, con la mancanza di prove definitive, potrebbe essere opportuno somministrare abitualmente antibiotici in modo profilattico al paziente in fase di inserimento dell’impianto. Nel luglio 2008 Esposito et al¹⁶ hanno aggiornato questa revisione sistematica nella Cochrane Library.¹¹

Sono stati individuate due RCT, uno che confrontava 2 g di amoxicillina somministrata preventivamente rispetto al gruppo placebo (316 pazienti) e l'altro 2 g di amoxicillina plus somministrata preoperatoriamente 500 mg 4 volte al giorno per 2 giorni rispetto al gruppo in cui non è dato antibiotico (80 pazienti). La meta-analisi dei due studi ha mostrato un numero statisticamente significativo più elevato di pazienti che ha avuto fallimenti implantari nel gruppo che non ha beneficiato di antibiotici.

Le conclusione dell'autore sono state quelle che l’impiego di antibiotici potrebbe essere consigliabile come dose profilattica prima dell’inserimento implantare. Infatti ci sono alcune evidenze che suggeriscono che 2 g di amoxicillina somministrata per via orale 1 ora prima dell'intervento riduce significativamente gli insuccessi implantari. Non è chiaro

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87 se gli antibiotici somministrati postoperatoriamente determinano un beneficio reale, e quale è l'antibiotico più efficace.

Sono necessari maggiori studi multicentrici double-blind randomizzati controllati eseguiti su campioni più grandi al fine di valutare definitivamente gli effetti benefici o nocivi degli antibiotici sistemici dati a scopo preventivo per la chirurgia implantare e comprendere quale tipologia di antibiotici sia più efficace, e quale dosaggio e durata siano i più indicati, è necessario, per valutare

CONCLUSIONI

La maggior parte dei pazienti sottoposti a chirurgia impiantare, sono per lo più individui sani che non hanno bisogno di antibiotici non necessari per ferite chirurgiche di dimensioni minime. La professione dell’odontoiatra dovrebbe considerare diligentemente la sua responsabilità nel ridurre rischi inutili di reazioni allergiche e il rischio della comparsa di ceppi batterici resistenti nella popolazione e nel cercare di evitare l'uso non necessario di antibiotici. Nel campione di pazienti considerato in questo studio si è visto che un impiego a lungo termine di profilassi antibiotica in chirurgia implantare non presenta alcun vantaggio o beneficio aggiuntivo rispetto ad una terapia monodose di antibiotici somministrata preoperatoriamente. L’opportunità dell’uso della profilassi antibiotica prima di un intervento di chirurgia orale resta un argomento controverso e poco documentato in letteratura. Nonostante questo, esiste prova del fatto che la somministrazione orale di 2 g di amoxicillina 1 ora prima dell’intervento riduce il fallimento implantare in procedure chirurgiche non avanzate. Comunque, le revisioni concordano sulla necessità dell’uso della profilassi antibiotica per quei pazienti aventi le seguenti condizioni: elevate rischi di endocarditic, immunodeficienze, patologie

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88 metaboliche, area testa-collo irradiata, sedute chirurgiche implantologiche prolungate e fasi chirurgiche di rientro impiantare, nonché sedute chirurgiche in siti infetti e chirurgie preprotesiche a fini implantari.

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