Trials di insulina umana e dei suoi analoghi

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Trials di insulina umana e dei suoi analoghi

Gli analoghi d’insulina, progettati per rimediare all’insufficienza di insulina umana, sono diventati disponibili per pazienti affetti da diabete, per simulare più da vicino il rilascio endogeno d’insulina vista in individui sani e per ridurre le complicazioni a lungo termine.

Gli analoghi ad azione rapida ( insulina lispro [ ILis; Humalog®, Eli Lilly] e aspart [IAsp; NovoRapid®, Novo Nordisk]) furono i primi analoghi a essere disponibili.

Due analoghi di insulina basale, insulina glargine (IGlarg; Lantus®, Sanofi-Aventis) ed insulina detemir (Idet; Levemir®; Novo Nordisk) diventano disponibili in seguito, e più recentemente, è stato pure autorizzato un terzo analogo rapido, l’insulina glusilina ( IGlu; Apidra™, Sanofi-Aventis).

Per quanto riguarda l’insulina umana, gli analoghi ad azione rapida si dissociano più rapidamente dopo la somministrazione e, pertanto, diventano disponibili più rapidamente, con un picco plasmatico più alto e una più rapida eliminazione.

La maggiore durata d’azione degli analoghi basali, relativi all’insulina umana protaminata o legata allo zinco a lento rilascio, potenzialmente offre una migliore copertura nel tempo fra i due pasti.

Il loro profilo farmacodinamico più piatto, con un picco d’azione molto più basso, può anche ridurre il rischio di ipoglicemia.

Numerosi esperimenti clinici hanno mostrato che i potenziali vantaggi farmacocinetici degli analoghi dell’insulina si possono convertire in efficacia clinica sia nei casi di diabete 1 che di diabete 2.

Ad ogni modo, una recente meta-analisi ha suggerito che gli analoghi ad effetto rapido offrono solo un piccolo vantaggio in termini di HbA1c , e nessuno invece per l’ ipoglicemia, comparata con la regolare insulina umana. Lo scopo di questo capitolo, quindi, è quello di valutare gli effetti, non solo degli analoghi ad effetto rapido, ma anche degli analoghi a insulina basale, separatamente e unitamente, relativi all’insulina umana, sulla base di risultati clinici, tenendo in mente il costo più caro degli analoghi relativi all’insulina umana. In aggiunta a HbA1c ed ipoglicemia, sono stati anche esaminati il glucosio nel sangue di un corpo in condizioni di digiuno, il glucosio post-prandiale, i profili di glucosio nell’arco delle 24 ore e cambiamenti di peso, quando registrati.

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Metodi e materiali.

Tipi di studio.

Per il diabete tipo 1, sono presi in esame esperimenti di terapia a bolo basale, inclusi quelli fino a e compreso il dicembre 2005.

Per il tipo di diabete 2, sono considerati per tutto lo stesso periodo di tempo esperimenti che paragonano gli analoghi all’insulina umana come premiscele, insulina basale o terapia a bolo basale. Studi sulla infusione continua sottocutanea d’insulina non sono stati presi in esame nel presente studio. I riferimenti all’anno 2006 coprono studi per i quali articoli erano disponibili.

Selezione di riferimenti.

I casi sono stati limitati ad esperimenti controllati randomizzati e sono stati identificati dal riferimento alla meta-analisi pubblicata precedentemente, le indagini di Pubmed che usano il nome di ogni analogo combinato col diabete e limitato ad esperimenti controllati randomizzati e l’indagine dell’associazione europea per lo studio del diabete ed incluso estratti dell’associazione americana del diabete fra il 2003 e il 2005. Le tre grandi aziende produttrici nel regno unito ELi Lilly; Novo Nordisk e SAnofi-Aventis, sono anche state contattate per informazioni sugli estratti e dettagli in corso di stampa.

Gli esperimenti sono stati inclusi se comparavano l’insulina con degli analoghi di l’insulina umana, generalmente con gruppi di trattamento di almeno 50 pazienti ciascuno ( dove pochi resoconti erano disponibili e alcuni esperimenti più piccoli erano inclusi, come si nota nelle tabelle) hanno avuto un trattamento di almeno 3 mesi, e se riportavano risultati clinici HbA1c, glucosio nel sangue di un corpo in condizioni di digiuno [FPG], glicemia post-prandiale [PPG], ipoglicemia, o variazioni di peso. Anche se studi a breve termine sono utili per stabilire il potenziale degli analoghi di insulina, con particolare riferimento al controllo di PPG, per questa rassegna è stata scelta una durata minima di tre mesi, perché si pensava che questo desse una valutazione dei risultati più sicura, in termini di HbA1c e di ipoglicemia, e il bilancio fra tollerabilità e controllo, che si potrebbe aspettare nella pratica clinica. Analisi di sottogruppi di esperimenti già inclusi nella rassegna sono stati esclusi.

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Risultati.

Diabete tipo 1

Analoghi a effetto rapido

I risultati dagli esperimenti con analoghi a effetto rapido, usati nella terapia a bolo basale, sono riassunti nella tabella 1. Per quanto riguarda l’insulina umana, la riduzione in HbA1c era più grande con IAsp nella maggior parte degli esperimenti, con un massimo di differenzia media di 0.16% a favore di IAsp, vista in 753 soggetti nell’arco di 30 mesi. Per quanto riguarda HI, la riduzione in HbA1c è stata anche maggiore con Ilis ( differenza 0.2%) in un esperimento di 336 soggetti nell’arco di 12 mesi, e maggiore con IGlu (differenza 0.13%) nell’esperimento principale che è stato pubblicato, di 860 soggetti nell’arco di 12 mesi.

Una riduzione dell’ipoglicemia totale, relativa all’insulina umana, è stata riportata in alcuni esperimenti con ILis (Tabella 1). Le riduzioni nei maggiori casi di ipoglicemia notturna sono state riportate per IAsp (Tabella 1). Le riduzioni non sono state considerate importanti in studi prospettici, forse come risultato del numero più basso di casi verificatisi in entrambi i gruppi. ( Le difficoltà nel determinare l’ipoglicemia sintomatica senza errore) in esperimenti a risultato aperto sono ben conosciute e studi diversi hanno usato differenti definizioni di casi ipoglicemici. Ad ogni modo, queste indicazioni non si sottraggono dal fatto che una vista generica su tutti gli studi rivela un modello di riduzione nell’ipoglicemia nella maggior parte di essi. Paragonata all’insulina umana, gli analoghi a effetto rapido hanno avuto un impatto maggiore su PPG in tutti gli studi, che hanno esaminato questo come un punto d’arrivo (Tabella 1), con valori fra 0.6 e 2.0 mmol/L più basso nei soggetti analoghi.

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Fig. 11. Reduced risk of nocturnal hypoglycaemia in phase III studies with basal insulin analogues vs. NPH insulin: (a) studies with insulin detemir (IDet) and (b) studies with insulin glargine (IGlarg). Relative risks were stated in the references or were calculated from reported incidence rates. *p < 0.05, analogue vs. NPH

insulin; aIDet (a.m. + predinner); bIDet (a.m. + bedtime); cIDet (12-hourly); dIGlarg (morning); eIGlarg (bedtime).

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Tabella 12

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Tabella 23

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Analoghi basali

Esperimenti di terapia a bolo basale che usano IGlarg o Idet sono mostrati nella tabella 2. Tutti questi esperimenti hanno titolato la dose di insulina basale durante lo studio per raggiungere obiettivi glicemici programmati. Non sorprende, dunque, che non ci siano state differenze in HbA1c tra il gruppo analogo e il gruppo di insulina NPH.

Dalla curva più piatta degli analoghi basali, paragonati all’insulina NPH, ci si aspetta meno glicemia. Le riduzioni nell’ipoglicemia, in modo particolare nell’ipoglicemia notturna, sono state riscontrate nella maggior parte degli esperimenti di fase III di IGlarg e IDet ( Tabella 2, fig.1a e b).

la variabilità individuale ridotta in FBG è stata mostrata con IDet, per quanto riguarda NPH, negli studi di glucosio. Questi dati sono supportati dalla variabilità giornaliera individuale più bassa che è stata riportata in alcuni degli esperimenti clinici di IDet( Fig.2). La variabilità individuale più bassa può ridurre il numero delle volte che i livelli di glucosio rientrano nel range ipoglicemico. Gli studi di IGlarg mostrano variabilità ridotta fra le persone.

Anche se l’aumento di peso è un problema comune associato alla terapia intensiva d’insulina, i pazienti hanno perso peso in modo significativo con IGlarg contro NPH in uno studio dove è stato riportato questo risultato (Tabella 2). Con IDet, i pazienti hanno mostrato in modo costante perdita di peso in sei studi contro NPH (Tabella 2). In alcuni pazienti con diabete di tipo 1, l’aumento di peso diventa un sostituto per l’effettiva o percepita minaccia/ pericolo d’ipoglicemia, e l’aumento di peso minore ( o anche perdita di peso) può risultare dal minore bisogno di spuntini per evitare l’ipoglicemia notturna. Non si può aspettare una differenza in esperimenti di fase 3 di analoghi basali, dato che gli identici target di titolazione FGB erano fissi per i gruppi di riferimenti all’inizio degli studi. Ciò nonostante, studi fino a sei mesi di durata hanno mostrato generalmente diminuzioni più grandi con analoghi basali piuttosto che con insulina NPH (Tabella 2).

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Fig. 24. Within-subject variability of self-monitored pre-breakfast glucose concentrations in studies with insulin detemir. *p < 0.05, IDet vs. NPH insulin; aIDet (a.m. + predinner); bIDet (a.m. + bedtime); cIDet (12-hourly).

Regime di tutti gli analoghi

Paragonare i regimi analoghi ai regimi a insulina umana è probabile che ci dia un’idea più chiara di alcuni vantaggi potenziali di insulina analoga. La contribuzione combinata dei due tipi di analogo può essere importante perché l’insulina basale controlla l’FBG, che può dare un contributo maggiore all’ ipoglicemia totalel nei pazienti il cui HbA1c è alto. Nei pazienti con un HbA1c più basso, dall’altra parte , il contributo dei livelli PPG all’ipoglicemia può essere più importante di quelli di FBG. Ci aspetterebbe che i regimi analoghi controllino sia FBG che PPG e che mostrino benefici nei pazienti su un’ampia gamma di valori HbA1c. Solo 3 esperimenti nei pazienti con diabete di tipo 1 potrebbero essere identificati, che hanno paragonato i regimi analoghi con quelli ad’insulina umana.

Due di questi esperimenti hanno incluso soggetti con meno di 50 individui in ogni gruppo di riferimento.

In 2 dei 3 esperimenti di regimi tutti analoghi nel diabete di tipo 1 che potevano essere identificati, l’ HbA1c è diminuita in modo significativo più con gli analoghi che con l’insulina umana.( tabella 3). Negli studi più grandi, di 595 soggetti seguiti per 18 settimane, una differenza media in HbA1c di 0.22% è stata osservata per il regime analogo comparato con quello di insulina tutta (p<0.001).

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L’ipoglicemia notturna era più bassa con IGlarg/ILis che con NPH/ insulina umana e i tassi di ipoglicemia totale, minore e notturna erano tutti ridotti con IDet/IAsp comparata con NPH/ insulina umana. I 3 regimi analoghi mostrati nella tabella 3 hanno ridotto il PPG più che i regimi a insulina umana. Con IGlarg/ILis, il glucosio nel plasma di 24h e il glucosio nel sangue auto-monitorato sono diminuiti più che con NPH/HI [40] Con IDet/IAsp, la variazione individuale nella glicemia e l’aumento di peso sono stati entrambi minori che con NPH/HI (p<0.001).

Tabella 35

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Diabete di tipo 2

Premiscele di analoghi di insulina

I pazienti con diabete di tipo 2 che richiedono insulina hanno cominciato di

frequente con somministrazioni due volte al giorno di premiscele di analoghi di insulina, come NovoMix® 30 ( una preparazione a duplice rilascio che contiene il 30% di IAsp ad effetto rapido e il 70% DI IAsp a protammina cristallizzata) o Humalog® Mix 25 ( ILis bifasico che consiste nel 25% di ILis ad effetto rapido e il 75% di ILis a protammina cristallizzata). Gli esperimenti che hanno comparato questi analoghi di insulina premiscelata con l’insulina umana bifasica sono mostrati nella tabella 4. Entrambi gli analoghi sono ancora disponibili in premiscele differentemente proporzionate, ma queste sono usate molto di meno nella pratica clinica.

Relativo all’insulina umana bifasica , le premiscele di analoghi di insulina hanno dimostrato un simile controllo di HbA1c e tassi simili di ipoglicemia. In alcuni esperimenti c’era una tendenza verso una riduzione nell’ipoglicemia con gli analoghi, ma le percentuali di casi erano troppo basse per mostrare differenze statistiche ad eccezione dell’esperimento MCNally6, dove l’ipoglicemia notturna era più bassa con la premiscela IAsp.

Come mostrato dalla tabella 4 le premiscele di analoghi di insulina hanno ridotto PPG in modo significativo più che l’insulina umana premiscelata, in 2 su 3 studi riportati in letteratura, senza il compromettente rischio di ipoglicemia o del controllo glicemico a lungo termine. Una scoperta del genere era stata riportata in 428 pazienti seguiti per 48 settimane , anche se questo è stato solo pubblicato in estratto.

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P.MCNALLY,M.FITCH AND G.NELSON, Patients with type 2 diabetes mellitus have lower rates of

nocturnal hypoglycaemia on biphasic insulin aspart (BIAsp 30) than on biphasic human insulin-30 (BHI30): data from the REACH study, Diabetologia 47 (Suppl. 1) (2004), p. A327 (Abstract).

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Analoghi basali usati una o due volte al giorno.

Le curve più piatte degli analoghi basali e l’assenza di un picco pronunciato hanno il potenziale di permettere dosi maggiori al momento prima di andare a letto rispetto all’insulina NPH, in modo da controllare così un controllo glicemico migliore del sangue in condizioni di digiuno, senza il rischio crescente d’ipoglicemia notturna. La tabella 5 mostra i risultati dagli esperimenti che comparano IGlarg con IDet con insulina NPH come terapia basale da una o due volte al giorno, che di solito integra gli antidiabetici orali. In questi esperimenti, l’ HbA1c era generalmente simile fra i regimi, ma i regimi analoghi erano superiori a NPH, in termini d’ipoglicemia( tutti gli esperimenti), PPG ( 2 esperimenti) o aumento di peso ( due esperimenti).

Una meta-analisi dei quattro studi che hanno comparato IGlarg ( n=1142) con l’insulina NPH (n=1162) come terapia basale nel diabete di tipo 2 ha mostrato un’incidenza di tutta l’ipoglicemia sintomatica (11%, p = 0.0006) , notturna (26% p<0.0001), grave (46%, p =0.442), e grave notturna (59% p=0.0231) .

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Tabella 5-67

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Terapia a bolo basale

I risultati degli esperimenti che hanno comparato analoghi a effetto rapido con l’insulina umana nei regimi a bolo basale nel tipo di diabete 2 sono mostrati nella tabella 6. I risultati per HbA1c e ipoglicemia erano incerti, ma PPG era in modo regolare più basso con analoghi a effetto rapido rispetto all’insulina umana.

La tabella 7 mostra i risultati dai due esperimenti che usano un analogo basale nella terapia a bolo basale nel diabete di tipo 2. Lo studio Haak8 ha comparato IDet con NPH, con entrambi i bracci che usano IAsp come insulina prandiale.

Non c’era differenza in HbA1c , FPG, o ipoglicemia nei due gruppi; ad ogni modo l’aumento di peso e la variazione individuale nel glucosio del sangue auto-monitorato erano entrambi di meno in modo significativo con IDet (p<0.05).

Raslova9 et al. ha comparato un regime tutto analogo ( IDet+IAsp) con un regime di tutta insulina umana (NPH +HI). L’ipoglicemia notturna, l’aumento di peso e la variazione interpersonale nel glucosio del plasma auto-monitorato erano in modo significativo più bassi con il regime tutto analogo.

Tabella 710

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T.HAAK,A.TIENGO,E.DRAEGER,M.SUNTUM AND W.WALDHAUSL, Lower within-subject variability of

fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes, Diabetes Obes. Metab. 7 (2005), pp. 56–64.

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K.RASLOVA,M.BOGOEV,I.RAZ,G.LETH,M.A.GALL,N.HANCU, Insulin detemir and insulin aspart: a

promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes, Diabetes Res. Clin. Pract. 66 (2004) 193–201. See also

Erratum, Diabetes Res. Clin. Pract., 72 (1) 2006 112.

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Discussione

Dato che ad un crescente numero di pazienti con diabete di tipo 1 e 2 è stata

prescritta insulina analoga, è importante considerare il loro impatto sul risultato clinico. Al momento, non ci sono dati sugli endpoint micro o macrovascolari ed infatti è poco probabile che saranno disponibili, almeno in un prossimo futuro. Per guidarci nella scelta dell’insulina e specialmente se gli analoghi più nuovi offrono vantaggi sull’insulina umana anteriore possiamo considerare i primi risultati previsti analoghi biochimici e clinici. Tutti gli studi che comparano l’insulina umana ed analoga hanno misurato i valori HbA1c e i tassi di ipoglicemia. Un numero crescente, comunque, ha anche fornito informazioni su FPG, PPG, profili di glucosio nell’arco di 24 h e cambiamenti di peso.

Diabete tipo 1

La maggior parte degli studi sui soggetti con diabete di tipo 1 che hanno comparato l’insulina analoga con quella umana, hanno incluso gli analoghi d’insulina a effetto rapido. Generalmente c’è solo un beneficio modesto in termini di riduzione di HbA1c, ma questa è accompagnata da un aumento dell’ipoglicemia: un certo numero di studi registrano riduzioni sia nell’ipoglicemia totale che in quella notturna. Prendendo tutti insieme i dati sull’ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 1, si possono trarre le seguenti conclusioni. Nei primi esperimenti di analoghi a effetto rapido, l’evidenza di un abbassamento nell’ipoglicemia è poco chiara, possibilmente dovuta all’inefficacia dell’insulina basale usata in quel periodo. Gli esperimenti che utilizzano gli analoghi d’insulina basale hanno mostrato un’evidenza più forte per la forte riduzione dell’ipoglicemia. Infine, il regime analogo più recente rispetto al regime ad insulina umana ha mostrato riduzioni significative nell’ipoglicemia completa e minore e una riduzione nell’ ipoglicemia notturna (sia maggiore che minore) con gli analoghi. Ad ogni modo ci vogliono ulteriori studi per confermare l’apparente beneficio dei regimi analoghi.

Dato che l’ ipoglicemia notturna è influenzata più dall’assorbimento variabile o picco di assorbimento d’insulina basale data dopo cena piuttosto che l’insulina a bolo, è interessante vedere che gli analoghi a effetto rapido erano associati con ipoglicemia notturna ridotta quando è data con dosi alte di NPH.

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A sostegno di ciò, una meta-analisi di 8 esperimenti clinici che hanno coinvolto 2576 pazienti con diabete di tipo 1 hanno concluso che ILis riduce l’ipoglicemia totale grave ( rischio relativo [RR] 0.703, 95% CI 0.518- 0.956, p=0.024).

Una precedente meta-analisi di 4 studi di fase 3, pubblicato solo in forma astratta comparando Idet (n=1336) con NPH (n=814) nel diabete di tipo 1 hanno mostrato un’incidenza media dell’ipoglicemia complessiva e notturna con Idet. La meta-analisi ha anche mostrato che c’era una chiara correlazione fra l’incidenza di ipoglicemia e la variazione individuale in FBG che era indipendente dal trattamento d’insulina ricevuto. Il maggior beneficio in quasi tutti gli studi è l’effetto più grande degli analoghi a effetto rapido su PPG. C’è una forte evidenza epidemiologica che PPG è un fattore di rischio indipendente e diretto per le malattie cardiovascolari, indipendentemente dal glucosio del sangue dell’individuo che si trova in condizioni di digiuno (FPG) e da HbA1c e l’evidenza di uno studio eventuale d’intervento nel diabete di tipo 2 suggerisce che una riduzione in PPG è associata con ridotto rischio cardiovascolare. Quindi, le riduzioni in PPG osservati con analoghi a effetto rapido possono conferire un beneficio importante in termini di futura morbosità e mortalità.

Ci sono molti studi che esaminano l’insulina basale nei soggetti con diabete di tipo 1. di nuovo, i benefici rispetto a HbA1c sono minimi. Comunque, è importante ricordare che molti di questi studi sono stati condotti come parte di approccio con dose di titolazione per dimostrare la non inferiorità dell’insulina analoga. Come per gli analoghi a effetto rapido, sembrano esserci benefici in termini di episodi ridotti di ipoglicemia e anche variabilità ridotta individuale e interpersonale e piccoli benefici in FPG. Sfortunatamente, ci sono troppi pochi studi che guardano alle combinazioni di analoghi rapidi e basali contro le combinazioni di insulina tutta umana per trarre ferme conclusioni. In quelli che sono disponibili per lo studio, sembrano esserci benefici in HbA1c , riduzioni nell’ipoglicemia e meno aumento di peso con le combinazioni analoghe, ma sono necessari più dati in questa importante area di studi.

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Diabete tipo 2

Si discute molto su come far iniziare la terapia insulinica in pazienti con diabete tipo 2, nei quali la terapia con gli antidiabetici orali ha fallito. L’associazione americana degli endocrinologi clinici (AACE), afferma che è essenziale monitorare PPG, come anche i livelli di glucosio quando si è in condizioni di digiuno, per raggiungere con sicurezza il target HbA1c nel diabete di tipo 2. La “mappa per raggiungere gli obiettivi glicemici” dell’ AACE raccomanda che, nei pazienti sottoposti a trattamento, gli analoghi d’insulina ad effetto rapido possono essere aggiunti ogni volta ad ogni intervento terapeutico per indirizzare l’iperglicemia postprandiale persistente. Inoltre, come menzionato prima, PPG contribuisce sempre più all’iperglicemia residua mentre HbA1c scende. Pertanto, un regime con controllo superiore di PPG dovrebbe aiutare i pazienti con tipo 2, che sono già ad un livello basso di HbA1c , a raggiungere il loro target. Ci sono pochi studi che comparano le premiscele analoghe con quelle umane nei soggetti con diabete di tipo 2. Quelli che sono disponibili non suggeriscono benefici importanti in termini di HbA1c , ma dimostrano riduzioni maggiori in PPG con le premiscele analoghe, senza aumenti in casi d’ipoglicemia o aumento di peso. Dato che premiscele d’ insulina sono ampiamente usate in pazienti con diabete di tipo 2, ulteriori studi sarebbero utili. Dispiace anche che i dati presenti in forma astratta, non siano apparsi in letteratura.

Al contrario ci sono 5 documenti completi che comparano gli analoghi basali all’insulina umana basale come terapia basale, e 4 che comparano analoghi ad effetto rapido con insulina umana nei soggetti con diabete di tipo 2. Gli analoghi basali mostrano ipoglicemia ridotta e in modo specifico ipoglicemia notturna, con effetti benefici in termini di perdita di peso.

Il beneficio maggiore con analoghi ad effetto rapido, comparata con insulina umana ad azione rapida si trova di nuovo nei dati PPG, con più forti riduzioni nei soggetti trattati con analoghi. Come per il tipo di diabete 1, mancano studi che comparano il bolo basale analogo con la terapia a bolo basale umano. In questo sottoinsieme ci sono solo 2 studi. Questi studi , comunque, puntano alla variabilità ridotta all’interno del soggetto, meno ipoglicemia e meno aumento di peso con gli analoghi.

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Meta-analisi precedenti.

Una recente meta-analisi condotta da Plank11-12 et.al ha concluso che, comparati con l’insulina umana, i benefici degli analoghi ad effetto rapido rispetto a HbA1c sono piccoli: la differenza media ponderata in HbA1c ( analoghi contro insulina umana) era -0.12%Hb (95%CI- 0.17 a 0.07% Hb). Mentre gli analoghi ad effetto rapido appaiono per dare un vantaggio piuttosto modesto, è importante ricordare che quegli esperimenti inclusi nella meta-analisi non erano generalmente progettati per dimostrare la superiorità degli analoghi rispetto all’insulina umana rispetto a HbA1c , ma piuttosto l’equivalenza; o in alcuni esperimenti l’HbA1c era un punto d’arrivo secondario. Inoltre, l’esperienza con regimi insulinici convenzionali ha mostrato che il tasso d’ipoglicemia cresce mentre aumenta HbA1c.Anche una piccola riduzione diHbA1c può essere clinicamente importante se accompagnata da un simile o anche più basso rischio d’ipoglicemia- com’è stato il caso in molti degli studi inclusi in questa rassegna.

La meta-analisi non ha riportato grandi differenze tra gli analoghi ad effetto rapido e l’insulina umana nel numero di casi d’ipoglicemia totale per diabete di tipo 1 (11 studi, uno con ILis e uno con IAsp) o diabete di tipo 2 ( 5 studi, tutti ILis). Una rassegna più accurata degli studi presentati nella tabella 1, che include quelli nella meta-analisi, sottolinea alcuni degli compromessi incontrati quando si esegue una meta-analisi. L’eterogeneità fra gli studi è chiara da vedere rispetto a diversi popolazioni di studio, differenza nella durata delle visite di controllo e le differenze nelle terapie di studio. Ciò è dimostrato nell’analisi degli autori dei dati HbA1c. Quando i risultati erano analizzati separatamente per Ilis e IAsp le differenze medie ponderate in HbA1c erano -0.1% (95%CI-0.2 a0.0%) per ILis (16 studi, eterogeneità p=0.02) e -0.2% (95%CI-0.2 a0.1%) per Iasp (5 studi, eterogeneità p=0.8). Vale anche la pena di notare che nella loro meta-analisi, gli autori sceglievano di analizzare solo gli episodi ipoglicemici totali ( a paziente per mese) poiché le definizioni di altre categorie d’ipoglicemia variavano di parecchio tra i diversi esperimenti.

Lo studio corrente ha preso tutti gli studi incluso la precedente meta-analisi e le altre pubblicate dopo questo, fino a e compreso il dicembre 2005. Come risultato, una delle

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J.PLANK,A.SIEBENHOFER,A.BERGHOLD,K.JEITLER,K.HORVATH AND P.MRAK et al., Systematic review

and meta-analysis of short-acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus, Arch. Intern. Med. 165

(2005), pp. 1337–1344. View Record in Scopus | Cited By in Scopus (26)

12

A.SIEBENHOFER,J.PLANK,A.BERGHOLD,M.NARATH,R.GFRERER,T.PIEBER, Short acting insulin

analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus, Cochrane Database Syst. Rev. 18

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differenze maggiori con questa rassegna è l’inclusione dei dati d’insulina basale e un’analisi dei parametri aggiuntivi metabolici e clinici includendo PPG, i profili di glucosio nell’arco delle 24 h e i cambiamenti di peso. Mentre singolarmente molti dei cambiamenti osservati appaiono modesti, generalmente includendo i benefici associati con l’insulina analoga rispetto a PPG e aumento di peso, essi possono rappresentare una vantaggio significativo.

L’uso degli analoghi rapidi come l’insulina del bolo aumenta di solito la proporzione richiesta di insulina basale a quella del bolo, poiché l’attività dell’analogo diminuisce più velocemente rispetto a quella dell’insulina umana solubile, come era stato visto negli esperimenti di ILis e IAsp e in uno studio di ottimizzazione della dose di IAsp. Le insuline basali convenzionali, come l’insulina NPH, che erano usati negli esperimenti iniziali degli analoghi rapidi avevano tutti un picco di effetto e un assorbimento altamente variabile, aumentando il rischio d’ipoglicemia, quindi, il pieno potenziale degli analoghi rapidi era poco probabile da realizzare, fino a che non fossero combinati con analoghi d’insulina basale a lunga durata.

Vale la pena ricordare che nella vita reale, molti pazienti non osservano la raccomandata somministrazione a 30 minuti dal pasto con insulina umana. Gli analoghi rapidi sono più convenienti per i pazienti perché trattengono la loro efficacia se iniettati immediatamente prima di un pasto, o anche fino a 15 miuti dopo il pasto. La flessibilità più grande che questa offre ai pazienti contribuisce probabilmente alla soddisfazione più grande riportata

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Conclusioni.

Sta diventando disponibile un numero crescente di studi che comparano l’insulina umana con quella analoga, sia nel diabete di tipo 1 che di tipo 2. Ad ogni modo, la maggior parte dei dati disponibili sono stati ottenuti dagli esperimenti di fase III, non progettati per rispondere a molte delle domande poste adesso. Mentre la maggior parte punta a benefici modestissimi nell’aumento di HbA1c e alla riduzione degli episodi totali d’ipoglicemia con le insuline analoghe, questi dati non dovrebbero essere considerati da soli. Ogni riduzione di HbA1c è ben accettata, specie se associata a perdita di peso e non è accompagnata da ipoglicemia crescente.

Benefici importanti nell’abbassamento di PPG e il potenziale all’impatto sulla riduzione di rischio cardiovascolare, specialmente con gli analoghi rapidi, sia come premiscela che come parte di un regime a bolo basale tutto analogo , dovrebbero essere studiati ulteriormente.