Associazione e confondimento

Corso di Alta Formazione

«Case management in Infermieristica ed Ostetricia»

Associazione e confondimento

23 gennaio 2018 (2° parte)

Lezioni a cura di Laura Dallolio

(laura.dallolio@unibo.it)

2

Dalla descrizione degli eventi spesso

scaturiscono nuove ipotesi circa le cause che ne hanno potuto provocare o facilitare

l’insorgenza.

EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA

Studia la distribuzione di una malattia nella popolazione.

Utilizza le misure di frequenza (o di

occorrenza…da occur): prevalenza, incidenza,

tassi grezzi e standardizzati

3

James V. Lacey Jr.,* Susan S. Devesa, and Louise A. Brinton Recent Trends in Breast Cancer Incidence and Mortality Environmental and Molecular Mutagenesis 39:82–88 (2002)

Dalla descrizione degli eventi spesso scaturiscono nuove ipotesi circa le cause che ne hanno potuto provocare o facilitare l’insorgenza.

4

Epidemiologia Descrittiva

Epidemiologia Analitica

Ricerca d’indizi Indizi disponibili

Formula ipotesi Verifica Ipotesi

Risposte: quanto, chi Risposte: Perchè

Epidemiologia causale, eziologica o analitica

•Il consumo di carne rossa aumenta il rischio di tumore?

•L’utilizzo dei cellulari aumenta il rischio di sviluppo di alcuni tumori?

•Camminare 30 minuti al giorno protegge dal rischio di tumore?

Obiettivi dell’epidemiologia causale, eziologica o analitica

•Studiare la causa e i fattori di rischio delle malattie

(es: esposizione a telefonini mobili e rischio di tumori alla testa)

•Studiare e controllare una malattia la cui causa è ignota (es: epidemia di colera a Londra)

•Determinare la fonte di una malattia la cui causa è nota (es: infezioni correlate all’assistenza sanitaria)

7

Popolazione in studio

2000

Esposti 1000

Non esposti 1000

Malati 200 Non malati

800 Malati

100 Non malati

900 L’epidemiologia si fonda sul confronto tra esposti e non esposti

Gli esposti hanno un rischio di ammalare di due volte tanto

La realtà biologica umana è per sua natura complessa.

La maggior parte delle malattie è dovuta a cause multiple.

Osteoporosi

Peso

dell’individuo

Mancanza di corrimano Disturbo

dell’equilibrio per trauma pregresso

9

La correlazione tra alimentazione a base di carni rosse e insorgenza dei tumori del seno è tradizionalmente poco chiara, per questo motivo

i ricercatori del Department of Medicine del Brigham and Women’s Hospital e della Harvard Medical School hanno condotto uno studio epidemiologico per indagare questa possibile associazione studiando i dati riguardanti 90.659 donne in fase pre-menopausale dai 26 ai 46 anni di età.

ESPOSIZIONE ESITO

CAUSA EFFETTO Carne rossa aumento TUMORE

Mangiare carne rossa aumenta il rischio di tumore al seno?

Una volta formulata l’ipotesi è però necessario possedere gli strumenti metodologici indispensabili per indagare le relazioni causa-effetto eventualmente esistenti.

11

Come fanno gli epidemiologi a capire se tra

un’esposizione ed un esito c’è effettivamente una relazione causa-effetto?

Primo passo: dimostrare che esiste

un’associazione statistica tra esposizione ed esito Se si riesce a dimostrare che in un gruppo di

esposti l’incidenza di malattia è superiore rispetto a quella misurata in un gruppo omogeneo di non esposti, si può cominciare ad ipotizzare che fra

quella esposizione e quella malattia esiste un nesso

di causalità.

12

Popolazione in studio

2000

Esposti 1000

Non esposti 1000

Malati 45

Non malati 955 Malati

15

Non malati 985

Follow-up 10 anni

L’obiettivo di uno studio epidemiologico è quello di “misurare” quello che “veramente” accade nella

popolazione.

13

esposte

non esposte malate sane

malate sane

E+

E-

M+ M-

45 955

15 985

1000

1000

Rischio Relativo

I _E+

I _E-

45/1000 15/1000

= 3

=

a b

c d

a/(a+b)

=

c/(c+d)

=

La tabella 2x2 o tabella di contingenza

= 0,045 0,015

14

La tabella 2x2

o tabella di contingenza

Incidenza di tumore nelle donne esposte

Incidenza di tumore nelle donne NON esposte

= =

15

RISCHIO RELATIVO

16

Interpretazione del rischio relativo

17

Popolazione in studio 90659 donne

in fase premenopausale

che non hanno mai ricevuto

una diagnosi di tumore al seno

Esposte

Carne = o > 1,5 volte al giorno

8649 donne

Non esposte

Carne < 1,5 volte al giorno

82010 donne

Malate

117 casi

Non malate 8532 Malate

904 casi

Non malate 81106

Follow-up di 12 anni

Il consumo di carne rossa è stato misurato mediante questionari sui regimi alimentari sottoposti alle pazienti ogni 4 anni

nell'arco di 12 anni: i casi registrati di carcinoma invasivo della mammella sono stati 1021.

18

esposti

non esposti malate sane

malate sane

E+

E-

M+ M-

117 8532

904 81106

8649

82010

Rischio Relativo

I _E+

I _E-

117/8649 904/82010

= 1,23

=

a b

c d

a/(a+b)

=

c/(c+d)

=

La tabella 2x2 o tabella di contingenza

= 0,0135 0,0110

5-1=4 400%

0,5-1=-0,5 -50%

Le persone esposte hanno un rischio dell’0%

1-1=0 0%

20

Se in un articolo scientifico si trova riportata la dizione RR=2 come si interpreta?

Esiste un’associazione positiva tra l’esposizione e l’esito.

Il rischio relativo (RR) ci permette di quantificare questa

associazione e possiamo affermare che gli esposti hanno un

rischio di ammalare che è 2 volte maggiore (doppio) di quello dei non esposti.

Lo stesso risultato può essere espresso in termini di eccesso di rischio, possiamo quindi dire (ed è la stessa cosa rispetto

all’affermazione di prima) che gli esposti hanno un rischio di ammalarsi del 100% in più rispetto ai non esposti, ovvero

facciamo 2 -1=1 (dove 1 corrisponde a nessuna associazione tra esposizione e malattia) e 1 lo esprimiamo poi in

percentuale (100%).

21

Se in un articolo scientifico si trova riportata la dizione RR=0,7 come si interpreta?

Esiste un’associazione negativa tra l’esposizione e l’esito.

Il rischio relativo (RR) ci permette di quantificare questa

associazione e possiamo affermare che gli esposti hanno un

rischio di ammalare che è 0,7 volte inferiore di quello dei non esposti.

Lo stesso risultato può essere espresso dicendo che gli esposti hanno un rischio di ammalarsi del 30% meno rispetto ai non esposti, ovvero facciamo 0,7 -1= -0,30 (dove 1 corrisponde a nessuna associazione tra esposizione e malattia) e 1 lo

esprimiamo poi in percentuale (-30%).

Quiz di verifica

Il rischio relativo (RR):

A. costituisce una misura della forza dell’associazione tra fattore di rischio e malattia.

B. stima come il fattore di esposizione aumenta la probabilità di ammalarsi.

C. è dato dal rapporto: Incidenza negli Esposti/ Incidenza nei non esposti

D. tutte le precedenti sono vere.

E. Solo A e C

Se l’incidenza di tumore negli esposti a un fattore di rischio

ambientale è di casi 4 ogni 100.000 e quella nei non esposti è di 1 caso ogni 100.000 il rischio relativo (RR) è:

A. 0,4 B. 4 C. 3

D. nessuna delle precedenti

Se in un articolo scientifico si trova riportata la dizione “RR=1,5”

A. Il fattore di rischio in studio aumenta di 1,5 volte in più il rischio di malattia

B. Il fattore di rischio in studio aumenta del 50% in più il rischio di malattia

C. Il rischio di malattia negli esposti è 15 volte superiore a quella dei non esposti.

D. Il fattore di rischio è ininfluente rispetto al rischio di malattia E. Solo A e B

Un rischio relativo < 1:

A. Suggerisce un effetto protettivo dell’esposizione in studio B. Suggerisce un fattore di rischio dell’esposizione in studio.

C. Il rischio relativo non può essere < 1

24

Esperienza di malattia di una popolazione esposta

Esperienza di malattia della stessa

popolazione in

assenza di esposizione

Ogni persona dovrebbe vivere la stessa esperienza due volte, una da esposto e una da non

esposto…questa situazione ideale viene detta ideale controfattuale

I due gruppi a confronto dovrebbero essere il

più possibile uguali o omogenei o confrontabili

NON ESPOSTE ESPOSTE

RR= 2

26

Tumore al SENO CARNE ROSSA

Età

Esposizione Esito

Confondente

?

Confondimento

• Si intende per confondimento quella situazione in cui l’associazione osservata tra un fattore di

esposizione e un determinato esito di salute è in realtà dovuta interamente o parzialmente ad un terzo fattore definito confondente.

• Il confondimento si verifica perché le popolazioni a confronto non sono perfettamente omogenee tra di loro

• Il confondimento è un problema centrale in

epidemiologia (un po’ di confondimento si dice c’è

in tutti gli studi).

Confondimento

Il confondimento è un problema centrale in

epidemiologia, in particolare è un problema degli studi osservazionali.

L’eterno triangolo

Esposizione

Esito

Confondente

CONFONDERE: 1 vtr mescolare insieme disordinatamente 2 vtr scambiare per errore

Vivere nei pressi di un inceneritore aumenta il rischio di ammalarsi di tumore?

pop A pop B

RR 4,5/1,5=

=3 Incidenza di tumore

45/1000=4,5% Incidenza di tumore

15/1000=1,5%

Pop A

età

Inceneritore Aumentato

numero di tumori

Pop B

Proporzione di casi di tumore 25-39 anni 3/300= 0.01 * 100 =1%

Proporzione di casi di tumore oltre i 40 anni 42/700= 0,06* 100 =6%

Popolazione A Popolazione B

Proporzione di casi di tumore 25-39 anni 9/900= 0.01 * 100 =1%

Proporzione di casi di tumore oltre i 40 anni 6/100= 0,06* 100 =6%

Tutto il campione

(n=2000)

TUMORE

SI NO totale

E+ 45 955 1000

E- 15 985 1000

RR=4,5% ÷1,5%= 3 (95% CI 1,7-5,4)

Campione di persone con età solo tra 25-39

anni

TUMORE

SI NO totale

E+ 3 297 300

E- 9 891 900

Campione di persone con età solo > 40

anni

TUMORE

SI NO totale

E+ 42 658 700

E- 6 94 100

RR=1%÷1%= 1 RR=6%÷6%= 1

ANALISI STRATIFICATA

INCENERITORE TUMORE ETA’

?

Cosa ci fa capire l’analisi dei RR tra strati

Il RR grezzo è diverso dai RR dei due strati di età che sono simili (omogenei) tra loro

Quando i RR negli strati diversi dal RR grezzo e simili tra loro, allora siamo in presenza di confondimento e il RR giusto è quello dell’analisi stratificata

La stratificazione ci consente di individuare

la presenza di confondimento.

Esempio di confondimento totale

(l’associazione non esiste)

Prevalenza della sindrome di Down alla nascita in relazione all’ordine di nascita

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8

1 figlio

2 figlio

3 figlio

4 figlio

5 figlio

o +

casi su 1000 nati vivi

Esempio tratto da “Epidemiology: an introduction” di K.J. Rothman

Prevalenza della Sindrome di Down per età materna

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

20-24 25-29 30-34 35-39 40

casi su 1000 nati vivi

Prevalenza della Sindrome di Down per ordine di nascita ed età materna

1 figlio 2 figlio

3 figlio 4 figlio 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

< 20 20-24 25-29 30-34 35-39 40 +

1 figlio 2 figlio 3 figlio 4 figlio

ORDINE DI NASCITA SINDROME DI DOWN ETA’ MATERNA

L’effetto dell’ordine di nascita è in realtà confuso dall’effetto dell’età materna.

?

Confondimento

• Il confondimento è un problema centrale in

epidemiologia: un po’ di confondimento si dice c’è in tutti gli studi

• Si intende per confondimento quella situazione in cui l’associazione osservata tra un fattore di

esposizione e un determinato esito di salute è in realtà dovuta interamente o parzialmente ad un terzo fattore definito confondente

• Il confondimento è più facile da capire attraverso

un esempio che dalle definizioni

FUMATORI

età

Fumo Aumentato rischio di infarto

NON FUMATORI

Incidenza di infarto: 10 su 1000 Incidenza di infarto: 1 su 1000 RR=

10/1=10

RR aggiustato per età=4

Esempio di confondimento parziale: l’associazione esiste realmente

CARATTERISTICHE ESSENZIALI DI UN CONFONDENTE.

Perché si realizzi confondimento, è necessario che il confondente soddisfi due condizioni essenziali:

•

deve essere associato all’esito, cioè deve essere un fattore di rischio

della malattia in studio

•

deve essere distribuito in modo

diseguale tra i gruppi a confronto

Esercitazione

Esito

Infarto si Infarto no totale

Esposizione Alcol si 71 52 123

Alcol no 29 48 77

Calcola l’incidenza di infarto negli esposti all’alcol: 0,577 Calcola l’incidenza di infarto nei non esposti: 0,377

Calcola il RR: 0,577/0,377=1,53

C’è associazione tra alcol e infarto? Si’, coloro che assumono alcol hanno un eccesso di rischio di infarto del 53%.

ESEMPIO 1

Il consumo di alcol aumenta il rischio di infarto?

Esposti (alcol si)

Non esposti (alcol no)

Età anni 67 68

Maschi (%) 68% 69%

Fumo 80,38% 14,28%

Tabella 1. Caratteristiche dei gruppi a confronto alle baseline I gruppi a confronto sono omogenei?

O potrebbe esserci confondimento?

Tra gli esposti c’è una maggiore concentrazione di persone che fumano

ALCOL INFARTO FUMO

Esiste veramente l’associazione tra alcol e infarto?

O il fumo potrebbe essere la sola spiegazione dell’associazione trovata?

?

Calcoliamo l’associazione tra alcol e infarto prima solo tra i fumatori poi tra i non fumatori

Solo fumatori

Infarto si Infarto no totale

Esposizione Alcol si 63 36 99

Alcol no 7 4 11

Incidenza di infarto negli esposti all’alcol: 63/99=0,636 Incidenza di infarto nei non esposti: 7/11= 0,636

RR= 0,636/0,636=1

Solo NON fumatori

Infarto si Infarto no totale

Esposizione Alcol si 8 16 24

Alcol no 22 44 66

Incidenza di infarto negli esposti all’alcol: 8/24=3 Incidenza di infarto nei non esposti: 22/66= 3

RR= 3/3=1

ALCOL INFARTO FUMO

L’effetto dell’alcol sull’infarto è in realtà confuso dall’effetto del fumo.

?

Confondimento

• Dovrebbe essere “prevenuto”

• Se non è possibile prevenirlo, deve

essere controllato (corretto) in fase di analisi dei dati

 STRATIFICAZIONE

 STANDARDIZZAZIONE

 ANALISI MULTIVARIATA

Come si controlla il confondimento

 In fase di Disegno di studio

– Randomizzazione – Restrizione

– Appaiamento (matching)

 In fase di Analisi

– Standardizzazione

– Analisi stratificata

– Analisi multivariata

Prevenire il confondimento con la RANDOMIZZAZIONE

• Assegnazione casuale dei soggetti ai gruppi in studio (trattati/non trattati; esposti/non esposti)

• Procedura applicabile UNICAMENTE negli studi sperimentali

• Per campioni sufficientemente grandi:

assicura che tutti i potenziali confondenti,

noti e non noti, siano distribuiti in modo

omogeneo tra i gruppi in studio

NON ESPOSTE ESPOSTE ESPOSIZIONE CASUALE AL

TRATTAMENTO O RANDOMIZZAZIONE

Il disegno di una sperimentazione clinica

GRUPPO DI TRATTAMENTO

randomizzazione

POPOLAZIONE STUDIATA (CAMPIONE)

GRUPPO DI CONTROLLO

CONFRONTO ESITI

simili

T E M P O

POPOLAZIONE GENERALE

% esiti favorevoli % esiti favorevoli

PREVENIRE il confondimento con la RESTRIZIONE

-Limitare i criteri di l’ammissibilità allo studio:

includere solo gli individui che hanno lo stesso valore della variabile confondente -Ciò che NON varia NON può agire come

confondente

-Può essere utilizzato sia negli studi

sperimentali che in quelli non sperimentali -Metodo semplice ed economico

- ↑validità ma ↓generalizzabilità

PREVENIRE il confondimento con l’APPAIAMENTO

- Selezione dei soggetti in studio in modo tale che i potenziali confondenti siano

“omogeamente” distribuiti nei gruppi a confronto

– Es: Infarto e attività fisica: potenziali

confondenti genere, età e abitudine al fumo ATTIVITA’ FISICA +: donna, forte fumatrice,

età 65 aa

ATTIVITA’ FISICA -: donna, forte fumatrice,

età 65 aa

Negli studi osservazionali

-Il confondimento è una conseguenza dell’assenza di randomizazzione, cioè

dell’assegnazione casuale degli individui nei gruppi in studio

-Il controllo del confondimento in fase di analisi

è un RIMEDIO alla non randomizzazione

ANALISI STRATIFICATA ANALISI MULTIVARIATA

• permette di controllare simultaneamente diversi fattori confondenti

• si basa su modelli matematici:

 regressione multipla lineare

 regressione logistica

CONTROLLARE il confondimento

durante l’ANALISI dei DATI

57

Analisi statistica MULTIVARIATA

Considerato che spesso le potenziali variabili confondenti sono molte, sarebbe difficile costruire tanti strati e tante tabelle separate per tutti i potenziali confindenti.

Si utilizzano allora modelli matematici di analisi multivariata per supplire a questa difficoltà.

L’analisi multivariata permette di stimare il RR tra

l’esposizione e l’esito al netto dei fattori di confondimento, eliminando cioè il loro effetto sulla lettura dell’associazione tra determinante di malattia e malattia in studio^.

I RR in questo caso si dicono AGGIUSTATI (adjusted).

Analisi multivariata

• Uno dei principali vantaggi dei modelli matematici multivariati per l’analisi

epidemiologica è la facilità con cui molte variabili di confondimento possono essere contemporaneamente controllate.

• Nei modelli multivariati, l’inclusione di

diverse variabili darà come risultato che

ogni variabile non sarà confusa dalle altre.

60

Tumore al SENO CARNE

fumo

Esposizione Esito

Confondente

?

•BMI

•Famigliarità

•Fumo

•Uso di contraccettivi orali

…ecc…ovvero tutti i fattori di rischio del tumore al seno

61

NON ESPOSTE ESPOSTE Negli studi SPERIMENTALI

Negli studi osservazionali

-Il confondimento è una conseguenza dell’assenza di randomizazzione, cioè

dell’assegnazione casuale degli individui nei gruppi in studio

-Il controllo del confondimento in fase di analisi

è un RIMEDIO alla non randomizzazione

Quando si pianifica lo studio:

•cercare in letteratura i possibili confondenti (fattori di rischio della malattia in studio che potrebbero

essere casualmente o non casualmente sbilanciati tra i gruppi a confronto)

•raccogliere l’informazione sui confondenti (negli RCT: per vedere se la randomizzazione ha avuto

successo; negli studi osservazionali: per stratificare o aggiustare).

Quando si legge un articolo chiedersi se gli Autori si sono posti il problema del confondimento e, se hanno aggiustato, leggere sempre i RR multivariate o

adjusted.

RICORDARSI DI:

• prevedere in anticipo la raccolta di informazioni su potenziali confondenti

→

• Età

• sesso

• occupazione

• scolarità

→ Gli altri sono da cercare in letteratura (fattori di rischio della malattia in studio)

• stratificare i dati e studiare la direzione della

distorsione