Francesca Rossi pdf

(1)

Beta-Talassemia Major:

nuovi aspetti di una “vecchia” malattia

Caserta, 7 febbraio 2013

Francesca Rossi

(2)

La ββββ -talassemia

(3)

Modalità di trasmissione

(4)

Distribuzione geografica

(5)

α

ε ξ

δ γ

β

nascita 3 mesi 6 mesi prenatale

δ

HbA: α2β2 95%

HbA1c: α2β2(glic) 3%

HbA2: α2δ2 ^2%

HbF: α2γ2 ^<1%

eme

eme eme eme

(6)

(7)

Trattamento: terapia di supporto

• Terapia trasfusionale

• Terapia ferrochelante

(8)

Terapia Trasfusionale

Correzione

anemia Soppressione eccesso

di eritropoiesi

Inibizione assorbimento

intestinale di Fe legato

all’anemia

(9)

Regimi trasfusionali nella Talassemia Major

Anni Hb pretrasfusionale

1955 – 1960 < 6 g/dl

1961 (Orsini e coll.) > 8 g/dl

1969 (Wolman e Ortolani) 9,5 – 10 g/dl

1980 (Propper) 11,5 – 12 g/dl

1995 – 2002 9,5 ± 0,4 g/dl

(10)

REAZIONI TRASFUSIONALI

emolitiche Immunomediate

contaminazione batterica Non immunomediate ACUTE

emolitiche Immunomediate

emosiderosi da

trasfusione Non immunomediate RITARDATE

REAZIONI TRASFUSIONALI

febbrili non emolitiche

allergiche

polmonari non cardiogene

sovraccarico di circolo

emolisi fisico / chimica

transfusion associated graft-versus-host

disease porpora

post-trasfusionale

trasmissione di malattie

(11)

Sovraccarico di ferro e danno d’organo

100%

Normale Sovraccarico di Ferro

Formazione di NTBI- LPI nel plasma

Saturazione della Transferrina dovuta a

• Frequenti trasfusioni, o

• Eritropoiesi inefficace con aumento dell’assorbimento intestinale di ferro

Incontrollato accumulo di ferro

Ipofisi Paratiroidi Tiroide Cuore 100%

30%

Fe Fe Fe

Fe Fe

Cuore Fegato Pancreas Gonadi

Saturazione della Transferrin %

(12)

Carico di Ferro dovuto a Trasfusioni di sangue

• 1 unità di sangue contiene circa 200-250 mg di ferro

– Pazienti cronici trasfusione dipendenti hanno un eccesso di ferro di circa 0.4-0.5 mg/kg/die (1g/mese)

• Dopo ripetute trasfusioni il ferro si accumula

– Segni di sovraccarico di ferro possono manifestarsi dopo 10-20 – Segni di sovraccarico di ferro possono manifestarsi dopo 10-20

trasfusioni

• A differenza delle emocromatosi ereditarie i salassi, per rimuovere il ferro in eccesso non sono un’opzione

terapeutica considerabile per i pazienti con anemie croniche.

1. Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239-252.

2. Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47-61.

(13)

Valutazione del sovraccarico di Ferro

< 1.2 LIC, mg Fe/g dry weight

Grave Moderato

Lieve

Sovraccarico di ferro Normale

Parametro

> 7

3–7 > 15

> 250

< 250 ALT, U/L

> 0.4 0–0.4

Ferro libero, µM

< 1.2 LIC, mg Fe/g dry weight

> 50 20–50

Saturazione Transferrina, %

> 20 T2*, ms

< 300 Ferritina sierica, µg/L

> 7 3–7

10–14 15–20

> 1,000 to < 2,500

> 15

< 10

> 2,500

Increased risk of complications Increased risk of cardiac disease

Jensen PD, et al. Blood. 2003;101:4632-39.

Jensen PD, et al. Blood. 2003;101:91-6.

Olivieri NF, Brittenham GM. Blood. 1997;89:739-61.

(14)

Gestione della terapia chelante

Quando iniziare la chelazione ? Quando iniziare la chelazione ?

• Dopo10-20 trasfusioni

• Saturazione della Transferrina al 100%

• Ferritina sierica > 1000 µµµµ g/L

• Liver Iron Concentration (LIC) > 1 mg/g w.w.

(15)

Deferoxamina (DFO)

Esadentato

(16)

Terapia Standard

• Deferoxamina (Desferal

^®

)

• 20-60 mg/kg/die

Gestione della terapia chelante

• 20-60 mg/kg/die

• Soluzione al 10%

• 8-12 ore s.c. a lenta infusione

• 5-7 giorni a settimana

(17)

Biodisponibilità orale bassa ed emività molto breve

Limitazioni alla terapia con DFO

Lente infusioni sottocutanee 3–7 giorni a settimana

Somministrazione

“fastidiosa”

Scarsa compliance comporta

un’aumentata mortalità¹

Reazioni avverse locali e dolore

Non disponibile in alcune nazioni

1Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36.

(18)

Reazioni avverse Sintomi Trattamento

Reazioni locali Gonfiore & Rossore Diminuire velocità d’infusione

Trattamento con Deferoxamina

Reazioni locali Gonfiore & Rossore Diminuire velocità d’infusione Idrocortisone 1mg/ml

Reazioni Sistemiche Sintomi tipo ‘Influenza’ Interrompere Desferal

Attendere scomparsa sintomi Riprendere Desferal

(19)

Reazioni avverse Sintomi Trattamento

Infezioni (yersinia) Enterite acuta/ Interrompere Desferal Enterocolite Iniziare antibiotici

Confermare l’infezione Riprendere Desferal

Trattamento con Deferoxamina

Disturbi Problemi di udito/ Interrompere Desferal

Audio-visivi visione Attendere la scomparsa del sintomo

Riprendere Desferal a < dose Reazioni ipersensibilità Difficoltà respiratorie/ Interrompere Desferal

Anafilassi Trattamenti di supporto

Desensibilizzazione con Desferal Riprendere Desferal

(20)

Crescita

(21)

Ferriprox

Deferiprone (DFP) (L1)

Bidentato

(22)

1983 Brevettato da Hider & Kontoghiorghes

1987 Prime somministrazioni a esseri umani

Deferiprone: breve Biografia

1987 Prime somministrazioni a esseri umani

1991 (?) Preso da Ciba-Geigy per sperimentazione

1993 Ciba interrompe lo studio per tossicità in animali non sovraccarichi

Apotex inizia studi di efficacia e tossicità

1999 EC approva deferiprone (Ferriprox)

2011 FDA approva in USA

(23)

Agenzia Europea del Farmaco

Maggio 2004

“Il deferiprone è indicato per il trattamento del sovraccarico di ferro nei pazienti affetti da

talassemia e per i quali la terapia con talassemia e per i quali la terapia con

deferoxamina è controindicata o inadeguata”.

(24)

Deferiprone

Rapidamente assorbito. Picco plasmatico entro 45-60 minuti.

Somministrato per via orale 3 volte al dì.

Il cibo ne riduce la velocità, ma non la quantità, di assorbimento.

assorbimento.

Ferro eliminato quasi esclusivamente con le urine.

Sideruria con 75 mg/kg equivalente a quella ottenibile con 40- 50 mg/Kg DFO s.c.

Non influenzata dalla vitamina C.

Disponibile formulazione a sciroppo (100 mg/ml)

(25)

AGRANULOCITOSI E NEUTROPENIA

Agranulocitosi (ANC < 500/mm

³

) No. di pazienti: 9/902 (1%) Incidenza: 0.4 per 100 pz-aa Durata Media: 1 settimana Durata Media: 1 settimana

Neutropenia (ANC 500 - 1500/mm

³

)

No. di pazienti : 48/902 (5%)

Incidenza: 2.4 per 100 pz-aa

Durata Media: 1 settimana

(26)

Insorgenza dell’agranulocitosi durante terapia con deferiprone

Episodes of agranulocytosis

86% dei casi agranulocitosi avviene nei primi 12 mesi of terapia

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Episodes of agranulocytosis

Months on deferiprone therapy at onset of agranulocytosis

(27)

Monitoraggio

Agranulocitosi e Neutropenia

Emocromo settimanale (nota AIFA)

Sospendere terapia se neutrofili <1500/mm

³

• Confermare conta

• Riprendere con prudenza

Sospendere terapia se agranulocitosi

Monitorare con speciale cura i pazienti con

milza e pregressa neutropenia

(28)

Terapia Combinata

(29)

La terapia combinata può permettere:

• Un aumento additivo o sinergico nell’escrezione del ferro comparata ad ognuno degli altri chelanti dato da solo.

• Il Deferiprone può, entrando nelle cellule, rapidamente rimuovere dagli organi il ferro che viene rapidamente escreto con l’aiuto della

desferroxamina

• E’ una terapia di EMERGENZA e TEMPORANEA per trattare un GRAVE sovraccarico di ferro soprattutto a livello cardiaco

(30)

DFP ( 75mg/kg) e DFO (2g s.c.)

da soli e combinati ed escrezione urinaria di Fe

Caso DFP DFO DFP + DFO

2 45.5 44.3 80.8

3 16.4 29.3 46.2

24h Fe urinario (mg)

3 16.4 29.3 46.2

4 17.2 23.0 88.0

5 49.1 86.4 140.0

6 25.3 19.7 42.9

Media 30.7 40.5 79.6

(31)

Effetto della terapia combinata sul cuore

Tanner MA. Circulation 2007; 115: 1876-84

(32)

Risonanza Magnetica del ferro epatico e cardiaco

I pazienti con RMCT2* <10 msec DEVONO essere

Fegato

msec DEVONO essere trattati con terapia combinata DFO-DFP

(33)

Deferasirox, (ICL670), Exjade

• Selezionato tra più di 700 molecole

• Chelante orale tridentato*

– Somministrazione orale

O

OH

– Una somministrazione/die – Altà specificità per il ferro

• Escrezione ferro per lo più in feci (< 10% in urine)

O

HO OH

N N

N

Fe

*

* *

*3 siti di interazione nella tasca di legame.

Nick H, Current Medicinal Chemistry. 2003;10:1065-1076.

(34)

Modalità di somministrazione

• Deve essere assunto una volta al giorno a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima dell’assunzione di cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora

• Le compresse vengono disciolte mescolandole in un bicchiere d’acqua o di succo d’arancia o di mela (100-200 mL) fino ad ottenere una sospensione fine

• Dopo aver ingerito la sospensione eventuali residui devono essere risospesi in una

• Dopo aver ingerito la sospensione eventuali residui devono essere risospesi in una piccola quantità di acqua o succo ed ingeriti

• Le compresse non devono essere masticate o ingerite intere

(35)

Study 103

Study 104 (12 days)

Phase I

LPLV Jan 2008 Study 105

Core & Extension (5 years)

Single-dose, safety and tolerability study in 24 adult β-thalassaemia patients

Randomized deferasirox vs DFO safety and LIC study in 71 adult β- thalassaemia patients

Multiple-dose iron balance study in 24 adult β-thalassaemia patients

Sviluppo del Deferasirox:

il più vasto programma di studio clinico di un chelante orale

Phase II

LPLV Dec 2008 Study 108

Phase III Study 107 LPLV Nov 2008

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Phase IV/GMA

LPLV Feb 2008 Study 106

May 2008 Study 2402

Single-arm safety and LIC study in 40 paediatric β-thalassaemia patients

Single-arm LIC and tolerability study in 184 paediatric/adult patients with

β-thalassaemia, MDS, rare anaemias Randomized deferasirox vs DFO LIC and tolerability study in

586 paediatric/adult β-thalassaemia patients

Open-label, single-arm efficacy/safety trial in 252 previously inadequately treated paediatric/adultβ-thalassaemia patients

(36)

Phase II

LPLV Feb 2010 Study 109

Randomized deferasirox vs DFO safety and LIC study in 195 paediatric/adult SCD patients

Oct 2008 Open-label, dose-escalation

safety and efficacy trial of deferasirox in 49 patients with hereditary

Study 2202

36

Phase II

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Phase IV

Open-label, single-arm efficacy/safety in 1744

paediatric/adult patients with various transfusion-

dependent anaemias

June 2009 Randomized deferasirox vs

DFO efficacy and safety trial in 192 patients with

myocardial iron overload

May 2011 Study 2206

with hereditary 2008 haemochromatosis

Study 2409

Core & Extension

(2 years)

(2 years)

(37)

Studio clinico sul Deferasirox : 36 nazioni e più di 5.300 soggetti

~2,700 pazienti hanno ricevuto Deferasirox per > 1 year

(38)

Entered tretament ICL670 101, 104, 105, 106, 107, 108, 109

2% 4%

2%

3%

24% 4% Argentina (24)

Belgium (40)

4%

6% 35%

8%

4%

Belgium (40) Brazil (22) Canada (34) France (46) Germany (45) Greece (46) Italy (403) Tunisia (68) Turkey (87) UK (45) USA (275)

(39)

45% dei pazienti che hanno ricevuto Deferasirox sono pazienti pediatrici

ICL670 patients**

Study 107 N = 296

Study 108 N = 184

Study 109 N = 132

Study10 6 N = 40

All patients

N = 652 Patients < 16 years, n (%) 154 (52%) 35 (19%) 67 (51%) 36 (90%) 292 (45%)

Age category, years Patients, % N (%)

≥ 2 - < 6 10.1 6.0 3.0 17.5 52 (8%)

6 - < 12 22.6 6.0 22.7 32.5 121 (19%)

12 - < 16 19.3 7.1 25.0 40.0 119 (18%)

16 - < 50 48.0 53.8 47.7 10.0* 308 (47%)

50 - < 65 0 10.9 1.5 0 22 (3%)

≥ 65 0 16.3 0 0 30 (5%)

*2 patients < 18 years.

**Patients included in the Pooled Safety Analysis

Novartis Data on file

(40)

Risultati efficacia a 5 anni: LIC

Deferasirox cohort

Crossover cohort ^†

La LIC si riduce in entrambi i gruppi. La percentuale di pazienti con LIC < 7 mg Fe/g aumenta dal 35 % al 45%

Mean LIC (mg Fe/g dw)

Time (year) BL 1* 5*

P<0.001

BL 1* 4*

P<0.001

P=0.003 P<0.001

0 2 4 6 8 10 12 14 16

BL (baseline)=at start of deferasirox treatment; ^†Crossover cohort: 1-year DFO (core – not shown), 4-year deferasirox (extension); *at least 1, 4 or 5 years of deferasirox treatment; P-values for absolute change

Cappellini et al Blood 2011, 28, 884

(41)

Risultati efficacia a 5 anni: FERRITINA

Serum ferritin Deferasirox dose

Deferasirox cohort Crossover cohort

La Ferritina si riduce in entrambi i gruppi. La percentuale di pazienti con Ferritina ≤ 1000 ng/mL aumenta dal 12% al 33%

Mean deferasirox dose (mg/kg/day)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time (months)

Median serum ferritin (ng/mL)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time (months)

Deferasirox cohort Crossover cohort

Median serum ferritin (ng/mL) Mean deferasirox dose (mg/kg/day)

dopo 5 anni: - 775 ng/ml P< 0.001

Dopo 4 anni: - 371 ng/ml P< 0.001

Cappellini et al Blood 2011, 28, 884

(42)

Deferasirox è efficace nei bambini

DFO, all doses (n=145)

*P=0.385 *P<0.001 *P=0.024

Deferasirox, all doses (n=154)

LIC

-2 0

hange in LIC

Serum ferritin

-500 0 500 1000 1500

SD change in serum g/L)

Kattamis C et al. Blood 2005;106(11):abst 2692 Study 107

* vs baseline

<6 6–11 12–15

Age category (years)

<6 6–11 12–15

Age category (years)

-14 -12 -10 -8 -6 -4 -2

Mean ±SD change in LIC (mg Fe/g dw)

-2000 -1500 -1000 -500

Mean ±SD change in serum ferritin (µg/L)

(43)

(44)

Deferasirox e Cuore

Braccio riduzione ferro cardiaco (T2* compreso tra 5 ms e 20 ms)

30 mg/Kg/die*

Braccio prevenzione ferro cardiaco ( T2* >20ms)

20-30 mg/Kg/die*

Pennell et al. Blood 2010; 115: 2364–2371

30 mg/Kg/die* 20-30 mg/Kg/die*

*Previsti aggiustamenti posologici di 5-10 mg/Kg/die fino ad arrivare alla dose di 40 mg/Kg/die, in funzione della FS, del T2* a 6 mesi e della safety.

(45)

EPIC CARDIAC SUBSTUDY

T2* cardiaco nel braccio riduzione Fe cardiaco:

risultati ad 1 anno

Geometric mean cardiac T2* (ms) ±95% CI

20 22 24

T2* >5 to <10 ms (n=41) 31.8±4.5 mg/kg day All patients (n=105)

32.6±4.0 mg/kg day T2* 10 to <20 ms (n=64)

33.2±3.6 mg/kg day Mean actual deferasirox dose

1. Pennell et al. Blood 2010; 115: 2364–2371 Geometric mean cardiac T2* (ms)

Baseline

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2

0 12 months

11.2

12.9 P<0.0001

7.4 8.2

P=0.0002 14.6

17.4 P<0.0001

15% di

Miglioramento

(46)

**T2* cardiaco nel braccio riduzione del Fe cardiaco : risultati a 2 anni**

Mean actual dose (mg/kg/day): 33.1 in core 1-year phase; 36.1 during extension

+40%

Pennell DJ et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 0498

(47)

Eventi avversi descritti in trattamento con deferasirox

Evento Note

Aumento NON progressivo della creatinina

Lieve, per lo più nel range della normalità;

correlato alla dose, spesso auto-risoluzione; può essere mitigato dalla riduzione della dose

Disturbi gastrointesinali

(nausea, vomito, diarroea, dolore Correlato alla dose, spesso lieve-moderato, in (nausea, vomito, diarroea, dolore

addominale)

Correlato alla dose, spesso lieve-moderato, in genere transitorio ed auto-limitante

Rash cutaneo Correlato alla dose, spesso lieve-moderato, in genere transitorio ed auto-limitante

Elevazione deli valori di Transaminasi Epatiche

Molti pazienti hanno elevati valori precedenti al trattamenco con deferasirox

Elevazioni >10 x sono rare (0.3%) Perdita udito per alte frequenze

ed opacità del crsitallino

Raramente descritto con pazienti in trattamento con deferasirox

EXJADE^®(deferasirox) Basic Prescribing Information. Novartis Pharma AG. National Prescribing Information should be followed.

(48)

Sopravvivenza

1.00

0.75

0.50

Anno di nascita

1975–79 1980–84 1985–97

Miglioramenti della terapia chelante hanno aumentato significativamente l’aspettativa di vita dei pazienti

Borgna-Pignatti C et al. Haematologica 2004;89:1187–1193. © Haematologica, with permission

Sopravvivenza

(P<0.00005)

0 0.50

0.25

0 5 10 15 20 25 30

Età (anni) 1960–64

1965–69 1970–74 1975–79

Il miglioramento della sopravvivenza nei nati più recentemente è correlata alla disponibilità del trattamento con DFO ed all’aderenza dei pazienti alla terapia.

(49)

Thanks to the optimization of transfusion regimens and the availability of iron-chelating drugs, the life expectancy of patients with thalassemia major has dramatically increased over time.

Median age of Italian Thalassemic patients

0 5 10 15 20 25 30 35 40

1977 1987 1997 2007

(50)

Despite the markedly improved survival, patients continue to be

affected by a high number of

complications

(51)

Pulmonary hypertension

“New complications” in thalassemic patients

Hepatic cirrhosis and/or hepatocellular carcinoma

Pseudoxanthoma Elasticum

Osteoporosis

(52)

HIGH PREVALENCE OF HCV INFECTION IN THALASSEMICS

Anti-HCV positive 116 (2.4%)

Patients N=4820 ¹

1262 (85.2%) N=1481 ²

Anti-HCV positive HCV-RNA positive

Normal ALT Elevated ALT

116 (2.4%) 85 (1.8%) 39 (46%) 46 (54%)

1262 (85.2%)

~ 65%

Na Na

1) Alberti A. et al. Ann Intern Med. 2002;137:961-4. 2) Prati D. et al Blood 1998;92:3460-4

(53)

Natural History of Liver Disease

Resolution

Resolution StabilisationStabilisation CompensatedCompensated Cirrhosis Cirrhosis

Acute Acute Injury Injury

Chronic Chronic

Carrier Carrier

30 - 50 Years Chronic

Chronic Hepatitis Hepatitis

Progression Progression

Cirrhosis

Cirrhosis Liver Liver Cancer

Cancer ^Death

Decompensated Decompensated

Cirrhosis Cirrhosis (Death) (Death)

(54)

Rate of cirrhosis in 3 cohorts of thalassemic patients

Authors

Number of patients with

liver biopsy

Number of patients with

cirrhosis

% of

patients with cirrhosis liver biopsy cirrhosis cirrhosis

Di Marco 126 13 10.3%

Prati 117 9 8%

Cunningham 232 24 10.3%

Prati et al. Haematologica 2004;89:1179 Cunningham et al. Blood 2004;104:34

(55)

Hepatocellular Carcinoma in the thalassemia syndromes

• All patients were transfused

• Mean age of 45 ± 11 years

23 cases identified in 52 Italian Centres for Thalassemia

• Male:female ratio 15:8

•19 were anti-HCV positive

•17 were HCV-RNA positive.

• 2 were HBsAg positive

• Mean serum ferritin level:1764 ± 1448 µg/L

Borgna-Pignatti et al Brit J Haemat 2004;124:114

(56)

HCV IN THALASSEMIA: THE IMPORTANCE OF IRON OVERLOAD ON FIBROSIS PROGRESSION

(Angelucci et al Blood 2002;100:17-21)

Probability

1.0

.6 .8

HCV neg- low/medium iron

HCV pos- low iron

HCV pos- medium iron

Probability

Months

..4

.2

0.0

0 20 40 60 80 100 120

(3) (14) (12) (5) (7) (5)

(203) (164) (132) (77) (51) (34)

HCV neg- high iron

HCV pos- high iron

(57)

MILESTONES IN THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS C

1990 - 1999

IFN monotherapy SVR : 10 - 25 %

1999 - 2001 IFN + Ribavirin SVR : 25 - 40 %

2002

PEG-IFN + Ribavirin SVR : > 50 %

SVR : 10 - 25 % SVR : 25 - 40 % SVR : > 50 %

Standard schedule for all treated

Increasing efficacy increasing costs increasing side- effects

Individualized schedule

(58)

IMMUNE MODULATORS

Interferons

• Albuferon Phase III

• Omega IFN Phase II

• Gamma IFN Phase II

Ribavirin analogues

• Viramidine Phase III

• Levovirin Halted

• IMPDH inhib. Phase II

• Gamma IFN Phase II

Toll-like receptor agonists

• CPG-10101Phase Ib

• ANA 245 Phase I

• ANA 975 Phase I

• IMPDH inhib. Phase II

Others

• HCIg Phase

I/II

• Thymosin Phase II/III

• Vaccines Phase

I/II

(59)

High prevalence of low bone mass in thalassemia major

High incidence of osteoporosis and fractures of the spine in both sexes in well chelated and transfused thalassaemia patients

(Giardinia et al 1995)

Osteoporosis was present in 51 % of 82 thalassaemia major patients aged 12- 43 years of both sexes (Jensen et al BJH 1998; 103:911)

Male patients both lumbar vertebrae and femore

Females mainly the spine

Children (<12 years) low BMD and the peak bone mass is also adversely affected

135 TM patients (age 18-34 years)

(Perrotta et al BJH 111; 461: 2000)

90% showed osteopenia or osteoporosis of the spine

78 % showed osteopenia or osteoporosis of the femoral neck

Bone mass of the spine was lower in men than in women (p=0.0023)

(60)

Bone Remodeling–Normal

Bone

Ca Ca

Osteoblast

Osteoclast

(61)

Bone Remodeling–Osteoporotic

Bone Ca

Ca

Osteoblast

Osteoclast

(62)

Normal Bone Osteoporotic Bone

Osteoporotic Bone Loss

Reproduced from J Bone Miner Res. 1986;1:15-21 with permission of the American Society for Bone and Mineral Research

(63)

BJH 2004;127: 127

(64)

(65)

(66)

(67)

(68)

Multiple factors are involved in the pathogenesis of osteopenia/osteoporosis in beta-thalassemia major

Most of these factors act through the imbalance in bone remodelling: they inhibit osteoblast activation and/or remodelling: they inhibit osteoblast activation and/or increase osteoclast function, leading to bone loss and osteoporosis.

(69)

Anemia/espansione midollare

Complicanze endocrine

Trasfusioni di sangue Desferroxamina

Attività fisica inadeguata OSTEOPOROSI

Voskaridou and Terpos, bjh 2004

Trasfusioni di sangue

Sovraccarico marziale Deficit Ca, Zn, Vit D

Attività fisica inadeguata

Fattori genetici (COLIA1) OSTEOPOROSI

(70)

RANKL/OPG and

Thalassemia-Induced Osteoporosis (I)

Parameter

Patients, mean ± SD

(n = 26)

Controls, mean ± SD

(n = 30) P value OPG, pmol/L 2.6 ± 1.6 4.0 ± 0.4 .002 OPG, pmol/L

sRANKL, pmol/L OPG/sRANKL

2.6 ± 1.6 5.6 ± 3.8 0.4 ± 0.4

4.0 ± 0.4 4.6 ± 1.4 0.8 ± 0.2

.002 .09 .006

Voskaridou E, et al. Br J Haematol. 2003

(71)

RANKL/OPG and

Thalassemia-Induced Osteoporosis (II)

Parameter

(n = 30)

Controls, mean ± SD

(n = 20) P value

OPG, pmol/L 3.0 ± 1.3 3.6 ± 1.4 NS

sRANKL, pmol/L OPG/sRANKL

8.1 ± 2.8 0.4 ± 0.2

4.5 ± 1.2 0.8 ± 0.2

< .0001

.

Morabito N, et al. J Bone Miner Res. 2004

L1-L4 and femoral neck BMD strongly correlated with OPG/sRANKL

(72)

Biochemical Markers of Bone Metabolism

Calcium TRAP BSP

OH-proline Collagen type I

propeptides BALP

Formation Resorption

Fohr B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003 OH-proline

OH-lysine glycosides Pyridinium crosslinks Collagen type I

telopeptides (eg, NTX, CTX) propeptides

Osteocalcin

Osteoblasts Bone matrix Osteoclasts

(73)

Parameter

Controls, mean ±SD

(n = 30)

(N = 26) P value

Bone resorption markers

NTX, nM BCE/mM creatinine DPD, pmol/mmol creatinine TRAP, U/L

36.9 ± 10.3 14.1 ± 7.2

3.2 ± 0.9

177.5 ± 106.9 22.0 ± 20.7

6.2 ± 3.9

< .001 .04

< .001

Markers of Bone Remodeling in Thalassemia Major

TRAP, U/L

Bone formation markers OC, ng/mL

BALP, IU/L

BMD (T-score) Lumbar spine Femoral neck Forearm

3.2 ± 0.9

7.9 ± 3.7 19.8 ± 4.0

6.2 ± 3.9

11.1 ± 8.5 27.2 ± 12.3

–2.58 ± –0.85 (osteoporotic) –1.70 ± –0.70 (osteopenic) –3.28 ± –1.34

(profoundly osteoporotic)

< .001

.032

< .01

Voskaridou E, et al. Br J Haematol. 2003

(74)

Bone mineral density measurements

methods using ionizing radiation source gamma radiation or X-ray tubes

methods using a non-ionizing

energy source magnetic resonance

tomography or ultrasound

(75)

Ultrasound (US)

It measures BMD in the heel bone

It can provide information on bone elasticity and

It can provide information on bone elasticity and on bone mass

The precision is 2-4% and accuracy 20%

(76)

Dual X-ray absorptiometry (DXA)

It can measure BMC in the lumbar spine, femoral neck, forearm, heel and whole body.

The precision is 1% for the lumbar spine and 1.5% for the femoral neck.

the femoral neck.

Measurement times are short and the radiation dose is relatively low.

DEXA is recommended as one of the most reliable

and non-invasive technique for the assessment of

BMD in thalassemia patients.

(77)

BMD

(78)

Physical activities (daily brisk walk) and no smoking

Early diagnosis and treatment of diabetes mellitus

Adequate iron chelation

Adequate blood transfusions

Therapy of osteoporosis in ββββ - thalassaemia major

Adequate blood transfusions

Hormone replacement therapy

Good nutrition with adequate vitamins and trace elements (calcium and zinc), along with calcium (800- 1000 mg/day) and vitamin D supplementation (400 U/day), can increase bone density and increase the reserves for future bone resorption

(79)

Therapeutic regimens used for thalassaemia-induced osteoporosis

Therapeutic agent Dosage Number of patients Authors

Hormonal replacement

Males: long-acting testosterone esterase

Females: equine oestrogen + metroxyprogesterone

For 16–32 months 250 mg, i.m., every 4 weeks

0·625 mg/d; 5 mg/d for 10 d monthly

67 Anapliotou et al, 1995

Calcitonin 100 IU, intranasal, three times weekly, for 1 year

14 Canatan et al, 1995

Hydroxyurea 1·5 g/d for 1 year 10 Angastiniotis et al, 1998

Bisphosphonates

Aledronate Clodronate

10 mg/d, p.o., for 2 years 100 mg every 10 d, i.m., for 2 years

25 Morabito et al, 2002

Clodronate 300 mg, i.v., every 3 weeks for 2 years

30 Pennisi et al, 2003

Pamidronate 15–60 mg, i.v., monthly, for 1 year

39 Wonke, 2001

Pamidronate 30 mg, i.v., monthly for 1 year

60 mg, i.v., monthly for 1 year

18 8

Voskaridou et al, 2003

Zoledronic acid 1 mg, i.v., every 3 months for 1 year

29 Perifanis et al, 2004

(80)

C

O N N

N N

P O P O

O-P

O O O

O- O- O- Cl

Cl

NH₂

Incorporati in analoghi intracellulari dell’ATP Non amino-Bifosfonati

Inibiscono la prenilazione e l’attività delle proteine leganti il GTP necessarie per la formazione, l’attività, e la sopravvivenza

dell’osteoclasta

Rac S Rho S

Amino-Bifosfonati

Due meccanismi d’azione molecolari:

entrambi inibiscono gli osteoclasti

Rogers, 2000

Cellula di rivestimento (di origine osteoblastica)

Osteoclasta attivo

Osteoclasta inattivo

Osteoclasta apoptotico

BP

BP BP BP

BP OH

Cl HO

Clodronato

cdc42 S

Ibandronato, pamidronato, e zoledronato

(81)

Potenza relativa

in vitro in vivo

Etidronato 1 1

Clodronato 8 10

Attività inibente il riassorbimento osseo

Clodronato 8 10

Pamidronato 550 100

Alendronato 700 700

Ibandronato 5000 4000

Acido zoledronico 10000 10000

(82)

Effetti collaterali

Pamidronato Ac. Zoledronico

Flu-like sd 3.9% 4.3%

Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744.

Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.

Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613-2621.

Insufficienza renale

1.3% 1.5%

(83)

Acido Zoledronico

Dosaggio raccomandato in funzione della clearance della creatinina

>60 4 mg

Cl cr basale (ml/min) Dosaggio raccomandato

>60 50-60 40-49 30-39

4 mg

3.5 mg

3.3 mg

3.0 mg

(84)

Osteonecrosi della mandibola

• Complicanza rara, descritta in pazienti trattati con chemio-radioterapia per neoplasie testa- collo

• post-estrazione: mancata riparazione dell’

alveolo dentale

• lesione esposta di osso mandibolare

Non c’è consenso sui criteri diagnostici

(85)

Trial terapeutico multicentrico italiano randomizzato in aperto per valutare l’efficacia e la sicurezza del Neridronato (Nerixia®) nel trattamento dell’osteoporosi

nei pazienti affetti da Thalassemia Major

e Thalassemia Intermedia grave

(86)

Neridronate improves bone mineral density and reduces back pain in β- thalassaemia patients with osteoporosis: results from a phase 2,

randomized, parallel-arm, open-label study.

Forni GL, Perrotta S, Giusti A, Quarta G, Pitrolo L, Cappellini MD, D'Ascola DG, Borgna Pignatti C, Rigano P, Filosa A, Iolascon G, Nobili B, Baldini M, Rosa A, Pinto V, Palummeri E.

Abstract

Neridronate is a third generation bisphosphonate with established efficacy in metabolic bone disease. In this randomized, open-label study, 118 adults with β-thalassaemia and bone mineral density (BMD) Z scores

≤-2·0 were randomized 1:1-500 mg calcium with 400 international unis (iu) vitamin D daily or 500 mg calcium with 400 iu vitamin D daily plus neridronate 100 mg intravenously every 90 d. Significant increases in BMD at the lumbar spine and total hip were noted in the neridronate group at 6 and 12 increases in BMD at the lumbar spine and total hip were noted in the neridronate group at 6 and 12 months from baseline (P < 0·001), and values were significantly higher than the control group at both time intervals. Neridronate also significantly decreased serum bone alkaline phosphatase and C-

telopeptide of collagen type 1 levels from as early as 3 months (P = 0·04 and P < 0·001, respectively), reaching significantly lower values at 12 months compared with the control group (P < 0·05). Reductions in back pain and analgesic use were also evident, starting 3 months from commencing treatment.

Treatment was well tolerated by all patients. In this largest randomized trial in thalassaemia-induced osteoporosis to date, neridronate was safe and effective in reducing bone resorption and increasing BMD. The associated reduction in back pain and improved quality of life will encourage adherence to therapy.

Br J Haematol.2012 Jul;158(2):274-82.

(87)

Allogeneic HSCT still remains the only curative therapy for these

patients, able to render them

independent from the need of being regularly transfused and iron-

chelated.

(88)

Seattle Dec 2, 1981

(89)

900 HLA IDENTICAL TRANSPLANTS AGED 1 THROUGH 35 YEARS

0.8 1

Probability

THALASSEMIA-FREE SURVIVAL

Dec. 17, 1981 - June 17, 2001

0 5 10 15 20

0 0.2 0.4 0.6

Probability

73%

YEARS

Pesaro, June 2001

(90)

What did we learned from HSCT in Thalassemic patients?

Risk factors for HSCT

Chelation Regular vs Irregular

Hepatomegaly Absent vs Present

Hepatic Fibrosis Absent vs Present

Lucarelli G, et al. N Engl J Med 1990

(91)

Criteria for stratifying patients

Class 1

Chelation Hepatomegaly Fibrosis

Regular NO NO

Class 2 Class 3

Reg/Irreg Irregular

NO/YES YES

Lucarelli G, et al. N Engl J Med 1990

(92)

Pediatric patient’s outcome according to the Pesaro classes of risk

• Class I

– No hepatomegaly – No portal fibrosis

– History of regular chelation

• Class II

(87% DFS and 8% TRM)

(84% DFS and 14% TRM )

• Class II

– One or two of the risk factor

• Class III

– Hepatomegaly

(>2 cm below the costal margin)

– Portal fibrosis

– History of irregular chelation

(84% DFS and 14% TRM )

(60-65% DFS and 20-25% TRM)

Lucarelli G et al, BMT

(93)

Probability

109Adult Thalassemia

Busulfan 14 mg/kg – Cyclophosphamide 120-160 mg /kg

0.6 0.8 1

SURVIVAL

THALASSEMIA-FREE SURVIVAL

66%

62%

Probability

0 2 4 6 8 10 12 14

0 0.2 0.4

0.6 THALASSEMIA-FREE SURVIVAL

NON-REJECTION MORTALITY

REJECTION

62%

36%

4%

YEARS

(94)

25%

HLA-compatible

1%

Family donor

70-75%

Need alternative donors