Convegno nazionale AIOM Giovani
“2018: News in Oncology”
Perugia, 6-7 luglio 2018
La gestione delle resistenze acquisite in corso di ALK inibitori
Marco Mazzotta
A.O.U. Sant’Andrea - Roma
Il gene di fusione EML4-ALK
Soda M et al. Nature 2007.
Identificato nel NSCLC nel 2007 4-6% dei NSCLC
Non fumatori, giovane età
Frequenti metastasi encefaliche
all’esordio
Non tutti gli ALK+ sono uguali
Sandra Ortiz-Cuaran, ELCC 2018
Almeno 15 varianti della fusione EML4- ALK sono state descritte nel NSCLC
Le varianti 1, 2 e 3a/b coprono il 90% del
totale
Diagnosi di ALK+
Kerr & Lopez-Rios, Ann Oncol supp 3 2016
Test da richiedere alla diagnosi di adeno NSCLC loc avanz/met, secondo tutte le linee guida internazionali
Da richiedere anche in no-adc non/light smokers
Inizialmente tramite FISH, dal 2017 usata IHC in routine
ALK+ NSCLC sono sensibili a TKi
Presented by Christine Lovly at 2018 ASCO Annual Meeting
ALK+ NSCLC sono sensibili a TKi
Crizotinib primo alk-inhibitor approvato in prima linea
Studio PROFILE 1014
Vantaggio significativo in PFS vs CHT (10.9 vs 7.0 m)
OS non significativa (previsto cross-over)
Solomon BJ et al, N Engl J Med. 2014
OS secondo trattamenti a PD da Crizotinib
ALK-TKi di seconda e terza generazione attivi dopo Crizotinib
Aumento dell’affinità per recettore Maggiore diffusione nel SNC
Solomon BJ et al, JCO 2018
ALK-TKi di 2° generazione: Ceritinib e Alectinib
Ceritinib in 1° linea vs CHT, ASCEND-4
Vantaggio significativo PFS (16.6 vs 8.1 m)
Soria JC et al, Lancet 2017
Alectinib in 1° linea vs Crizo, ALEX
Vantaggio significativo in PFS (25.7 vs 10.4 m)
Peters et al, NEJM 2017
ALK-TKi di 2° e 3° generazione: Brigatinib e Lorlatinib
Brigatinib dimostrata attività post Crizotinib in ALTA study (pfs 15.6 m)
In corso studio di 1° linea vs Crizo – ALTA 1
Lorlatinib attivo in n-linee di Tki In corso studi di fase II/III
Shaw AT et al. Lancet 2017
Tossicità ALK-TKi
AE, %
(All Grades)
Crizotinib[1,2] Ceritinib[2,3] Alectinib[2,4] Brigatinib[2,5] Ensartinib[6]
Visual disorders 50-60 NR NR NR NR
Liver dysfunction 35-40 30-45 10-25 15 12
GI effects 40-60 60-85 10-15 25-40 11-36
Edema 20-30 NR 15-25 NR 16
Fatigue 15-30 40-45 25-30 20-30 21
HTN NR NR NR 21 NR
Rash NR 13 10-25 16 56
1. Rothenstein JM, et al. Curr Oncol. 2014. 2. Liao BC, et al. Ther Adv Med Oncol. 2015. 3. Kim DW, et al. Lancet Oncol. 2016. 4. Ou S, et al. J Clin Oncol. 2016. 5. Kim DW, et al. J Clin Oncol. 2017. 6. Horn L, et al. ASCO 2017. Abs TPS8578.
SCENARIO CLINICO: scelta del trattamento di 1° linea e successive
Resistenze ad ALK TKi
Biologiche
Indotte dalla terapia effettuata o de novo Non prevedibili
Potenziale guida per decidere sequenza
Camidge et al. Clin Oncol 2014
Camidge et al. Clin Oncol 2014
Resistenze ad ALK TKi
Resistenze ad ALK TKi
Gainor et al. Cancer Discovery 2016
Katayama et al. Clin Cancer Res 2015
I Tki di seconda generazione «provocano» maggiori mutazioni di resistenza
rispetto al crizotinib (soprattutto G1202R)
Efficacia degli ALK-i verso le mutazioni
Gainor et al. Cancer Discovery 2016
Studio su linee cellulari
Ceritinib, Alectinib e Brigatinib coprono gran parte delle mutazioni di resistenza Lorlatinib pan-inibitore (anche G1202R e varianti non EML4-ALK)
Presented by Christine Lovly at 2018 ASCO Annual Meeting
Tipo di variante ALK impatta su outcome e resistenze
Lin JJ et al. JCO 2018; Yoshida T et al. JCO 2016; Sandra Ortiz-Cuaran, ELCC 2018
Le varianti ALK più frequenti:
v1 in 55 pz (43%) v3 in 51 pz (40%)
Diversa sensibilità a Crizotinib ed altri TKi
Tipo di variante ALK impatta su outcome e resistenze
Le mutazioni di resistenza di ALK sono più comuni nelle v3 rispetto alle v1 (57% v 30%; p = .023).
In particolare, ALK G1202R è più commune nelle v3 rispetto alle v1 (32% v 0%; p < .001).
Lin JJ et al. JCO 2018
Resistenze ad ALK TKi
Farmacologiche:
Effetti avversi Efficacia nel SNC
Drug-drug interactions
ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination)
PH gastrico, cibo
Metabolismo (CYP3A4)
P-Glycoprotein (ABCB1) ed altri trasportatori
Camidge et al. Clin Oncol 2014
Attività nel SNC degli ALKi
Shaw ASCO (2017); Hida Lancet (2017); Kim WCLC (2016) #5597; Soria Lancet (2017)
Kim DW, et al. Lancet Oncol. 2016. Mok T, et al. ASCO 2015. Abs 8059. Felip E, et al. ASCO 2015. Abs 8060. Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2016. Ou S, et al. J Clin Oncol. 2016.
Kim DW, et al. ASCO 2016. Abst 9007. Solomon BJ, et al. ASCO 2016. Abs 9009. Reckamp K, et al. ELCC 2017. Abs 88O.
Dati ALEX su metastasi SNC
“…time to CNS progression significantly longer with alectinib than with crizotinib…
cause-specific HR, 0.16; 95% CI, 0.10 to 0.28;
p<0.001 …”
Peters et al, NEJM 2017
oligoPD o solo SNC… trattamenti locoregionali
Cambiare ALK Tki
per ritardare uso WBRT
Traslato nella clinica, in maniera empirica…
L’arte della medicina di precisione
No possibile biopsia tessuto? ctDNA!
Dagogo -Jack I et al. Precis Oncol 2018 Presented by Christine Lovly at 2018 ASCO Annual Meeting
E non finisce qui: Ensartinib, Entrectinib, TPX-0005 et al.
Prospettive future: decifrare la miglior sequenza
M Pérol, ELCC 2016
Imparando dagli errori……
“…Of the first 13 patients treated with nivolumab plus crizotinib, 5 (38%) developed severe hepatic toxicities leading to the discontinuation of the combination. Of these, two patients died and the presence of severe hepatic toxicities may have contributed to death…”
Take home message
Le scelte terapeutiche di prima linea e successive devono tenere conto dell’ipotetica sequenza di ALKi, personalizzando la scelta in base al quadro clinico, attività nel SNC e tossicità attese.
Le resistenze agli ALKi di prima e successiva generazione possono incidere sulla sopravvivenza totale dei nostri pazienti.
Tali resistenze sono identificabili con le moderne tecniche di biologia
molecolare (su tessuto e/o biopsia liquida).
Grazie
marcomazzotta88@gmail.com
Convegno nazionale AIOM Giovani
“2018: News in Oncology”
Perugia, 6-7 luglio 2018
