Trattamento nella fase avanzata BRAF non mutati

(1)

Trattamento nella fase avanzata - BRAF WT

Michele La Greca

U.O.C. Oncologia Medica

Ospedale San Vincenzo, Taormina

(2)

Trattamento nella fase avanzata - BRAF WT

I linea anti PD1

(3)

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(6)

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(9)

(10)

(11)

Relationship Between BRAF

^V600

Status, Receiving BRAF Inhibitor Therapy and ORR (RECIST v1.1, Central Review): KEYNOTE-006

Puzanov_SMR 2015

• ORR was similar in patients with BRAFV600-mutant melanoma and in patients with BRAFV600–wild-type melanoma in the pembrolizumab and ipilimumab arms

• ORR was higher in patients with BRAFV600-mutant melanoma not treated with a prior BRAF inhibitor compared with patients with BRAFV600-mutant melanoma who did receive a prior BRAF inhibitor in the pembrolizumab and ipilimumab arms

11

(12)

Unresectable or metatastic melanoma

• Previously untreated

• 945 patients

Treat until progression or

unacceptable toxicity NIVO 3 mg/kg Q2W +

IPI-matched placebo NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W for

4 doses then NIVO 3 mg/kg Q2W

IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses +

NIVO-matched placebo Stratify by:

• BRAF status

• AJCC M stage

• Tumor PD-L1 expression <5%

versus ≥5%

n = 314

n = 316

n = 315 4-year follow up of a randomized, double-blind, phase

3 study to compare NIVO+IPI or NIVO alone with IPI alone^a

Database lock: May 10, 2018; minimum follow-up of 48 months for all patients

Co-primary endpoints^a were PFS and OS in the NIVO-containing arms versus IPI alone

R 1:1:1

aThe study was not powered for a comparison between NIVO+IPI and NIVO

• CheckMate067

CheckMate 067: Study Design

(13)

• CheckMate067

BRAF Wild-type BRAF Mutant

NIVO+IPI NIVO IPI

Median, mo (95% CI)

39.1 (27.5, NR)

34.4 (24.1, NR)

18.5 (14.1, 22.7) HR (95% CI)

versus IPI

0.60 (0.47, 0.77)

0.65

(0.51, 0.83) – HR (95% CI)

versus NIVO^a

0.92

(0.71, 1.20) – –

Median, mo

(95% CI) NR 45.5

(26.4, NR)

24.6 (17.9, 31.0) HR (95% CI)

versus IPI

0.45 (0.30, 0.67)

0.64

(0.44, 0.93) – HR (95% CI)

versus NIVO^a

0.70

(0.46, 1.07) – –

Months

Patients at risk:

IPI NIVO+IPI NIVO

0 165

194 215

0 169

193 211

0 199 180

218

146 156 164

132 143 156

117 141 145

105 132 134

95 126 127

86 125 124

81 119 119

72 115 116

70 109 111

64 108 106

62 102 102

61 99 98

58 98 96

57 94 93

33 54 56

9 6 12

53%

49%

32%

49%

45%

28%

68%

56%

37%

62%

50%

33%

Months

0 88

91 100

0 96

99 103

0 86

93 98

81 91 81

71 83 75

64 80 69

58 77 67

53 74 64

49 73 57

47 73 56

41 71 55

37 71 53

35 70 52

32 69 48

32 67 46

32 62 44

29 60 42

17 42 29

2 7 6

OS (%)

0 20 40 60 80 100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

OS (%)

0 20 40 60 80 100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

OS in Patients With

BRAF Wild-type and Mutant Tumors

aDescriptive analysis P. Ascierto, ESMO 2018 13

(14)

• CheckMate067

PD-L1 Expression Level <5% PD-L1 Expression Level ≥5%

Median, mo (95% CI)

NR (32.7, NR)

35.9 (23.1, NR)

18.4 (13.7, 22.5) HR (95% CI)

versus IPI

0.54 (0.42, 0.69)

0.64

(0.50, 0.82) – HR (95% CI)

versus NIVO^a

0.83

(0.64, 1.09) – –

Median, mo (95% CI)

NR (39.1, NR)

NR (33.6, NR)

28.9 (18.1, 44.2) HR (95% CI)

versus IPI

0.56 (0.35, 0.90)

0.65

(0.42, 0.99) – HR (95% CI)

versus NIVO^a

0.86

(0.53, 1.41) – –

56%

50%

30%

52%

45%

28%

65%

59%

45%

61%

54%

36%

Months

0 66

72

75 64 60 55 46 43 40 39 34 34 31 28 28 26 24 13 3

IPI

0 56

63

68 55 52 50 45 45 45 44 43 43 43 42 41 41 38 24 3

NIVO+IPI

0 76

79

80 74 69 64 61 58 57 54 53 50 47 46 43 42 41 24 6

NIVO

OS (%)

0 20 40 60 80 100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

OS (%)

0 20 40 60 80 100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

0 158

179 202

0 178

194 210

0 169

189 208

140 163 151

124 146 144

107 144 133

99 139 123

89 131 118

80 130 112

77 127 110

69 123 108

64 118 104

59 116 102

58 111

95 57 107

92 56 103

89 55 100

86 31 62 56

6 9 10

Months

63%

55%

41%

68%

71%

54%

OS by Tumor PD-L1 Expression, 5% Cutoff

aDescriptive analysis 14

(15)

Safety Summary

16 NIVO+IPI

(n = 313)

NIVO (n = 313)

IPI (n = 311)

Patients reporting event Any grade Grade 3/4 Any grade Grade 3/4 Any grade Grade 3/4

Treatment-related AE, % 95.8 59.1 86.3 22.4 86.2 27.7

Treatment-related AE leading to

discontinuation, %

40.3

^30.4 ^12.5 ^8.0 ^15.1 ^13.5

Treatment-related death, n (%) 2 (0.6) 1 (0.3) 1 (0.3)

• CheckMate067

Patients who discontinued NIVO+IPI during induction due to a treatment- related AE had similar 4-year PFS (35%) and OS (54%) to patients in the

overall population (37% and 53%, respectively)

P. Ascierto, ESMO 2018

(16)

Previously untreated, unresectable stage III or IV

melanoma (N = 360)

Stratify by:

• Tumor PD-L1 expression ≥5%

vs <5%

• AJCC M stage

NIVO flat dose 480 mg Q4W

Part 2 Open-label Part 1

Double-blinded

6 weeks

Treat until progression or

unacceptable toxicity Randomize

1:1

NIVO 1 mg/kg IV + IPI 3 mg/kg IV Q3W for

4 doses (NIVO1+IPI3) NIVO 3 mg/kg IV + IPI 1 mg/kg IV Q3W for

4 doses (NIVO3+IPI1)

CheckMate 511

CheckMate 511 study design

(17)

CheckMate 511

P. Ascierto, ESMO 2018 18

(18)

NIVO3+IPI1 (n = 180)

Median PFS, months 9.92 8.94

HR (95% CI) 1.06 (0.79–1.42)

A. Progression-free survival

57.9%

(NIVO1+IPI3) 58.5%

(NIVO3+IPI1) 47.2% (NIVO3+IPI1)

46.4% (NIVO1+IPI3)

0 105

180

0 110

178

90 86

78 74

70 69

62 67

37 44

5 9

0 1 NIVO3+IPI1

NIVO1+IPI3

Months

PFS (%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

CheckMate 511

Figure 3. Survival outcomes

(19)

Median OS, months NR NR

HR (95% CI) 1.09 (0.73–1.62)

B. Overall survival

Percentage of PFS

Months

OS (%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0 168

180

0 164

178

157 151

146 143

140 136

132 128

106 104

39 28

1 0

88.2%

(NIVO3+IPI1)

88.0% (NIVO1+IPI3)

81.0% (NIVO1+IPI3) 79.7%

(NIVO3+IPI1)

NIVO3+IPI1 NIVO1+IPI3

CheckMate 511

Survival outcomes

NR, not reached P. Ascierto, ESMO 2018 20

(20)

Trattamento nella fase avanzata - BRAF WT

I linea anti PD1

II linea anti CTLA-4

(21)

La curva OS con un plateau apparente che inizia a circa 3 anni è coerente con quella osservata nei singoli studi di fase II e III di ipilimumab nel melanoma avanzato. La OS mediana e il tasso di sopravvivenza a 3 anni

per i pazienti già trattati erano rispettivamente 10,7 mesi e 20%.

Schadendorf D et al. J Clin Oncol. (2015)

(22)

Trattamento nella fase avanzata - BRAF WT

I linea anti PD1

III linea chemioterapia/Studi clinici

II linea anti CTLA-4

(23)

Chemioterapia

Dacarbazina, fotemustina, temozolomide

RO 10-20%; TTP 2-3 mesi; Sopravvivenza 5-8 mesi

(24)

(25)

Immune Checkpoint pathway in Melanoma

1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 2. Mellman I et al. Nature 2011;480:480-489.

(26)

ECHO-301 (Keynote-252): Phase 3 study of pembrolizumab + epacadostat or placebo in patients with unresectable or metastatic melanoma

(27)

(28)

Trattamento nella fase avanzata - BRAF WT

I linea anti PD1

III linea chemioterapia/studi clinici II linea anti CTLA-4

Trattamenti integrati

(29)

Trattamenti integrati

• Chirurgia

• Radioterapia

• Elettrochemioterapia

(30)

Caso Clinico – trattamenti integrati

• Agata, 55 anni alla diagnosi, fenotipo II, assenza di ustioni solari in anamnesi.

• 2000: exeresi formazione pigmentata regione subungueale (incisionale) secondo dito mano sinistra, con esito istologico di “nevo melanocitico”.

• Successive ulteriori biopsie con esito analogo fino all’onicectomia radicale nel 2003 con ulteriore diagnosi istologica di benignità.

• Revisione preparati istologici (IDI Roma e INT Milano) con conferma della

diagnosi (no melanoma!)

(31)

Settembre 2016: a seguito del riscontro di positività del s.o.f.

(Paziente asintomatica, inserimento in programma di screening) pratica pancolonscopia: “alla flessura splenica formazione polipoide di 14 mm di diametro, di aspetto irregolare e superficie mammellonata, priva di pigmento”.

•Asportazione con tecnica della mucosectomia.

•Esame istologico: compatibile con localizzazione da melanoma. Profilo molecolare: BRAF WT.

(32)

Novembre 2016

TAC encefalo - torace - addome completo con mdc:

“Voluminosa formazione ovalare, iperdensa, delle dimensioni di

circa 35 mm x 25 mm in sede ascellare sn, riferibile ad

adenopatia”.

PET:

“accumulo linfonodale in sede

ascellare sn (SUV 4,2) ”.

(33)

• Dicembre 2016

Linfoadenectomia ascellare sn ed emicolectomia sn laparoscopica.

Es. istologico: “localizzazione di metastasi da melanoma in 3/18 linfonodi ascellari, coalescenti; sezione di parete intestinale senza residui di malattia”.

• Marzo 2017 PET: «patologico accumulo interessante vasta tumefazione in sede mesogastrica paramediana dx» ; TC addome mdc: “ ispessimento delle pareti dell’ultima ansa ileale”;

• Marzo 2017 (altra Sede Ospedaliera): laparoscopia esplorativa con evidenza di carcinosi peritoneale da melanoma; la Paziente viene rimandata al suo domicilio (1200 km in ambulanza).

• Nonostante lo stadio di malattia, la Paziente mantiene un discreto stato generale, fino al maggio 2017…

(34)

Maggio 2017

TC total body con mdc:

«……distensione fluido- aerea di alcune anse del

tenue, diversi gettoni eteroplasici nel lume…»

(35)

•.

Maggio 2017 PET:

«…intenso accumulo a livello di anse ileali…»

(36)

Maggio 2017

Laparotomia con resezione intestinale ed exeresi di tre formazioni endoluminali del piccolo intestino; esame istologico:

«lesioni metastatiche da melanoma, BRAF WT»

(37)

(38)

Maggio 2017 - Luglio 2018:

immunoterapia con pembrolizumab per un totale di 17 somministrazioni.

Nel Luglio 2018 una TAC total body con riscontro tessuto patologico solido amorfo, plurinodulato, a livello della

lingula, con diametro di circa 4 cm e

nodulo satellite di circa 1 cm .

(39)

Agosto 2018: toracotomia con exeresi delle formazioni polmonari; esame istologico: «…metastasi da melanoma…»

La paziente riprende il trattamento con pembrolizumab.

Ultimo ciclo il 25.02.2019 e

ultima TC il 06.02.2019, negativa.

(40)

Settembre 2016

Diagnosi

asportazione linfonodo ascellare sn ed

emicolectomia sn laparoscopica Osp. San Vincenzo

Taormina

Dicembre 2016

resezione intestinale Osp. San Vincenzo

Taormina

19 Maggio 2017

30 Maggio 2017

start

Pembrolizumab

Febbraio 2019 RC

31 Agosto 2018

resezione polmonare e

ripresa del Pembrolizumab Osp. San Vincenzo

Taormina

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Cosa comportano i diversi riconoscimenti

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