INDICE
RIASSUNTO... III
ABSTRACT... V
1. INTRODUZIONE... 7
1.1. FARMACOGENETICA ED EFFICACIA TERAPEUTICA... 7
1.2. MIELOMA MULTIPLO: la patologia ... ... 7
1.3. MIELOMA MULTIPLO: fattori prognostici tradizionali ... 13
1.4. MIELOMA MULTIPLO: la terapia ... ... 14
1.4.1. Nuove prospettive nella terapia del Mieloma Multiplo... 20
1.4.2. Meccanismo d’azione dei farmaci... ... 21
1.5. LA FARMACO RESISTENZA... ... 26
1.6. IL GENE E LA PROTEINA: MDR1 e P-Glicoproteina 1... 27
1.6.1. P-GLICOPROTEINA 1: struttura e meccanismo d’azione ... 30
1.6.2. P-GLICOPROTEINA 1: localizzazione ed espressione ... 34
1.6.3. MDR1: polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) ... 34
1.6.4. MDR1: SNPs e frequenze alleliche... 40
1.7. MDR1 ED IL MIELOMA MULTIPLO... 45
2. SCOPO DELLA TESI ... 47
3. METODI DI ANALISI ... 48
3.1. ESTRAZIONE DEL DNA... 48
3.2. QUANTIZZAZIONE E NORMALIZZAZIONE DEL DNA ESTRATTO... 49
3.3. PCR ED ELETTROFORESI DI CONTROLLO... 50
3.4. LA GENOTIPIZZAZIONE DEL POLIMORFISMO C3435T: il metodo TaqMan in Real Time PCR... 53
3.5. LA GENOTIPIZZAZIONE DEL POLIMORFISMO G2677T/A: analisi dei polimorfismi dei frammenti di restrizione (RFLP)... 59
4. RISULTATI ... 63
4.1. LE CARATTERISTICHE DEL CAMPIONE... 63
4.2. LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA... 63
4.3. FREQUENZE ALLELICHE E GENOTIPICHE... 64
4.4. CORRELAZIONE TRA GENOTIPO E RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA.. 67
4.5. CORRELAZIONE TRA GENOTIPO E RISPOSTA AL TRAPIANTO... 68
4.6. ANALISI DELLA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE... 70
5. DISCUSSIONE... 73
6. BIBLIOGRAFIA ... 79