TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI
(GISTs)
(prevalentemente, ma non esclusivamente, a localizzazione gastrica)
Università degli Studi di Perugia – A.A. 2013/2014
Anna Marina Liberati Lorenzo Falchi
Angelo Genua Marco Gunnellini
motivata, oltre che dalla loro rilevanza epidemiologica, dal ruolo etiologico centrale svolto dall’Helicobacter Pylori (HP)
nell’insorgenza di queste neoplasie. Inoltre, elementi della risposta immune dell’ospite all’infezione da HP, favoriscono lo sviluppo di
entrambe le neoplasie.
La trattazione dei tumori stromali gastrointestinali (GISTs) trova la sua giustificazione da un lato nell’interesse suscitato da queste neoplasie nell’ambito della “targeted therapy”, dall’altro perché porta
al completamento di una visione d’insieme dell’oncologia come patologia d’organo.
• Anni ’30-’50: l’osservazione dell’insorgenza di queste neoplasie dalla parete intestinale, portò ad ipotizzare che si trattasse di tumori derivati dal tessuto muscolare liscio;
• Fine anni ’60-inizio anni ’70: con gli studi di microscopia elettronica, si osservò un’assenza di differenziazione delle cellule neoplastiche in senso muscolare;
• Anni ’80: con le tecniche immunoistochimiche fu osservata l’espressione VARIABILE di marcatori del tessuto muscolare e, in una parte dei casi, di marcatori delle cellule della cresta neurale;
• 1983: introdotto il termine di tumori stromali e quindi di GISTs;
• Anni ’90: il termine GIST fu largamente accettato dopo
l’osservazione dell’espressione del CD34, marcatore utilizzato per molto tempo a scopo diagnostico.
• Individuazione dei tumori del sistema nervoso autonomo del tratto GI (GANTs) come entità distinte dai GISTs
• L’espressione della molecola CD34 fu dimostrata solo in circa il 50% dei GIST e in una discreta percentuale di tumori della muscolatura liscia e di schwannomi.
Per questo profilo di espressione, da solo l’antigene CD34 non si rivelò un marcatore specifico.
• La svolta decisiva nell’inquadramento nosologico dei GIST fu data dall’osservazione dell’espressione del recettore KIT (CD117).
• È stato infatti possibile evidenziare che i GIST hanno un fenotipo simile a quello delle cellule interstiziali di Cajal esprimendo, come queste, virtualmente sempre il recettore KIT. Nei GIST è spesso espressa anche la molecola CD34.
• Questa osservazione favorirebbe l’ipotesi di un’origine di questi tumori dalle cellule staminali mesenchimali lungo la via di differenziazione delle ICC.
• Gli studi successivi hanno potuto stabilire una positività inequivocabile per KIT in circa il 95% dei GIST.
• I GIST sono caratterizzati da mutazioni attivanti del gene KIT che determinano l’attivazione costitutiva del recettore da esso codificato e l’insorgenza della neoplasia.
• La prima evidenza di mutazione a carico dell’esone 11 (dominio
iuxtamembranario) del gene KIT risale alla pubblicazione di Hirota et al. del 1998
• Nel restante 5% circa di tutti i GIST, è espresso il recettore PDGFRA, che ha caratteristiche simili al recettore KIT.
Neoplasie mesenchimali del tratto gastroenterico
I GISTs sono neoplasie che insorgono dalle I GISTs sono neoplasie che insorgono dalle cellule mesenchimali del tratto gastro
cellule mesenchimali del tratto gastro - - intestinale intestinale
• tumori mesenchimali più frequenti del tratto GI;
• rappresentano lo 0,1-3% di tutti i tumori GI;
• francamente maligni nel 10-30% dei casi;
• l’incidenza è di 1,5 casi/100.000 ab./anno;
I GISTs sono neoplasie che insorgono dalle I GISTs sono neoplasie che insorgono dalle cellule mesenchimali del tratto gastro
cellule mesenchimali del tratto gastro - - intestinale intestinale
• possibile diagnosi in un ampio spettro di età (adolescenza – tarda senescenza);
• maggior frequenza: V-VII decade di vita;
• picco di frequenza alla diagnosi: 60 aa circa;
• non predilezione di sesso, nè di razza .
60-70%
20-30%
3%
3-5%
1-2%
<2%
0.1-0.2%
Sovrapposizione di aspetti “muscolari” e “neurali”
nelle cellule dei GISTs
(sul piano ultrastrutturale ed immunoistochimico)
Relazione citogenetica
cellule neoplastiche GISTs
cellule interstiziali
del Cajal (ICC)
• Le ICC formano un “network” cellulare nel contesto della parete GI
• La loro funzione è quella di “pace-maker” della motilità del tubo digerente
SVILUPPO ATTIVITÀ
• le ICC esprimono il recettore tirosin-chinasico
KIT (CD117)
KIT è essenziale per:
di questa popolazione cellulare
Evidenze a favore di una origine delle cellule tumorali dei GISTs dalle ICC
• i GISTs esprimono il recettore KIT nella quasi totalità dei casi (a differenza dei veri tumori del muscolo liscio);
• mutazioni del gene c-kit con acquisizione di funzione sono presenti fino al 90% circa dei casi di GIST;
• coespressione di KIT e CD34 nelle cellule ICC-like e nella popolazione neoplastica dei GISTs.
LE CELLULE TUMORALI DEI GISTs DERIVANO
DALLE ICC O DA LORO PRECURSORI
ICC/precursori parenchimali ICC/precursori parenchimali ICC/precursori parenchimali ICC/precursori parenchimali ICC/precursori parenchimali ICC/precursori parenchimali ICC/precursori parenchimali ICC/precursori parenchimali
Mutazioni germinali di
KIT/PDGFRA/NF1 o altre alterazioni geniche non identificate
Mutazioni somatiche di KIT/PDGFRA
Alterazioni genotipiche e/o epigenetiche addizionali
Iperplasia ICC multifocale Iperplasia ICC
Alterazioni genotipiche e/o epigenetiche addizionali
GIST multifocali GIST
GIST eredo-familiari e sindromi associate
GIST sporadici
REGRESSION E completa Alterazioni genotipiche e/o epigenetiche addizionali
Struttura e funzione del recettore tirosin-chinasico KIT
KIT:
• è una glicoproteina transmembrana di145KD;
• è il recettore del fattore di crescita della cellula staminale (SCF);
• possiede attività tirosin- chinasica;
• è codificato dal gene c-Kit (14q11-12);
• è strettamente correlato ai recettori di PDGF, M-CSF, FLT3- ligand;
La funzione di KIT è critica per lo sviluppo delle ICC, ma anche delle cellule ematopoietiche, delle mast-cellule, delle cellule germinali e dei melanociti.
Struttura e funzione del recettore tirosin-chinasico KIT
• Il legame di SCF (ligando) provoca omodimerizzazione del KIT (recettore) con
conseguente
• autofosforilazione dei residui tirosinici e legame delle SH2 docking proteins;
•legame e la fosforilazione di vari e diversi substrati (PI3-K, Shc)
→ regolazione della
proliferazione, sopravvivenza ed adesione cellulare.
• Il 95% circa dei GISTs esprime il recettore KIT (CD117);
• Nel singolo tumore KIT +, la positività per il CD117 è documentabile nel 90% delle cellule neoplastiche;
• L’espressione di KIT è INDIPENDENTE da:
1. istotipo;
2. sede;
3. comportamento biologico.
MUTAZIONI ONCOGENICHE
MUTAZIONI DEL DOMINIO IUXTAMEMBRANA (esone 11)
• la regione iuxtamembrana inibisce la dimerizzazione del recettore in assenza di SCF;
• mutazioni in questa regione risultano nella attivazione costitutiva del recettore;
• la frequenza di queste mutazioni è del 20-92%.
•Mutazioni puntiformi limitata a 4 codoni all’interno dell’esone 6
•“tandem duplications” si riscontrano al termine dell’esone
MUTAZIONI DEL DOMINIO IUXTAMEMBRANA (esone 11)
• le mutazioni sono il risultato di:
DELEZIONI ed INSERZIONI a livello dei codoni 557-559.
• queste alterazioni si associano a neoplasia clinicamente ed
istologicamente maligna.
MUTAZIONI DEL DOMINIO EXTRACELLULARE (esone 9)
• anche le mutazioni a livello della regione extracellulare risultano nella attivazione costitutiva del recettore;
• queste mutazioni si ritrovano associate alla localizzazione dei GISTs nell’intestino tenue;
• queste mutazioni sono
conseguenti a: DUPLICAZIONI ed INSERZIONI AY501-502;
• queste alterazioni sono
associate preferenzialmente a neoplasie maligne.
• la frequenza di queste mutazioni è del 10%;
MUTAZIONI DEL DOMINIO EXTRACELLULARE (esone 9)
• meccanismo non determinato
• mutazioni a livello dell’esone 9 determinano la distruzione di un motivo anti-dimerizzazione del dominio extracellulare
MUTAZIONI DEL DOMINIO TIROSIN-CHINASI 1 (esone 13)
• anche le mutazioni del dominio tirosin-chinasi 1 risultano in una attivazione ligando-indipendente del recettore;
• la frequenza di queste mutazioni è bassa (0.8- 4.1%).
• non è chiaro se la dimerizzazione spontanea del recettore è il meccanismo di attivazione conseguente a tali mutazioni
MUTAZIONI DELL’ACTIVATION LOOP (esone 17)
• la frequenza di queste mutazioni è dello 0.6%;
• queste alterazioni non sono state documentate nei GISTs di tipo sporadico;
• anche in questa regione, le mutazioni risultano in una attivazione costitutiva del recettore;
MUTAZIONI DELL’ACTIVATION LOOP (esone 17)
• mutazioni vicine all’esone 17 sono state descritte anche, in in altre neoplasie (mastocitosi, tumori a cellule germinali, LAM, linfoma nasofaringeo T, linfomi NK).
•sostituzione germeline D820Y
→ forme familiari
•mutazioni N822K e D820Y causano attivazione del dominio chinasico, ma il
meccanismo rimane
sconosciuto
VALENZA CLINICA DELLE CONOSCENZE “MOLECOLARI”
Le mutazione di Kit sono acquisite in una fase precoce dello sviluppo dei GISTs
Al contrario delle mutazioni dell’esone 11, la frequenza delle mutazioni dell’esone 9 è maggiore
tra i tumori maligni (17%)
Le mutazioni germline dell’esone 11 di Kit predispongono allo sviluppo dei GISTs
La frequenza delle mutazioni dell’esone 11 nei gruppi a basso rischio è dell’87%
LA BIOLOGIA DELLE FORME CON MUTAZIONE
DELL’ESONE 9 E’ PIU’ AGGRESSIVA DELLE FORME CON MUTAZIONI DI ALTRI ESONI
VALENZA CLINICA DELLE CONOSCENZE “MOLECOLARI”
VALENZA CLINICA DELLE CONOSCENZE “MOLECOLARI”
PRE-IMATINIB
POST-IMATINIB
MUTAZIONI DEL PDGFRα
• esse occorrono a livello del dominio transmembrana (esone 12) e del “loop” di attivazione (esone 18), che così vengono a trovarsi in uno stato di permanente fosforilazione.
• mutazioni a carico di questa proteina sono documentate nel 5%
circa dei casi;
• PDGFRα è un recettore tirosin-chinasico, implicato in una varietà di funzioni fisiologiche e patologiche (crescita, sopravvivenza,
trasformazione, modulazione del microambiente ecc..);
MUTAZIONI DEL PDGFRα
MUTAZIONI DEL PDGFRα
Immunohistochemistry for KIT in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) harboring KIT versus PDGFRA mutations. Strong staining is observed in three
samples of KIT-mutant GIST on a tissue microarray, whereas a neighboring PDGFRA-mutant GIST sample is negative (original magnification, x100). (A) KIT
exon 11 deletion; (B) PDGFRA exon 12 deletion;
(C) KIT exon 11 deletion; (D) KIT exon 11 point mutation.
MUTAZIONI DEL PDGFR
MUTAZIONI DEL PDGFR α α SONO PRESENTI SONO PRESENTI NEI CASI DI GIST CON EPRESSIONE
NEI CASI DI GIST CON EPRESSIONE
MOLTO BASSA O ASSENTE DEL RECETTORE KIT;
MOLTO BASSA O ASSENTE DEL RECETTORE KIT;
MUTAZIONI DEL PDGFRα
L’attivazione costitutiva del recettore KIT e quella del PDGFR α possono rappresentare meccanismi
patogenetici MUTUAMENTE ESCLUSIVI
(stesse vie di segnale a valle??)
ATTENZIONE !
I GISTs caratterizzati da mutazioni del PDGFRα mostrano alcune caratteristiche peculiari:
• più spesso epitelioidi;
• a localizzazione quasi esclusivamente gastrica;
• profilo di espressione genica identificativo.
MUTAZIONI DI NF-1
Regolatore di RAS
PROGRESSIONE MOLECOLARE
Pazienti con mutazioni
Pazienti con mutazioni “ “ germline germline ” ” attivanti il gene Kit attivanti il gene Kit sviluppano GISTs multipli clinicamente evidenti solo in et sviluppano GISTs multipli clinicamente evidenti solo in età à
adulta precoce adulta precoce
Mutazioni di altri geni sono determinanti per l’emergenza del tumore dal “background”
dell’iperplasia delle ICC
Indicazioni su alcuni di questi geni sono derivati dagli
studi citogenetici
PROGRESSIONE MOLECOLARE PERDITE GENETICHE:
• monosomia 14 o perdita in 14q (14q11.1 – q12; 14q22-24) (66% dei casi) ruolo nelle lesioni iniziali dei GISTs; (probabile sede di geni oncosoppressori)
• perdita in 22q (50% dei casi)
presente nelle lesioni border-line o francamente maligne;
• perdite in 1q, 9p, 11p (meno frequenti)
presenti nelle lesioni francamente maligne.
ACQUISIZIONI GENETICHE:
Guadagno in 8q e 17q
associate ad un fenotipo metastatico.
PROGRESSIONE MOLECOLARE
Del14q Del22q
Più frequenti di Del1p, Del9q e
Del11p
NB: 9p codifica per p16INK4A
Gene inattivato attraverso diversi meccanismi in una percentuale significativa di GISTs
PROGRESSIONE MOLECOLARE
MODELLO DI PROGRESSIONE TUMORALE
Mutazioni KIT/PDGFR α Del 14q
Del 22q Del 1p
Guadagno 8q
Del 11p
Del 9p Guadagno 17 q
Mutazioni ereditarie dell’esone 11
• iperpigmentazione della cute perineale ed ascellare, delle mani e della faccia;
• mastocitosi cutanea (urticaria pigmentosa);
• GISTs multipli benigni e maligni (diagnosi in età giovanile);
• iperplasia delle ICC nel tessuto asportato insieme al tumore
• iperplasia neuronale del tenue;
Mutazioni ereditarie dell’esone 13
• GISTs multipli del digiuno e del duodeno:
basso grado;
iperplasia ICC;
assenza di altre manifestazioni.
Mutazioni ereditarie dell’esone 17
• GISTs multipli dello stomaco e del tenue:
iperplasia ICC;
assenza di altre manifestazioni.
TRIADE DI CARNEY
1.Leiomiosarcoma gastrico;
2.Paraganglioma extra-surrenalico;
3.Condromi polmonari.
Caratteristiche:
• presenza di uno o più GISTs gastrici;
• diagnosi <30aa;
• M:F=1:8-9;
• modalità di trasmissione: > sporadico , < ereditario
NO MUTAZIONI DI KIT o PDGFRA
Neurofibromatosi
NO MUTAZIONI DI KIT o PDGFRA
Rischio ↑ di sviluppare neoplasie:
Tumore di Wilms Rabdomiosarcomi Meningiomi
Gliomi del nervo ottico Feocromacitomi
GIST
Malattia autosomica dominante
→ mutazione di NF-1
Macchie caffè-latte (fin dalla nascita) Noduli di Lisch
Intelligenza spesso ridotta
ASPETTI MACROSCOPICI
• grigio-biancastri;
• dimensioni: 2 -30 cm;
• non capsulati;
• ben circoscritti (pseudocapsula);
• friabili (rischio di rottura durante l’intervento chirurgico);
• degenerazione cistica e necrosi centrale se voluminosi;
• frequente ulcerazione della mucosa soprastante;
• protrusione verso il lume o verso la mucosa.
Caratteristiche indice di malignità:
ASPETTI MACROSCOPICI
INVASIONE;
MULTICENTRICITÀ;
PRESENZA DI METASTASI.
ASPETTI MACROSCOPICI
aree necrotico-emorragiche intratumorali
Aspetti macroscopici
ISTOPATOLOGIA
70% dei casi: POPOLAZIONE UNIFORME TIPO “SPINDLE”;
20% dei casi: POPOLAZIONE DI TIPO EPITELIOIDE;
10% dei casi: POPOLAZIONE DI TIPO MISTO.
• occasionalmente descritta una forma neuroendocrina, una forma a cellule ad anello con castone ed altre varianti istologiche di minore frequenza;
• POSSIBILE PRESENZA DI:
stroma mixoide prominente;
infiltrato ricco in linfociti ed eosinofili.
• eterogeneità istologica anche all’interno del singolo tumore;
ISTOPATOLOGIA
GIST con densi agglomerati cellulari nel contesto della parete del piccolo intestino
ISTOPATOLOGIA
GIST con cellule “spindle”, con nuclei allungati
ISTOPATOLOGIA
GIST epitelioide; cellule tondeggianti con nucleo centrale
ISTOPATOLOGIA
Cellule con vacuolizzazione citoplasmatica (aspetto ad anello con castone)
ISTOPATOLOGIA
Schenoid fibers in a small intestine GIST
ISTOPATOLOGIA
Diffusa positività per la molecola CD117 nel GIST
IMMUNOISTOCHIMICA
IL 95% DEI GISTs ESPRIME IL RECETTORE KIT (CD117)
Neoplasia
KIT DOG1 CD34 CD31 Actina Desmina S-100 ββββ-cateninaGIST 95% 99% 70% - 30% 1-2% 1-3% -
leiomuscolare - - - - 90% 95% - -
neuronale - - 5% - - - 100% -
vascolare 50% - 70% 95% - - - -
Kaposi 5% - 90% 95% - - - -
liposarcoma Focale - - - - - 20% -
fibromatosi - - - - 10% 10% - 85%
Caratterizzazione immunofenotipica delle principali neoplasie mesenchimali intra-addominali
Melanoma Angiomiolipoma Carcinoma a piccole cellule del polmone Tumore fibroso solitario
Carcinoma a grandi cellule del polmone Sarcoma sinoviale
Carcinoma della mammella Sarcoma a cellule chiare
Carcinoma endometriale Liposarcoma
Carcinoma renale Sarcoma di Ewing
Carcinoma corticosurrenalico Seminoma
Neoplasie mieloidi Disgerminoma ovarico
Mastocitoma Paraganglioma gangliolitico
GIST Angiosarcoma
Nel 2004 è stato individuato il gene DOG1 (discovered on GIST) che codifica la proteina omonima e che, in recenti studi, si è dimostrata essere un marcatore sensibile e specifico per la diagnosi di GIST, in particolar modo nei GIST negativi per il recettore KIT. Tale proteina, espressa anche nelle cellule di Cajal, è risultata positiva solo nei GIST ed indipendentemente dal tipo di mutazione
IMMUNOISTOCHIMICA
Forme INDIFFERENZIATE
Gastrontestinal Autonomic Nerve Tumors (GANTs)
• vimentina;
• CD34.
POSITIVITA’
POSITIVITA’
• cromogranina;
• sinaptofisina;
• enolasi neuro-specifica;
• S-100;
• CD34;
• vimentina.
marcatori tipici dei tumori a differenziazione neurale
La maggior parte ha un comportamento INDOLENTE
STORIA NATURALE
In un 30% dei pz alla diagnosi possono essere presenti:
•Metastasi epatiche
•Noduli peritoneali multipli
La via LINFATICA non ha un ruolo importante nella diffusione della neoplasia
MA
Tendenza alla recidiva locale dopo chirurgia
Il reperto di queste neoplasie è spesso OCCASIONALE: OCCASIONALE
• durante un esame di imaging eseguito per altri motivi;
• durante un intervento chirurgico eseguito
per altri motivi.
• il quadro dipende dalla situazione anatomica e dalle dimensioni del tumore;
• la maggior parte dei pazienti si presenta con un VAGO DOLORE ADDOMINALE;
SEDE SEDE SEDE
SEDE SEGNI E SINTOMI SEGNI E SINTOMI SEGNI E SINTOMI SEGNI E SINTOMI
ESOFAGO disfagia, odinofagia, ↓
ponderale, dolore retrosternale, ematemesi
STOMACO sanguinamento (*), dolore, anoressia, dispepsia
TENUE dolore, sintomi
subocclusivi/occlusivi
COLON-RETTO sanguinamento alterazioni dell’alvo
(*) acuto (richiede provvedimenti d’urgenza) o cronico (anemia).
Il sanguinamento è, nella maggior parte dei casi, indice di malignità
Esami di diagnostica per immagini:
• RX con m.d.c.;
• TC.
Esami endoscopici:
• EGDS;
• colonscopia.
GIST GASTRICO: IMMAGINI TC
cavità contenente
mezzo di contrasto cavità contenente aria
area emorragica
GIST ESOFAGEO E GIST GASTRICO : RX CON m.d.c.
massa intramurale a livello della piccola curva
GIST DEL TENUE: IMMAGINE RX – TC – FOTO INTRAOPERATORIA
Indipendentemente dalla situazione anatomica del tumore, l’esame BIOPTICO è obbligatorio
per porre diagnosi certa di natura
Il campione istologico deve essere esaminato da un esperto patologo
N.B. la biopsia comporta il rischio di disseminazione neoplastica nella cavità peritoneale; va pertanto eseguita solo se:
• malattia chiaramente non resecabile;
• dalla biopsia dipende la strategia terapeutica.
1. Veri tumori del muscolo liscio:
• < cellularità,
• > eosinofilia del citoplasma;
• desmina +++;
• actina +++;
• CD117-negatività.
1. Schwannoma (a volte CD34+):
• S-100+ > vs. GIST;
• CD117-negatività.
1. Fibromatosi intraddominale (CD117+):
• diverso aspetto istologico;
• CD34-negatività;
• β-catenina +.
1. Polipi infiammatori:
• CD34 +;
• CD117-negatività.
1. Tumore miofibroblastico:
• tipico del bambino;
• CD117-negatività.
1. Metastasi da melanoma (CD117 +):
• S-100 +;
• HMB45 +;
• MelanA +.
AMPIA VARIABILITÀ DEL GRADO DI AGGRESSIVITA’ BIOLOGICA
DIFFICOLTA’ NELL’ESPRIMERE UN GIUDIZIO PROGNOSTICO
CAPACITÀ DI PREVISIONE
DEL COMPORTAMENTO DEL TUMORE
GENE TIPO DI MUTAZIONE COMMENTO
KIT- EC (esone 9) Ala502 - Tyr503dup nessun valore prognostico
KIT- JM (esone11) Trp517 - Lys58del
delezione/delezione - inserzione sostituzione
duplicazione
valore prognostico negativo
valore prognostico positivo valore prognostico positivo
KIT- TK1 (esone 13) Lys642glu valore prognostico negativo
KIT- TK2 (esone 17) Asn822Lys nessun valore prognostico
PDGFRA - JM (esone 17) delezione/sostituzione valore prognostico positivo
PDGFRA - TK1 (esone 14) sostituzione valore prognostico positivo
PDGFRA - TK2 (esone 18) delezione/sostituzione valore prognostico positivo
KIT PDGFRA wild- type nessun valo re prognostico
Tab. 5.3 Correlazione tra prognosi e mutazioni di KIT e PDGFRA
MUTAZIONI INCIDENZA VALORE PROGNOSTICO
VALORE PREDITTIVO
COMMENTO
KIT
Esone 11 65% non significativo risposta parziale 80% dei casi Esone 9 12% Sfavorevole risposta parziale 45% dei casi Esone 13 1% non significativo scarsa risposta
Esone 17 <1% non significativo scarsa risposta
PDGFRA
Esone 18 6% Favorevole scarsa risposta mutazione D842V
Esone 12 1-2% Favorevole possibile risposta Esone 14 <1% Favorevole possibile risposta
WILD-TYPE 12% non significativo scarsa risposta
Tab. 2.3 Risposta alla terapia con imatinib in rapporto alla classificazione molecolare dei GIST
Consensus guidelines for GIST prognosis (NIH-NCI)
Sicura valenza nella
classificazione PATOLOGICA
Dubbia valenza clinica in termini di PROGNOSI
Rischio di metastasi e morte tumore-relata nei GISTs gastrici e intestinali
Consensus guidelines for GIST prognosis (NIH-NCI)
Sicura valenza nella
classificazione PATOLOGICA
Dubbia valenza clinica in termini di PROGNOSI
LA CHIRURGIA E’ IL
MOMENTO TERAPEUTICO PRINCIPALE QUANDO LA LESIONE SIA STATA GIUDICATA
RESECABILE (50-90% dei casi)
DA UN CHIRURGO ONCOLOGICO ESPERTO
MALATTIA LOCALE SEDE
SEDE SEDE
SEDE APPROCCIO APPROCCIO APPROCCIO APPROCCIO CHIRURGICO CHIRURGICO CHIRURGICO CHIRURGICO
ESOFAGO enucleazione in VTS/
esofagectomia
STOMACO “wedge resection”
TENUE/COLON resezione segmentale
La recidiva di malattia, locale o a distanza, La recidiva di malattia, locale o a distanza, è è
ESTREMAMENTE FREQUENTE ESTREMAMENTE FREQUENTE
(60 (60 - - 90% dei casi entro 2 aa); 90% dei casi entro 2 aa);
Il reintervento è possibile, ma con risultati
deludenti dal punto di vista prognostico
RESEZIONE CHIRURGICA RESEZIONE CHIRURGICARESEZIONE CHIRURGICA RESEZIONE CHIRURGICA
Resezione Resezione Resezione Resezione
completa completacompleta completa
Malattia Malattia Malattia Malattia metastatica metastaticametastatica metastatica Malattia
Malattia Malattia Malattia persistente persistente persistente persistente
OSSERVAZIONE OSSERVAZIONEOSSERVAZIONE OSSERVAZIONE
oppure
IMATINIB adiuvante IMATINIB adiuvante IMATINIB adiuvante IMATINIB adiuvante
nei tumori ad nei tumori ad nei tumori ad nei tumori ad intermedio intermedio intermedio
intermedio----alto alto alto alto rischio rischio rischio rischio
IMATINIB IMATINIB IMATINIB IMATINIB e/o eventuale e/o eventuale e/o eventuale e/o eventuale RIRI
RIRI----RESEZIONERESEZIONERESEZIONERESEZIONE
IMATINIB IMATINIB IMATINIB IMATINIB
IMATINIB IMATINIB IMATINIB IMATINIB fino a progressione fino a progressionefino a progressione fino a progressione
MALATTIA DIFFUSA
METASTASI LINFONODALI: RARE
Patterns di diffusione metastatica
FEGATO (*) INTRA-ADDOMINALE (**)
(**) La rottura intraoperatoria del tumore è un elemento prognostico sfavorevole
(*) La chirurgia delle metastasi epatiche è proponibile in pz con lungo intervallo “disease- free” che non tollerano/sono resistenti all’imatinib
RADIOTERAPIA
I GISTs SONO NEOPLASIE RADIORESISTENTI
Sono presenti organi vitali e radiosensibili nelle regioni adiacenti
+
Ruolo marginale della radioterapia CHEMIOTERAPIA
• CT intraperitoneale
• CT sistemica
Impiego limitato a causa della
natura REFRATTARIA
dei GISTs alla CT convenzionale
IMATINIB MESILATO
L’IMATINIB occupa il sito di legame del nucleotide sul recettore TK, prevenendo l’accesso dell’ATP al substrato e, di conseguenza, inibendo in modo
competitivo la fosforilazione delle molecole effettrici a valle
L’imatinib ha un ruolo maggiore come terapia adiuvante, ma sono
in corso studi per valutarne l’efficacia come trattamento neo-
adiuvante
Non CURA la malattia ma ne inibisce la PROGRESSIONE:
FARMACO CITOSTATICO
IMATINIB MESILATO
IMATINIB MESILATO
RESISTENZA ALL’IMATINIB
1. Acquisizione di un’altra mutazione puntiforme di KIT o del PDGFRα;
I pazienti con mutazioni dell’esone 11
mostrano una risposta all’imatinib MIGLIORE rispetto ai pazienti con mutazioni dell’esone 9
1. amplificazione del gene c-Kit;
1. attivazione di un’altra tirosin-chinasi sconosciuta con perdita di espressione di KIT;
1. mutazioni dell’esone 9/assenza di mutazioni.
Pazienti con neoplasie resistenti all’IMATINIB possono
beneficiare di terapia palliativa con SUNITINIB
PROGRESSIONE DOCUMENTATA PROGRESSIONE DOCUMENTATA PROGRESSIONE DOCUMENTATA PROGRESSIONE DOCUMENTATA
PROGRESSIONE DOCUMENTATA PROGRESSIONE DOCUMENTATA PROGRESSIONE DOCUMENTATA PROGRESSIONE DOCUMENTATA((((
((((
Tc, PETTc, PETTc, PETTc, PETTc, PETTc, PETTc, PETTc, PET))))))))
LIMITATA LIMITATA LIMITATA LIMITATA LIMITATA LIMITATA LIMITATA
LIMITATA GENERALIZZATAGENERALIZZATAGENERALIZZATAGENERALIZZATAGENERALIZZATAGENERALIZZATAGENERALIZZATAGENERALIZZATA
• Resezione della(e) lesione(i) in PD****
• Ablazione con radiofrequenza
• Chemioembolizzazione
• Aumento della dose di Imatinib (o Sunitinib in II linea)
• Arruolamento del pz in trials clinici
• Aumento della dose di Imatinib (o Sunitinib in II linea)
• Arruolamento del pz in trials clinici
* * *
* PD: PD: PD: PD: malattia in progressione
Se la progressione è lenta può essere continuata la terapia con Imatinib
RACCOMANDAZIONE CLINICA
RACCOMANDAZIONE CLINICA FORZA della FORZA della
raccomandazione clinica raccomandazione clinica
L’approccio chirurgico deve puntare alla RESEZIONE COMPLETA della neoplasia, con margini liberi
Positiva forte
RACCOMANDAZIONE CLINICA
RACCOMANDAZIONE CLINICA FORZA della FORZA della
raccomandazione clinica raccomandazione clinica
Nei pz affetti da GIST ad alto ed altissimo rischio di ricaduta DEVE ESSERE RACCOMANDATA la terapia
adiuvante con Imatinib protratta per almeno 3 anni
Positiva forte
Linee Linee Linee
Linee----guida AIOM 2013 guida AIOM 2013 guida AIOM 2013 guida AIOM 2013
Malattia operabile
ÈÈÈ
È LLLL’’’’ANALISI MUTAZIONALE ANALISI MUTAZIONALE ANALISI MUTAZIONALE ANALISI MUTAZIONALE
A GUIDARE LA TERAPIA ADIUVANTE !!!
A GUIDARE LA TERAPIA ADIUVANTE !!!
A GUIDARE LA TERAPIA ADIUVANTE !!!
A GUIDARE LA TERAPIA ADIUVANTE !!!
RACCOMANDAZIONE CLINICA
RACCOMANDAZIONE CLINICA FORZA della FORZA della
raccomandazione clinica raccomandazione clinica
L’analisi mutazionale dovrebbe essere utilizzata per una migliore definizione della terapia adiuvante
Positiva forte
Linee Linee Linee
Linee----guida AIOM 2013 guida AIOM 2013 guida AIOM 2013 guida AIOM 2013
Malattia operabile
RACCOMANDAZIONE CLINICA
RACCOMANDAZIONE CLINICA FORZA della FORZA della
raccomandazione clinica raccomandazione clinica
In caso di GIST localmente avanzato, o non resecabile in maniera completa, DEVE essere
eseguita la CITORIDUZIONE con IMATINIB La conversione a resecabilità deve comportare l’INDICAZIONE ASSOLUTA alla RESEZIONE
CHIRURGICA.
Positiva forte
Positiva forte
Malattia localmente avanzata o in sedi complesse
Linee Linee Linee
Linee----guida AIOM 2013 guida AIOM 2013 guida AIOM 2013 guida AIOM 2013
RACCOMANDAZIONE CLINICA
RACCOMANDAZIONE CLINICA FORZA della FORZA della
raccomandazione clinica raccomandazione clinica
La terapia con IMATINIB deve essere assunta continuativamente ed attentamente monitorata In caso di progressione di malattia si raddoppia il
dosaggio (400 800mg/die)
In caso di ulteriore progressione si inizia il trattamento con SUNITINIB
Positiva forte
Positiva forte
Positiva forte
Linee Linee Linee
Linee----guida AIOM 2013 guida AIOM 2013 guida AIOM 2013 guida AIOM 2013
Malattia metastatica
• J. Kalkmann et al. Consensus report on the radiological management of patients with gastrointestinal stromal tumours (GIST): recommendations of the German GIST Imaging Working Group. Cancer Imaging. 2012, 12:126-135.
• A. Gupta et al. Gastrointestinal stromal tumor causing ileo-ileal intussusception in an adult patient a rare presentation with review of literature. Pan African Med J. 2011; 8:29
• G. Lamba et al. Recent advances and novel agents for gastrointestinal stromal tumors (GIST). J of Hematol ogy & Oncology. 2012; 5:21.
• A.W. Beham et al. Gastrointestinal stromal tumors. Int J Colorectal Dis. 2012; 27:689-700
• H. Joensuu et al. The Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Model for Targeted and Multidisciplinary Therapy of Malignancy. Ann Rev Med 2012; 63: 247-258.
• A. Maleddu et al. The role of mutational analysis of KIT and PDGFRA in gastrointestinal stromal tumors in a clinical setting. Journal of Translational Medicine 2011, 9:75
• V.D. Samaras et al. Synchronous well differentiated neuroendocrine tumour and gastrointestinal stromal tumour of the stomach: a case report. Gastroenterology 2011, 11:27.
• R.G. Maki. Molecular basis for primary and secondary tyrosine kinase inhibitor resistance in gastrointestinal stromal tumor. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Jan; 67(Suppl 1): S25–S43.
• Linee-guida AIOM. Sarcomi dei tessuti molli e GIST. Edizione 2013
• M. Stamatakos et al. Gastrointestinal stromal tumor. World J of Surgical Oncology 2009, 7:61.
• P.A. Learn et al. Randomized Clinical Trials in Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Surg Oncol Clin N Am. 2010 January ; 19(1): 101–113 .
• L. Rink et al. Clinical and Molecular Characteristics of Gastrointestinal Stromal Tumor in the Pediatric and Young Adult Population. Curr Oncol Rep. 2009 July ; 11(4): 314.
• J. Yang et al. Genetic Aberrations of Gastrointestinal Stromal Tumors. Cancer. 2008 October 1;
113(7): 1532–1543.
• T. Todoroki et al. Primary omental Gastrointestinal stromal tumor (GIST). World Journal of Surgical Oncology 2007, 5:66.
• D.G. Hwang et al. DOG1 Antibody Is a Highly Sensitive and Specific Marker for Gastrointestinal Stromal Tumors in Cytology Cell Blocks. Am J Clin Pathol 2011;135:448-453.
• N. Fatima et al. DOG1 Utility in Diagnosing Gastrointestinal Stromal Tumors on Fine-Needle Aspiration. Cancer Cytopathology 2011. June 25.
• S.H. Jung et al. Expression of DOG1, PDGFRA, and p16 in Gastrointestinal Stromal Tumors. Gut and Liver, Vol. 5, No. 2, June 2011, pp. 171-180.
• G-H. Kang et al.DOG1 and PKC-h are useful in the diagnosis of KIT-negative gastrointestinal stromal tumors. Modern Pathology (2011) 24, 866–875.
• G. D’Amato, D.M. Steinert, J.C. McAuliffe. Update on the biology and therapy of gastrointestinal Update on the biology and therapy of gastrointestinal Update on the biology and therapy of gastrointestinal Update on the biology and therapy of gastrointestinal stromal tumors.
stromal tumors.
stromal tumors.
stromal tumors. Cancer Control. 2005, Vol. 12, No. 1: 44-56.
• P. Bucher, P. Villiger , J.F. Egger. Management of gastrointestinal stromal tumours: from diagnosis to treatment. SWISS MED WKLY 2004;134:145–153.
• C.L. Corless, J.A. Fletcher, M.C. Heinrich. Biology of gastrointestinal stromal tumors.
J Clin Oncol. 2004; 22: 3813-3825.
• MV C. de SILVA, R. REID. Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): CGastrointestinal Stromal Tumors (GIST): CGastrointestinal Stromal Tumors (GIST): CGastrointestinal Stromal Tumors (GIST): C----kit mutations, CD117 kit mutations, CD117 kit mutations, CD117 kit mutations, CD117 expression, differential diagnosis and targeted cancer therapy w
expression, differential diagnosis and targeted cancer therapy w expression, differential diagnosis and targeted cancer therapy w
expression, differential diagnosis and targeted cancer therapy with imatinib. ith imatinib. ith imatinib. ith imatinib. Pathology Oncology Research. 2003; Vol 9, No 1: 13–19.
• I. Pidhorecky, R.T. Cheney, W.G. Kraybill. Gastrointestinal stromal tumors: current diagnosis, biologic behavior, and management. Annals of Surgical Oncology. 2000; 7777(9):705–712.
• L. Strickland, G.D. Letson, C.A. Muro-Cacho. Gastrointestinal stromal tumors.
Cancer control. 2001, Vol. 8, No.3: 252-261.
• R. Board, G.C. Jayson. Platelet-derived growth factor receptor (PDGFR): a target for anticancer therapeutics. Drug Resistance Updates. 2005; 8: 75–83.
• C.L. Corless, A. Schroeder, D. Griffith. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors:
frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol. 2005; 23:5357-5364.
dalle seguenti fonti:
• A.D. Levy, H.E. Remotti, W.M. Thompson. Gastrointestinal stromal tumors: Gastrointestinal stromal tumors: Gastrointestinal stromal tumors: Gastrointestinal stromal tumors:
radiologic features with pathologic correlation. RadioGraphics.
radiologic features with pathologic correlation. RadioGraphics.
radiologic features with pathologic correlation. RadioGraphics.
radiologic features with pathologic correlation. RadioGraphics. 2003; 2003; 2003; 2003; 23:
283–304.
•Rubin et Al.; Lancet 2007; 369:1731-41
• G. D’Amato, D.M. Steinert, J.C. McAuliffe. Update on the biology and therapy ofUpdate on the biology and therapy ofUpdate on the biology and therapy ofUpdate on the biology and therapy of gastrointestinal stromal tumors.
gastrointestinal stromal tumors. gastrointestinal stromal tumors.
gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control. 2005, Vol. 12, No. 1: 44-56.
• P. Bucher, P. Villiger , J.F. Egger. Management of gastrointestinal stromal tumours: from diagnosis to treatment. SWISS MED WKLY 2004;134:145–153.
• C.L. Corless, J.A. Fletcher, M.C. Heinrich. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2004; 22: 3813-3825.