STUDIO TRAMANT SINOSSI ITALIANO

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TRAMANT-01

Versione 1.0 02 marzo 2017 Azienda Ospedaliera per l'Emergenza Cannizzaro - Catania

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STUDIO TRAMANT SINOSSI – ITALIANO

TITOLO Studio di fase II:

Terapia di mantenimento con Trabectedina dopo terapia di combinazione con Doxorubicina Liposomiale e Trabectedina verso terapia di combinazione con Doxorubicina Liposomiale e Trabectedina in pazienti affetti da carcinoma ovarico recidivato tra 6 e 12 mesi dopo chemioterapia a base di platino.

CODICE PROTOCOLLO TRAMANT-01 CODICE EudraCT 2017-000987-14

NOME PROTOCOLLO TRAMANT - TRABECTEDIN MANTENANCE THERAPY INVESTIGATORE PRINCIPALE

O COORDINATORE

Investigatore Principale Prof Paolo Scollo

Co-investigatori Dr Giuseppa Scandurra , Dr Giuseppe Scibilia PROMOTORE

(INVESTIGATORI) / LUOGO DELLO STUDIO

Azienda Ospedaliera per le Emergenze Cannizzaro di Catania UO Ginecologia Dipartimento Materno Infantile

Via Messina n 829-95126 Catania Italy Coordinatore scientifico: Prof. Paolo Scollo OBBIETTIVI DELLO STUDIO Primari:

· Intervallo libero da progressione (PFS)

· Dimostrare la non inferiorità della terapia di mantenimento con Trabectedina vs il braccio di terapia combinata con Doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) e Trabectdina dopo un trattamento comune di 6 cicli di PLD e Trabectedina Secondario:

· Sopravvivenza generale (OS)

· Sicurezza

· Ruolo del CA 125 come predittore della risposta

· Ruolo della PET/CT come rilevatore delle risposte precoci

· Comparare la qualità della vita (QoL) in ogni braccio sperimentale utilizzando il questionario sulla qualità della vita C30 dell’ Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento dei Tumori (EORTC) e il Questionario della Qualità della vita 0V28

RAZIONALE Il cancro ovarico è il secondo tumore ginecologico più comune nel mondo occidentale e la principale causa di morte per neoplasie maligne ginecologiche. L’incidenza stimata nell'Unione europea si aggira intorna a 18 / 100.000 donne / anno e la mortalità raggiunge 12 / 100.000 donne / anno. Circa il 75% dei casi sono in fase avanzata al momento della diagnosi a causa dell'assenza di segni evidenti e sintomi nella fase iniziale della malattia. La chirurgia può essere curativa quando la malattia è ancora limitata all’ovaio e in questi casi i tassi di sopravvivenza a 5 anni superano il 90%.

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Tuttavia, siccome la maggior parte dei pazienti presenta una diffusione intraperitoneale, i tassi di sopravvivenza scendeno a 20-25%. Attualmente, la terapia standard primaria per il tumore ovarico avanzato consiste nella chirurgia citoriduttiva, che ha l'obiettivo di ridurre il tumore residuo al minimo possibile, seguita da chemioterapia sistemica a base di carboplatino, di solito in combinazione con paclitaxel. Fino al 80% dei pazienti con tumori di stadio III / IV rispondono alla terapia e il 50% di essi ha ottenuto una risposta completa. Nonostante questi tassi elevati di risposta iniziale i risultati non sono soddisfacenti, se si considera che il tempo mediano alla progressione (TTP) non supera i 15-18 mesi, la sopravvivenza mediana è meno di 3 anni, e il tasso di sopravvivenza a 5 anni sono inferiori 30%.

La reintroduzione di regimi a base di carboplatino dipende dall’intervallo libero da progressione (PFI) dopo il primo trattamento con PLD e le terapie di seconda linea effettivamente utilizzate che includono Caelyx, gemcitabina e paclitaxel. L'efficacia del ritrattamento con regimi contenenti platino (generalmente carboplatino) per il tumore ovarico recidivante è fortemente correlata con la PFI. Quando la PFI è maggiore o uguale a 6 mesi c’è una potenziale sensibilità al carboplatino, anche se la sensibilità, a questo farmaco o ad altre combinazioni di aumenti di platino, aumenta significativamente, specialmente quando vi è un PFI> 12 mesi, con tassi di risposta compresi tra 30 e 60%. Vi è una evidente necessità di nuove terapie efficaci nel sottogruppo di pazienti con PFI da 6 a 12 mesi. I pazienti con recidive precoci dopo la prima linea di chemioterapia a base di platino di (PFI <6 mesi) sono definiti come platino-resistenti. In questi casi, la probabilità di risposta a qualsiasi terapia è inferiore a quella osservata in pazienti con malattia platino-sensibile. Pertanto, in questi pazienti l'obiettivo è quello di applicare una terapia palliativa.

Anche se vi è sempre la possibilità di ottenere risposte oggettive anche dopo la seconda recidiva, è evidente che la terza o quarta linea di chemioterapia hanno di solito un tasso di risposta piuttosto basso.

Il carcinoma ovarico è uno dei tumori maligni più sensibili alla chemioterapia ma i tassi di mortalità rimangono elevati. La maggior parte dei pazienti con malattia avanzata sono trattati con la chemioterapia, ma in generale, anche quando si ottiene una risposta oggettiva parziale o completa, spesso la malattia si ripresenta, richiedendo un ulteriore trattamento.

Lo studio OVA-301 è stato progettato con lo scopo di confrontare l'efficacia e la sicurezza della trabectedina + PLD verso la PLD in monoterapia.

In questo studio la combinazione trabectedina + PLD ha mostrato una diminuzione del rischio di progressione della malattia o morte del 21%, rispetto al trattamento con la sola PLD. Per i pazienti platino-sensibile, la PFS mediana è stata di 9.2 mesi per il braccio trabectedina + PLD rispetto a 7,5 mesi per il braccio PLD (HR 0,73, p = 0,017).

Nel sottogruppo dei pazienti con malattia parzialmente platino sensibile (PFI 6-12 mesi), la PFS mediana era di 7,4 mesi nel braccio trabectedina + PLD rispetto a 5,5 mesi nel braccio PLD (HR 0,65, CI 0,45-0, 92, p = 0,0152). Sulla base di questi risultati, la combinazione trabectedina + PLD ha provocato una riduzione molto significativa del

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35% del rischio di morte (HR 0,65, p = 0,0056) e la OS mediana è stata di 22,4 mesi nella terapia di combinazione rispetto ai 16.4 mesi nel braccio PLD. Il numero mediano di cicli di chemioterapia effettuati nello studio era di 5 cicli per il braccio con PLD e di 6 cicli con trabectedina + PLD.

Inoltre, la terapia a base di platino successiva è stata ritardata, con una mediana di 1,9 mesi, con la terapia di combinazione (mediana 9,8 vs 7,9 mesi; HR 0,64, p = 0,0167).

Inoltre, in questi pazienti, con malattia parzialmente platino sensibile, la terapia di combinazione con trabectedina + PLD ha dimostrato una più lunga sopravvivenza calcolata dal l'inizio della successiva terapia a base di platino (13,3 vs. 9,8 mesi mediana, HR 0,63, p = 0,0357). Le differenze erano maggiori nel sottogruppo PFI 6-12 mesi trattatato con il platino come prima terapia successiva.

Il trattamento con il platino è stato ritardato con una mediana di 4 mesi e l’OS dal primo trattamento di platino è stata estesa con una mediana di 8,7 mesi con la terapia combinata rispetto al PLD da solo [HR 0.54; p = 0,0169]. I dati preclinici e clinici indicano che l'estensione del intervallo libero da platino (PFI), nel carcinoma ovarico ricorrente senza una chemioterapia a base di platino, può aumentare l'efficacia del successivo ritrattamento con il platino nei pazienti con malattia parzialmente platino sensibile .

I pazienti parzialmente platino sensibili trattati con PLD più trabectedina in una situazione clinica di SD o di risposta al trattamento, possono interrompere la somministrazione di chemioterapia in combinazione per la relativa tossicità (di solito PPE e mucosite, altamente invalidanti per i pazienti e dovute a PLD) e, continuare trabectedina in ionoterapia, come terapia di mantenimento, potrebbe essere un'opzione per prolungare la durata della risposta ottenuta aumentando il PFI.

Attualmente non ci sono dati disponibili sulla mantenimento.

Il proposito è quello di valutare l'efficacia in termini di PFS di un trattamento di mantenimento con la trabectedina nella popolazione ROC parzialmente platino sensibile, dopo una terapia di combinazione di trabectedina più PLD.

DISEGNO DELLO STUDIO Carcinoma ovarico recidivante con un progressione libera da malattia di 6-12 mesi dopo la conclusione della prima, seconda o terza terapia a base di platino.

PLD 30 mg/m²1 – ora Iv. +

Trabectedina 1.1 mg/m² 3 ore i.v. al Giorno 1 q3 settimane

6 Cilci (fino a 8 cicli, sulla base della tollerabilità stabilita dagli investigatori)

Randomizzazione Rapporto 1:1

GRUPPO A

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Trabectedina 1.1 mg/m² 3 ore i.v. al Giorno 1 q3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

GRUPPO B

PLD 30 mg/m² 1 ora i.v. +

Trabectedina 1.1 mg/m² 3 ore i.v. al Giorno 1 q3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Carcinoma ovarico recidivante con un intervallo libero da progressione di 6-12 mesi dopo la fine del 1°, 2 ° o 3 ° linea di terapia a base di platino

PLD 30 mg/m² 1 ora Iv. +

Trabectedina 1.1 mg/m² 3 ore i.v. al Giorno 1 q3 settimane

6 Cilci (fino a 8 cicli, sulla base della tollerabilità stabilita dagli investigatori) Randomizzazione

Rapporto 1:1

GRUPPO A

Trabectedina 1.1 mg/m² al Giorno 1 q21 giorni fino a

progressione o tossicità

GRUPPO B PLD 30 mg/m² 1 ora i.v. + Trabectedina 1.1 mg/m² 3 ore i.v. al Giorno 1 q21 giorni fino a

progressione o tossicità

La valutazione del tumore deve essere eseguita ogni 12 settimane

POPOLAZIONE IN STUDIO Pazienti con carcinoma ovarico metastatico parzialmente platino sensibile alla prima o successiva ricaduta.

CRITERI DI INCLUSIONE

·

Conferma citologica e / o istologica di carcinoma epiteliale ovarico, carcinoma epiteliale alla tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario

·

Donna, età ≥ 18 anni

·

Indicazione per chemioterapia

·

Non più di 3 precedenti linee di chemioterapia

·

Aspettativa di vita maggiore di 3 mesi

·

Presenza di CVC

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·

Completamento di n 6 cicli di terapia combinata di Doxorubicina Liposomiale più Trabectedina

·

Malattia stabile, risposta parziale, risposta completa confermata da immagini radiologiche, come la risonanza magnetica (MRI), tomografia computerizzata (TC), o PET / TAC, dopo n. 6 cicli di terapia combinata di Doxorubincin liposomiale più Trabectedina

· carcinoma ovarico recidivante con un intervallo libero progressione di sei e dodici (6-12) mesi (calcolato a partire dal primo giorno dell'ultimo ciclo dell'ultima chemioterapia a base di platino fino alla data di conferma progressione attraverso l'immagine radiologica). I pazienti possono aver ricevuto fino a tre linee di chemioterapia a base di platino, di cui almeno uno doveva contenere un taxano

·

Lesione misurabile o valutabile, confermata da immagini radiologiche come la risonanza magnetica (MR1), tomografia computerizzata (TC), o PET / TC all'inizio dello studio (innalamento di CA -125 non supportata da evidenza radiologica di malattia non è accettato come criteri per la definizione progressione) o carcinoma ovarico recidivante comprovato istologicamente anche in assenza di lesioni misurabili o valutabili dopo l'intervento.

·

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS)≤2

·

I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up

·

Adeguata funzionalità d’organo nei 14 giorni prec edenti il primo ciclo come indicato da:

o

A. sangue periferico e valori di chimica del siero:

§

Hemoglobina ≥9 g / dl

§

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,500

§

Conta piastrinica ≥ 100.000

§

Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 ml / min secondo la formula di Cockroft-Gault

§

Creatina (CPK) ≤ 2,5 x ULN

o

Variabili della funzione epatica: B.

o

Bilirubina Totale ≤ ULN

o

Fosfatasi alcalina totale ≤ 2,5 ULN (considerare gli isoenzimi epatici su 5-nucleotidasi o GGT se l'innalzamento possa essere di origine ossea)

o

Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)

devono essere ≤ 2,5 x ULN

·

Tutti i pazienti randomizzati devono essere in grado di ricevere desametasone o equivalente

·

Consenso informato del paziente ottenuto entro il 6 ° chemio-ciclo e prima di qualsiasi procedura specifica per lo studio

·

Determinazione delle mutazioni BRCA 1 e BRCA 2 entro la visita di screening CRITERI DI ESCLUSIONE

·

Tumori non epiteliale ovarico o misto epiteliale / non epiteliali (ad esempio, i

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tumori Mulleriani)

·

Malignità precedente o concomitante (escluso carcinoma baso o squamocellulare carcinoma della pelle adeguatamente trattato e carcinoma in situ della cervice)

·

Performance stato ECOG ≥3

·

Malattie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, blocco atrioventricolare di qualunque grado, gravi aritmie)

·

Precedente esposizione alla trabectedina

·

Precedente resistenza alle antracicline o PLD definita come progressione durante chemioterapia a base di antracicline o recidiva entro 6 mesi dalla sua fine

·

Precedente tossicità grave relativa a PLD

·

Precedente esposizione a dosi cumulative di doxorubicina > 400mg / m² o epirubicina > 720mg / m²

·

Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale nei 30 giorni precedenti l'inclusione nello studio

·

Pazienti che non hanno risposto all’ultima terapia a base di platino o in cui l’ultima ricaduta si è verificata < 6 mesi o > 12 mesi dall'ultima dose di platino

·

Occlusione intestinale, malattia sub-occlusiva o la presenza di metastasi cerebrali sintomatiche

·

Pre-esistente neuropatia motoria o sensoriale di grado> 1 secondo il National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Adverse Event (NCI-CTCAE) versione 4.0

·

Storia di malattia epatica

·

Gravi problemi di salute concomitanti o qualsiasi condizione medica instabile non correlata alla malignità, che potrebbero limitare in modo significativo la piena conformità con lo studio o esporre il paziente a un rischio estremo o diminuzione dell’aspettativa di vita

·

Donne in gravidanza o allattamento. Donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 3 mesi successivi, che possono includere metodi contraccettivi (orale, iniezione, o patch), dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera o la sterilizzazione del partner maschile (non applicabile ai pazienti che sono chirurgicamente sterili) NUMERO DEI PAZIENTI N. 130 screenati

N. 100 randomizzati NUMERO DEI CENTRI 25

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VIA DI SOMMINISTRAZIONE E TRATTAMENTO

PROGRAMMATO

PLD 30 mg/m² giorno 1 + Trabectedin 1,1 mg/m² giorno1 q 21 giorni per 6 cicli (fino ad 8).

Dopo la randomizzazione GRUPPO A

Trabectedina 1.1 mg/m² giorno 1 q 21 giorni fino a tossicità o progressione GRUPPO B

PLD 30 mg/m² giorno 1 + Trabectedin 1,1 mg/m² giorno 1 q 21 giorni fino a tossicità o progressione

MEDICAZIONI PROFILATTICHE

L'utilizzo di un accesso venoso centrale è fortemente raccomandato.

Tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi, ad esempio 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima del PLD (in terapia di combinazione) o

trabectedina (monoterapia).

Desametasone orale alla dose di 4 mg due volte al giorno (24 e 12 ore) prima della somministrazione di trabectedina.

Desametasone orale alla dose di 4 mg / giorno al mattino entro 2 giorni dopo il trattamento e successivamente 2 mg / giorno per altri due giorni.

Profilassi secondaria con fattori stimolanti le colonie, come granulociti (G-CSF) o fattori stimolanti le colonie granulociti-macrofagi (GM-CSF) possono essere utilizzati in entrambi i gruppi secondo l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) o le linee guida istituzionali

DEFINIZIONE DI TOSSICITÀ DOSE-LIMITANTE (DLT) (SE APPLICABILE)

La dose per i cicli successivi deve essere ridotta di un livello, in caso di:

• Neutropenia <500 / mm3 che dura più di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione

• Trombocitopenia <25.000 / mm3

• Aumento della bilirubina> ULN e / o fosfatasi alcalina> 2.5 x ULN

• Aumento delle aminotransferasi (AST o ALT)> 2,5 x ULN (monoterapia) o> 5 x ULN (terapia di combinazione), che non sono ancora risolti dopo 21 giorni

• Eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento) CRITERI DI TRATTAMENTO E

RI-TRATTAMENTO

Al fine di essere ri-trattati al giorno 1 di un nuovo ciclo, i pazienti dovranno soddisfare gli stessi criteri di ingresso. Se questi criteri non sono soddisfatti al giorno 1 di un nuovo ciclo, la somministrazione del trattamento può essere ritardata per un massimo di due settimane nel Gruppo A e B, e ri-valutata settimanale. Se le tossicità non sono risolte entro il termine consentito, il paziente dovrà interrompere il trattamento. In caso di evidente beneficio clinico, il paziente può rimanere sul trattamento previo accordo con lo Sponsor, a condizione che tutti i parametri sono stati ristabiliti secondo i criteri sopracitati.

CRITERI PER LA MODIFICA

DELLA DOSE Se una di queste tossicità si ripresenta nei cicli successivi in un paziente manifestante benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose.

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Il seguente livello di dose verrà utilizzato per modificare le dosi di Trabectedina e / o PLD dopo il ciclo a seconda della tossicità

Riduzione di dose PLD + trabectedina

Dose Levello 0 Dose levello -1 Dose Levello -2 Trabectedina 1.1 mg/m² Trabectedina 0.9 mg/m² Trabectedina 0.75 mg/m²

PLD 30 mg/m² PLD 25 mg/m² PLD 20 mg/m²

In caso di tossicità ematologiche, fattori di crescita possono essere somministrati in accord con la normale pratica clinica.

Se un paziente richiede ulterior riduzione di dose, il medico curante dovrà considerea la possibilità di sospendere il trattamento

VALUTAZIONI

DELL'EFFICACIA / CRITERI

Il PFS verrà calcolato come tempo trascorso dal primo ciclo di somministrazione fino a progressione o morte dovuta a qualsiasi causa.

Per le terapie successive il PFS sarà calcolato a partire dalla data di prima dose fino alla progressione o morte per qualsiasi causa. La risposta e la progressione saranno valutate in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. Per la determinazione del PFS, i seguenti eventi verranno presi in considerazione:

·

Morte

·

Progressione del tumore evidenziata radiologicament come da RECIST 1.1

·

Progressione clinica obbiettiva (come carcinomatosi peritoneale progressiva con aumento della disfunzione intestinale, aumenta ascite richiedente drenaggio palliativo, intervento chirurgico emergente a causa di occlusione intestinale) L'analisi pianificata di OS e PFS comprenderà tutti i pazienti randomizzati.

La valutazioni di malattia sarà eseguita simmetricamente in entrambi i bracci a 12 settimane, includendo l’esame fisico, radiologico (TAC o risonanza magnetica, o scansione PET / CT, indipendentemente dal numero di cicli somministrati), e i livelli sierici di CA-125. Lo stesso metodo di valutazione sarà utilizzato per determinare lo stato di malattia al basale e dopo 12 settimane.

Successivamente, l'esame pelvico e i livelli di CA-125 saranno eseguiti ogni 12 settimane per i primi 2 anni e ogni 6 mesi, fino a prova del PD o di morte.

VALUTAZIONI SULLA SICUREZZA

Gli Eventi Avversi (EA) verranno classificati sulla base della NCI-CTCAE versione 4.0 e verranno codificati utilizzando il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (MedDRA) versione 11.0

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QoL VALUTAZIONE Due strumenti riportanti l’esito dai pazienti (PRO) saranno somministrati in questo studio: l'EORTC QLQ-C30 e QLQ-0V28.

Entrambi gli PRO strumenti saranno completati da ciascun paziente allo screening (prima della randomizzazione) e, se in assenza di progressione, ogni 4 settimane.

METODI STATISTICI L’ipotesi di non inferiorità è stata adottata per testare la PFS tra i due bracci di trattamento. Le ipotesi potenziali presupposte sono: 7,5 mesi di PFS mediana, HR = 1.5 per l’ipotesi nulla (mediana 5 mesi) e HR = 0,833 per ipotesi alternativa (mediana 9 mesi), ad un livello di significatività unilaterale 5% con una potenza di almeno l'80%, seguendo una distribuzione esponenziale e la soddisfazione del rischio proporzionale assunto. Circa 130 pazienti saranno necessari per avere 100 pazienti randomizzati in un rapporto 1: 1 per ottenere i 72 eventi PFS richiesti.

DURATA

DELL’ARRUOLAMENTO DELLO STUDIO

36 mesi

DURATA DEL TRATTAMENTO E FOLLOW-UP

24 mesi (il follow up potrà continuare in caso di sopravvivenza del paziente oltre i 24 mesi di trattamento previsti dallo studio)

DURATA DELLO STUDIO

PIANIFICATO 60 mesi

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TEMPISTICHE DI VALUTAZIONE E PROCEDURE (STUDY FLOW CHART)

Valutazione / Attività

Screening

Trattamento*

Follow-up Sicurezza Valutaizone della

patologia Valutazione

entro 14 giorni prima

della prima dose

Prima di ogni ciclo

Alla sospensione del trattamento

(entro 4 settimane)

Valutazione a una data fissa (a 12 e

24 settimane)

Evaluation ogni 12 settimane

durante i primi due anni

e ogni sei mesi successivi Consento Informato X ^{⃰ ⃰}

Storia Medica X ^{⃰ ⃰}

Esame fisico / pelvico X ^{⃰ ⃰} X X X X

ECOG performance status X ^{⃰ ⃰} X X X X

BSA, altezza e peso ^a X ^{⃰ ⃰} X X

Segni vitali X ^{⃰ ⃰} X X

Funzione cardiaca X ⃰ ⃰ b

X ^c

Sintomi/AEs (eventi avversi) X ^{⃰ ⃰} X X X X

Qol., Strumenti di valutazione riferiti dai pazienti ^d

X - X ^d -

Ematologia ^e X X X

Pannelli chimice ed epatici ^f X

CA-125 ^g X^{⃰ ⃰} X X X

Valutazione della patologia ^h X^{⃰ ⃰} X -

Status di sopravvivenzaⁱ Mentre in studio

Test di gravidanza ^j X

BRCA1 e BRCA2 valutazione X***

* Una finestra di 3 giorni è consentita per i diversi test e le procedure (se non diversamente specificato).

⃰ ⃰ Entro quattro settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.

***X da eseguire se non eseguita precedentemente come da criteri di inclusione

a) Il BSA può essere calcolata una volta sola, sia allo screening o al Cycle 1, giorno 1. Non è necessario

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ricalcolare il BSA del paziente ad ogni ciclo se non richiesto dal centro sperimentale. BSA, altezza e peso possono essere valutati alla discontinuzaione del trattamento, se clinicamente indicato.

b) La valutazione della funzionalità cardiaca al baseline deve essere eseguita tramite ECG e ecocardiografia o MUGA per valutare la LVEF entro le 4 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1.

c) ECG ed ecocardiogramma / MUGA devono essere eseguite in entrambi i bracci, alla fine del trattamento dello studio o prima se clinicamente indicato.

d) I questionari di valutazione riferiti dai pazienti saranno completati da ciascun paziente prima di iniziare il trattamento ed entro quattro settimane dopo il ciclo 6 o al momento della progressione, a seconda di quale si verifica prima.

e) I parametri ematologici, calcolati secondo la formula di Cockrooft Gault, inclusi i WBC differenziali (neutrofili, linfociti); l’ emoglobina e le piastrine devono essere eseguiti allo screening, settimanalmente per i primi due cicli e succesivamente una volta tra i cicli nei cicli successivi.

f) Clearance della creatinina secondo la formula Cockrooft Gault. Bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi, creatinina, e CPK devono essere monitorati allo screening, ogni settimana durante i primi due cicli di terapia, e almeno una volta tra i trattamenti in cicli successivi.

g) CA-125 dovrebbe essere testato prima di ogni ciclo di terapia (con una finestra di 3 giorni), secondo la metodica del centro sperimentale, durante il trattamento, ogni 12 settimane nei primi due anni di follow- up e ogni sei mesi successivamente.

h) La valutazione della malattia alla visita baseline, incluso l'esame clinico e radiologico (CT o MRI o PET / CT), deve essere eseguita entro 4 settimane precedenti il 1 ° giorno di ciclo I. Durante lo studio, la valutazione della malattia sarà effettuata simmetricamente in entrambi i bracci alla settimana 12 e 24 (indipendentemente dal numero di cicli somministrati). Lo stesso metodo di valutazione sarà utilizzato per determinare lo stato di malattia allo screening e alla valutazione di efficacia a 12 e 24 settimane. Dopo le prime 24 settimane, la valutazione della malattia sarà fatto tramite l'esame fisico / pelvico e la misurazione della sola CA-125. Ulteriori immagini radiologiche sono lasciate alla discrezione clinica.

i) Se la PD non si è verificata ad interruzione del trattamento, allora la valutazione malattia dovrebbe continuare ogni sei mesi fino a evidenza di PD o morte, o fino alla data di chiusura dello studio, o fino all'inizio della prima terapia antitumorale successiva, qualsiasi evento accada per primo. Per la valutazione del OS, dopo la valutazione della malattia, i pazienti in vita verranno seguiti fino alla data di morte per

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qualsiasi causa o la data dell'ultimo contatto.

j) Test di gravidanza se indicato (siero o nelle urine).

Glossario: AE(s), evento avverso (i); BSA, area di superficie corporea; CPK, creatinfosfochinasi; CT, tomografia computerizzata; ECG, elettrocardiogramma; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; MRI, immagini di risonanza magnetica; MUGA, angiografia multicanale; WBC, globuli bianchi; QoL, qualità della vita.