A
R O
B C
Nuc A
R
B C
HO Nuc
A
R
B C
Nuc OH
1 2
H Z
A
B C
HO R
3
Z
R' H
1 2 A
B C
HO R
Z
H R'
1 2
4
Attacco dalla faccia superiore del C=O
A
B C
R OH
5
Z
R' H
1 2 A
B C
R OH
Z
H R'
1 2
6
Attacco dalla faccia inferiore del C=O
R'
R O
L M
S
Nuc
O
R
M S
Nuc L R
L M
S
Nuc OH
Modello a catena aperta di Cram
O R
L S
Nuc
M
R
L S
Nuc
M O
Sfavorito dall'interazione sterica
fra Nuc e M Minima interazione sterica
di Nuc Modello di Felkin-Anh
La regola di Cram fu introdotta per razionalizzare e predire la stereochimica dell’addizione di reagenti organometallici a chetoni ed aldeidi chirali, in assenza di chelazione.
A B
Addizione di Cram
• R S M L Nuc e.d.(%)
• H H Me Ph MeMgI 33
• H H Et Ph MeMgI 43
• H H Me Ph EtMgI 50
• H H Me Ph PhMgI 60
• Me H Me Ph MeMgI 66
• Me H Me Ph EtMgI 75
• Me H Me Ph PhMgI 83
• Si tratta di esempi di addizioni 'Cram selettive‘ (o non controllate dalla chelazione) e la diastereoselettività può essere relativamente bassa. Di tali molecole acicliche sono possibili molte conformazioni di paragonabile energia alla temperatura della reazione. Alcune di tali conformazioni alternative favoriranno l’attacco che porta al diasteromero favorito abbassando così l’eccesso diastereomerico.
H O
Ph
O
R
H
Ph Me
H
Nuc OH
Me
H
MeX Ph
Me
H
Nuc
Prodotto maggiore
X = MgI, e.d. 33%
X = Ti(OPri)3, e.d. 76%
X = Ti(OPh)3, e.d. 86%
I modelli sinora descritti sono validi solo nei casi in cui non si ha chelazione dovuta alla coordinazione del metallo del nucleofilo.
Quando l’aldeide o il chetone contiene un gruppo Ϋ con un atomo (solitamente l’ossigeno) capace di legare il metallo del nucleofilo, la chelazione può avvenire purchè Ϋ sia sufficientemente vicino al gruppo carbonilico. Questo spesso finisce con il prevalere su tutti gli altri effetti che determinano la conformazione reattiva di chetoni ed aldeidi acicliche dando luogo ad un chelato conformazionalmente rigido. Queste condizioni in genere portano ad un’alta diastereoselezione. Il gruppo coordinante Ϋ è di solito OH, OR o NR2. Nelle addizioni di questo tipo i chelati sono dei veri intermedi.
O
R Y
S L
Nuc O
R Y
L S
Nuc
M
R Y
S L HO Nuc
Modello chelato di Cram
Diversi sono i fattori che influenzano la diastereoselettività di tali reazioni tra cui il solvente, il controione, la natura del gruppo legante. La natura del gruppo protettivo può avere una notevole influenza sull’entità della diastereoselezione. I risultati migliori si hanno quando il gruppo idrossi è protetto con il benzile, BOM (CH2OCH2Ph), MOM (CH2OMe) o MEM (CH2OCH2CH2OMe).
Ausiliari chirali sono stati usati per controllare la stereochimica delle addizioni a composti carbonilici e possono essere legati sia al composto carbonilico che al nucleofilo. Si ottengono risultati migliori quando l’ausiliario chirale è legato al composto carbonilico.
Ph O
O H N
H
RTi(OPri)3
RLi
Ph
O H N
H R OH
R = Me, Bu e.d. > 98%
Ph
O N H
H
R = Me, Bu e.d. - 60%
R OH
R1 CHO
R2 OH
Ph O
O N H
H
Ti(OPri)3
Ph
O H N
H
e.d. > 92%
Ph
O N H
H
e.d. 80%
OH Li
Ph
OH
N
(+)-Triesifenidile
Ph N
(-)-Triesifenidile
OH OH
SINTESI DEL TRIESIFENIDILE
Ph
O N OH
SiO2-H2O
Ph CHO
OH 1. TMSCH2MgBr 2. NaH
Ph
OH
1. Thexylborane 2. H2O2-OH-
Ph
OH
OH
1. TsCl 2. HN
Ph
OH
N
(+)-Triesifenidile
Sintesi di R-(-)- e (S)-(+) Mevalolattone
O
Me
1. BnSH, NaOH 2. Na/NH3 3. (CH2O)n, TsOH
O S
Me
Me
Me
1. BuLi 2. MeCHO
3. Me2SO, TFAA, Et3N
O S
Me
Me
Me
O
Me PhCH2MgBr
O S
Me
Me
Me Me
HO Ph
e.d. > 95%
98%
1. NCS/AgNO3 2. NaBH4 80%
HO
CH3
Ph OH
e.e. > 95%
TsCl/py 95%
TsO
CH3
Ph OH
KCN/EtOH 95%
NC
CH3
Ph OH
NaOH/H2O2, aq.
95%
HO2C
CH3
Ph OH
92%
LiAlH4 CH3
Ph OH HO
1. Ac2O/DMAP 2. RuO4
3. K2CO3/MeOH 60%
CH3
COO- OH HO
H+
O H3C OH
O
S-(+)--Mevalolattone
Ossitiano
NC
CH3
Ph OH
NaOH/H2O2, aq.
95%
-O2C
CH3
OH
BH3.THF 1. Ac2O/DMAP
2. RuO4 95%
H+
O HO CH3
O
R-(-)-Mevalolattone >98%
NC
CH3
CO2H OAc
62%
NC
CH3
OAc
OH OH
Il mevalolattone è un importante precursore biogenetico di terpeni e steroidi.
Eberle e Arigoni hanno dimostrato che l’isomero naturale (-) ha la configurazione R.
• La via biogenetica del mevalonato è la tappa fondamentale nella via di formazione del colesterolo. L’enzima che catalizza questa reazione irreversibile, HMG-CoA reduttasi gioca un ruolo importante nel determinare la velocità di sintesi del colesterolo.
Acetoacetil CoA + Acetil CoA + H2O
C O
S CoA
CH2 C CH3 HO
CH2
COO- 3-Idrossi-3-metil- glutaril CoA
Acetil CoA + Acetoacetato
Corpi chetonici
CH2OH CH2 C CH3 HO
CH2
COO- Mevalonato
Colesterolo
NADPH HMG-CoA
reduttasi
S-CoA OH OH
H3C
HO2C Riduzione da tioestere
ad aldeide via tioemiacetale
H3C OH HO2C
O Acido mevaldico
NADPH
H3C OH HO2C
OH
Acido mevalonico (MVA)
ATORVASTATINA (LIPITOR)
N
O
NHPh
Ph
F OH
HO CO2H
OH
HO CO2H
F
N
Me MeO2S
ROSUVASTATINA (CRESTOR)
HO CO2H
Me
OH
HO
O Me OH
OH
Acido mevalonico
Lovastatina (Mevinolina)
O
HO CH3
O
H3C
O O
H3C
H3C
H
CH3 H
O
HO O
Il passaggio limitante la velocità della biosintesi del colesterolo implica la riduzione del -idrossi-metilglutaril-Coenzima A (HMG-CoA) ad acido mevalonico mediata dall’ enzima HMG-CoA reduttasi.
La ricerca di inibitori di questo enzima ha portato all’ isolamento della lovastatina (mevinolina) dai funghi Monascus ruber ed Aspergillus terreus e questo composto è divenuto uno dei principali farmaci per la riduzione dei livelli serici di colesterolo.
• Vari complessi chirali del titanio (IV) sono stati utilizzati come catalizzatori asimmetrici di reazioni di Diels-Alder. I catalizzatori più utili usano dioli chelanti chirali derivanti da entrambi gli enantiomeri dell’acido tartarico. Come si verifica spesso nella catalisi asimmetrica , il livello di stereoselettività può essere fortemente dipendente dalla struttura del reagente e dalle condizioni di reazione. Uno dei sistemi più efficaci utilizza N- acilossazolidinoni , -insaturi ed un catalizzatore ottenuto dal dimetil tartrato.
CO2Me
CO2Me H
HO
HO H
1. Ph(Me)C(OMe)2 2. PhMgBr
O Ph O
Me
H
OH OH Ph Ph
Ph Ph H
Ti(OPri)2Cl2
O Ph O
Me
H
O O Ph Ph
Ph Ph H
Ti Cl
Cl
1
Il catalizzatore 1 controlla anche la stereochimica delle Diels-Alder intramolecolari. Questo approccio è stato seguito in una sintesi totale dell’unità idronaftalenica della diidromevinolina.
H3C
O O
H3C
H3C
H
CH3 H
O
HO O
H
Diidromevinolina
N O
O O
Me S
S
1. (30 mol%) Temp. ambiente
N O
O O
Me S
S
H
H H
Resa 70%, >95% e.e.
S
S
H
H
O N
O O
S
S
H
H
O S(CH2)7CH3
a b S
S
H
H
OH
c
S
S
H
H
OCH2Ph
d
H
H
OCH2Ph
O
H
H
OCH2Ph
e,f
O
a) LiS(CH2)7CH3, THF, 0°C, quant. b) LiAlH4, THF, r.t., 98%
c) PhCH2Br, NaH, NaI, THF, 0°C, 97%. d) CuCl2, CuO, acetone-H2O, riflusso, 80%.
e) Et3N, Me3SiCl, NaI, MeCN, 40°C. f) Pd(OAc)2, p-benzochinone, MeCN, r.t. 75%
H
H
OCH2Ph
O
a) NaBH4, CeCl3-7H2O, MeOH, r.t., 100%. b) Bun4NReO4, p-TsOH, CH2Cl2, r.t., 81%
c) PDC, CH2Cl2, r.t., 97%. d) Me2CuLi, Et2O, -78°C, quant.
e) L-selectride, THF, -78°C, 91%. f) Li-NH3, quant.
a
H
H
OCH2Ph
HO
b
H
H
OCH2Ph OH
c
H
H
OCH2Ph O
d
H
H
OCH2Ph O
e
H
H
OCH2Ph OH
f
H
H
OH OH
81%
5%
• Finora la chiralità del composto carbonilico è responsabile della stereoselettività dell’addizione. Una sintesi enantioselettiva dovrebbe essere possibile se un reagente chirale si addizionasse al composto carbonilico prochirale: si stanno sviluppando metodi per ottenere alti valori di stereoselettività. Questi metodi consistono nel cambiare la natura del reagente organometallico per introduzione di specifici leganti chirali, in genere leganti chelanti, che si legano al metallo. In pratica questo trasforma un nucleofilo achirale in un reagente chirale che può così distinguere tra le due facce prochirali di un composto carbonilico.
• Il legante chirale è necessario in quantità almeno stechiometrica.
OH
OH Ti(OPri)3Cl
O O
Ti
OPri
Cl
1. PhMgBr
2. C10H7CHO Ph C10H7
OH
e.e.>98%
BINOL
OH
OH
Ph OH
Ph OH
Ph OH
Ph OH
Ph O
Ph O
P
O
OH
(S)-BINOL (S)-VANOL (S)-VAPOL (S)-VAPOL Idrogeno fosfato
BINOL e i suoi derivati sono alcune delle classi di ligandi più ampiamente usate nella sintesi asimmetrica e sono utilizzate in molte reazioni come ad es. Diels-Alder, addizioni a composti carbonilici, addizioni di Michael, etc. Mentre molto successo è stato ottenuto con i BINOL, altri ligandi biarilici sono stati sviluppati.
Tra questi il 3,3‘-bifenantrolo (VAPOL) e il 2,2‘-binaftolo (VANOL) ed il derivato dell’acido fosforico.
Sintesi del (-)-Cloramfenicolo
O2N
N
CHPh2
EtO O
N2 (EDA)
Ligando/B(OPh)3 catalizzatore (10 mol%) Toluene, 0-22°C
N CHPh2
EtO2C
NO2
Cl2CHCO2H 1,2-C2H4Cl2, 80%
EtO2C
NO2 OH
NH
O Cl2HC
NaBH4 MeOH, 0°C 74%
NO2 OH
NH
O Cl2HC
HO
Ligando Tempo (h) Resa (%) cis:trans ee(%)
(R)-BINOL 26 72 19:1 22
(S)-VANOL 26 77 >50:1 91
(R)-VAPOL 21 80 30:1 99%
• Convenienti reagenti chirali del boro sono stati preparati dall’appropiato allilmetallo per reazione con il triisopropil borato e successivo scambio dei rimanenti leganti alcossidici sul boro con diisopropil tartrato.
MgBr (PriO)3B H3O+
B OPri
OPri
HO HO
CO2Pri
CO2Pri
B O O
CO2Pri
CO2Pri
Me
BuLi
ButOK B
O O
CO2Pri
CO2Pri
Me Me
K
Come sopra
Me
Me
BuLi ButOK
B O O
CO2Pri
CO2Pri K
Come sopra
Me Me
Me
2
2 + RCHO R
OH
MgBr (PriO)3B
H3O+ B
OPri
OPri
HO HO
CO2Pri
CO2Pri
B O O
CO2Pri
CO2Pri
2
RCHO B
O O
CO2Pri
CO2Pri H
R O
R OH
Stato di transizione favorito
B O O
CO2Pri
CO2Pri
2
RCHO B
O O PriO2C
H
O R
R OH
Stato di transizione sfavorito
O PrOi
• I reagenti propenilici (E) e (Z) reagiscono con aldeidi per dare prodotti anti e sin rispettivamente, con un eccesso enantiomerico da moderato a buono.
R H
O
B O O
CO2Pri
CO2Pri
Me R
OH
Me
anti
R H
O
B O O
CO2Pri
CO2Pri
R OH
Me Me sin
• R Reagente anti:sin e.e.(%)
n-C9H19 3 > 99:1 88
n-C9H19 4 3:97 86 TBSOCH2CH2 3 >98:2 85 TBSOCH2CH2 4 >2:98 72
But 3 95:5 73
But 4 >1:99 70 n-C7H15CH=CH 3 > 99:1 74 n-C7H15CH=CH 4 3:97 62
3
4
R'
OH
Me
anti
R'
OH
Me
sin
RCHO 3
B O O
CO2Pri
CO2Pri H
R O
Me
RCHO 4 B
O O
CO2Pri
CO2Pri H
R O
Me
• L’enantioselettività di questi reagenti può essere modesta, ma si preparano e si usano facilmente, il senso dell’induzione asimmetrica può essere previsto e, poiché sono disponibili entrambi gli enantiomeri dell’estere tartarico, entrambi gli enantiomeri del prodotto possono essere altrettanto facilmente ottenuti.
• L’addizione asimmetrica di gruppi allilici e simili può essere effettuata con una enantioselettività anche più alta usando allilborani con leganti diversi dal tartrato, in particolare l’isopinocamfeile (Ipc). Tali leganti possono essere facilmente attaccati al boro mediante idroborazione dell’ -pinene. Il risultante diisopinocamfeilborano (Ipc2BH), viene facilmente trasformato nel derivato allilico. Sono disponibili entrambi gli enantiomeri dell’ -pinene.
(+)--Pinene (-)-Ipc2BH
(-)-Ipc2B
Sintesi totale delle Criptoficine
La Criptoficina A, un nuovo macrolide a 16 membri, è stato isolato dal cianobatterio Nostoc nel 1990 da Schwartz. Più tardi, Moore isolò diversi macrolidi della stessa classe.
