Nel passato le piante ed i microorganismi sono state le fonti maggiormente utilizzate per lo sviluppo di nuovi farmaci. Le prime, in particolare, hanno rappresentato per migliaia di anni la base della medicina tradizionale in Cina ed in India e rivestono tutt’ora un ruolo essenziale per la cura della salute di circa l’80% della popolazione mondiale. Negli ultimi anni molta attenzione è stata rivolta anche agli organismi marini che si stanno rivelando una ricchissima fonte di sostanze biologicamente e/o farmacologicamente attive non riscontrabili nell’ambiente terrestre.
Noti farmaci derivati da sostanze di origine vegetale sono l’aspirina, l’atropina, un dilatatore della pupilla, la codeina, un analgesico antitussivo, la chinina, usata nella profilassi della malaria e la morfina. Di origine microbica sono invece sostanze come la penicillina e la tetraciclina, due potenti antibiotici.
Sostanze di origine naturale rivestono un ruolo di rilevante importanza anche nella lotta contro le neoplasie. Basti infatti considerare che un’analisi del numero e delle fonti degli agenti antinfettivi ed anticancro condotta dal National Cancer Institute (U.S.A.) indica che il 61% delle 877 nuove entità chimiche a basso peso molecolare introdotte mondialmente nel periodo 1981-2002 è ispirata a prodotti naturali. Bisogna però sottolineare che lo sviluppo di nuove sostanze biologicamente e farmacologicamente attive da fonti naturali può presentare ostacoli, costituiti dalle possibili difficoltà sia nell’accesso alle fonti naturali stesse che nell’ottenimento da tali fonti delle quantità di sostanze necessarie per il loro isolamento, la loro completa caratterizzazione e la valutazione delle loro proprietà.
I composti eterociclici ossigenati, azotati e solforati rivestono un ruolo fondamentale tra le sostanze organiche che possiedono importanti attività biologiche. Molte vitamine, farmaci, droghe e altre sostanze naturali contengono anelli di composti eterociclici come la nicotinammide (vitamina B), la piridossina (vitamina B6), la vitamina B1, le già citate penicillina e morfina, la cocaina, la caffeina e analoghi strutturali.
Classi di composti eterociclici ossigenati come ftalani (1,3-diidrobenzofurani) e isocromani (Figura 1) rivestono oggi largo interesse nel campo della ricerca scientifica sia per le loro potenziali attività biologiche, che per le loro interessanti proprietà chimiche.
Figura 1
Derivati ftalanici e isocromanici sono stati principalmente estratti da microrganismi come funghi e da specie marine come spugne ed alghe presenti negli ecosistemi marini e pluviali della zona asiatica, oceanica ed antartica1-5. Numerosi di questi derivati di nuova scoperta hanno mostrato, in studi biologici preliminari, attività antibatterica contro lo Staphylococcus aureus, l’Escherichia coli e la Candida
albicans nonché attività antitumorale verso numerose linee cellulari cancerose
umane tra le quali quelle del cancro della pelle e del seno.
Dal punto di vista biotecnologico e farmacologico sono già di largo impiego alcuni derivati ftalanici quali il Furametpyr impiegato nel combattere l’avvizzimento della pianta del riso, il Citalopram utilizzato come farmaco antidepressivo, l’Aprepitant e il Maropitant usati come antiemetici.
Anche dal punto di vista prettamente chimico queste due classi di composti presentano interessanti proprietà in quanto possono essere utilizzati come “building blocks” ad elevato contenuto di gruppi funzionali utilizzabili per sintetizzare altre classi di composti quali ad esempio indoli, bisindoli6, tetraidroisochinoline e benzazepine7. (Schema 1). O NH NH OH R1 R2 HN OH R1 n n = 1,2 indol i bisindol i NH R NH R tetraidroisochinoline benzazepine Schema 1
La reattività principale di entrambe le classi di composti coinvolge processi di ossidazione8-11, di alchilazione12 e di apertura dell’anello eterociclico con reagenti organometallici13 (Schema 2).
Schema 2
Nonostante l’elevata potenzialità di queste due classi di composti non sono presenti in letteratura molti metodi sintetici di generale e larga applicabilità. Sfruttando reazioni di ciclotrimerizzazioni [2+2+2]14-15 condotte tra gli opportuni alchini interni e α,ω-diini terminali è stato comunque possibile ottenere le strutture ftalaniche e isocromaniche con buone rese (Schema 3).
O + R1 R2 n O O R1 R2 R1 R2 n= 1 n=2 70-85% Schema 3
Negli ultimi anni sono state sviluppate procedure di cicloaddizione16 promosse da catalizzatori a base di rodio che sono risultate particolarmente efficienti nella sintesi di 1,3-diidroisobenzofurani in condizioni sperimentali piuttosto blande.
Sicuramente più studiate sono le reazioni di ciclizzazione intramolecolare condotte su alchinilbenzil alcoli17-26 in ambiente basico, indotte da ioni fluoruro o catalizzate da specie a base di metalli di transizioni come Pd e Cu (Schema 4).
OH R O O R 5-exo-dig 6-endo-dig R R1 R1 R1 R, R1= H, alchile, arile Schema 4
A seconda del sistema catalitico impiegato, il processo di ciclizzazione può fornire il prodotto diidrobenzofuranico, spesso sotto forma di una miscela di isomeri
cis/trans, derivante da una ciclizzazione di tipo 5-exo-dig, ed il prodotto
isocromenico generato attraverso una ciclizzazione di tipo 6-endo-dig (Schema 4). Gli alcoli o-etinilbenzilici impiegati in queste reazioni sono convenientemente preparati tramite reazioni di “cross-coupling” di Sonogashira condotte su alcol iodoarilici e acetileni funzionalizzati.18-20 La sequenza sintetica può essere quindi riassunta in due step fondamentali: (I) sintesi del substrato (II) ciclizzazione. Visto che entrambi gli stadi descritti sono promossi da catalizzatori a base di metalli di transizione, sono state recentemente sviluppate alcune sequenze sintetiche che permettono di ottenere i prodotti eterociclici direttamente a partire dai medesimi precursori, con il vantaggio di ridurre la sequenza sintetica da due passaggi ad un solo (Schema 5).27
Se la reazione di Sonogashira viene condotta in presenza di monossido di carbonio dovrebbe essere possibile ottenere, oltre alla formazione di un legame carbonio-carbonio, anche l’inserimento di un gruppo carbonilico. Tuttavia fino ad oggi la reazione di Sonogashira carbonilativa non è stata particolarmente indagata. Una recente applicazione di questo protocollo è costituita dalla ciclocarbonilazione, sempre promossa da palladio, di alchini terminali con iodofenoli o orto-iodoaniline che conduce, in un solo step, a composti strutturalmente complessi, spesso dotati di attività biologica (Schema 6). 28-29
Schema 6
Nel laboratorio dove è stata svolto questo lavoro di tesi è stato osservato, in una tesi precedente, che impiegando la reazione di Sonogashira in condizioni ciclocarbonilative (20 atm CO, 100°C, 24 ore, PdCl2(PPh3)2) tra il 2-etinilbenzil alcol e lo iodobenzene, è possibile sintetizzare il 2-(isobenzofuran-1(3H)-iliden)-1-feniletanone in miscela Z/E a rapporto 63/37 con una completa conversione dei substrati (Schema 7).
Schema 7
Dato l’elevato interesse sintetico dell’anello ftalanico funzionalizzato ottenuto con questa metodologia, nel presente lavoro di tesi sarà studiata la reazione del 2-etinilbenzilalcool con iodo areni caratterizzati da differenti proprietà sia steriche che elettroniche allo scopo di verificare la generale applicabilità della reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa (Schema 8).
Schema 8
Successivamente la reazione sarà estesa ad un alcool caratterizzato dalla presenza di un sostituente t-butilico sull’atomo di carbonio benzilico per valutare l’effetto dei requisiti sterici del precursore catalitico sull’andamento della reazione (Schema 9,
A). I O O + PdCl2(PPh3)2 CO, Et3N OH R R
R= elettron attrattore/ donatore
I R + OH tBu PdCl2(PPh3)2 CO, Et3N O tBu O R
?
A B Schema 9Sarà valutata inoltre la possibilità di applicare la reazione di Sonogashira ciclocarbonilativa anche al 2-etinilfeniletanolo, prodotto non commerciale di cui sarà messa a punto la sintesi. In questo modo dovrebbe essere possibile ottenere composti isocromanici carbonilati di cui non è noto alcun esempio in letteratura (Schema 9, B).
Le reazioni descritte fino ad ora saranno inizialmente effettuate impiegando PdCl2(PPh3)2 come specie catalitica. Un grosso inconveniente dei sistemi catalitici che operano in fase omogenea però è la possibile precipitazione di aggregati di palladio metallico (“palladium black”) che limita il tempo di vita delle specie attive con conseguente blocco del ciclo catalitico.
Un modo per ovviare alla disattivazione del catalizzatore senza ricorrere all’ausilio dei costosi e tossici stabilizzanti fosfinici, può essere quello di operare in condizioni eterogenee sfruttando l’azione di metalli supportati su matrici solide. Inoltre, l’impiego di catalizzatori supportati risulta particolarmente vantaggioso perché il supporto, a seconda della sua natura, potrebbe minimizzare il rilascio di metallo in soluzione e semplificare la separazione del metallo dai prodotti a fine reazione rendendo così possibile anche il riutilizzo del catalizzatore stesso.
Per questi motivi, saranno prese in esame specie di palladio supportate sia su matrici di natura inorganica che organica allo scopo di valutarne l’efficienza catalitica nei processi di sintesi di 1,3-diidrobenzofurani ed isocromani funzionalizzati. In particolare, mediante la tecnica “Metal Vapour Synthesis (MVS)” saranno preparate nanoparticelle di palladio che verranno poi depositate su differenti supporti.
Questa tecnica, infatti, che prevede la vaporizzazione contemporanea, sotto vuoto, di metalli e leganti organici debolmente stabilizzanti (toluene, 1-esene, mesitilene, tetraidrofurano) sulle pareti fredde (-196°C) di un reattore in vetro, conduce alla formazione di matrici solide che, dopo fusione, forniscono “soluzioni” di atomi metallici solvatati (Solvated Metal Atoms) generalmente stabili a bassa temperatura. Queste soluzioni non solo possono essere direttamente utilizzate come precursori catalitici in fase omogenea, ma possono essere usate come prodotti di partenza per la preparazione di nanoparticelle di metallo supportate (Schema 10).
calore alto vuoto (< 10-4 torr) -198°C Vapori di Mesitlene/1-esene pareti fredde matrice 1. fusione 2. raccolta solvente liquido M supporto M nanoparticelle di metallo supportate vapori di M nanoparticelle di metallo solvatate 3. deposizione M M M supporto Vapori di Mesitlene/1-esene Schema 10
In particolare quindi, con questo lavoro di tesi, che si inserisce parzialmente nell’ambito del progetto nazionale finanziato dal MIUR (PRIN 2008) “Nuovi
catalizzatori polimero-metallo nanostrutturati, con prestazioni migliorate in reazioni di carbonilazione, idrogenazione ed ossidazione”, gli atomi di palladio
solvatati ottenuti con la tecnica MVS saranno depositati su differenti matrici e testati quali catalizzatori di reazioni di Sonogashira ciclocarbonilativa.
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