UNIVERSITÀ DI PISA
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia
TESI DI LAUREA
Sindrome da insensibilità agli androgeni: studio
clinico, endocrinologico e analisi genetico
molecolare del recettore degli androgeni.
Relatore
Chiar.mo Prof. Giuseppe Saggese
Candidato
Silvia Ghione
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1.
INDICE
1. INDICE ... 2 2. RIASSUNTO ... 3 3. INTRODUZIONE ... 53.1 BASI FISIOPATOLOGICHE DELLO SVILUPPO SESSUALE MASCHILE... 5
3.2 IL RECETTORE DEGLI ANDROGENI... 13
4. LA SINDROME DA INSENSIBILITA AGLI ANDROGENI (SIA) ... 19
4.1 QUADRI CLINICI... 21
4.2 ASSETTO ENDOCRINOLOGICO... 26
4.3 MUTAZIONI DEL GENE DEL RECETTORE DEGLI ANDROGENI... 28
4.4 TERAPIA... 29
5. SCOPO DELLA TESI ... 32
6. PAZIENTI E METODI ... 33 6.1 PAZIENTI... 33 6.2 METODI... 33 Caratteristiche cliniche. ... 33 Valutazione endocrina... 34 Genetica molecolare ... 34 Analisi statistica ... 35 7. RISULTATI... 36
7.1 POSITIVITÀ DELL ANALISI GENETICA... 36
7.2 DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA... 36 7.3 DATI CLINICI... 36 7.4 DATI ENDOCRINOLOGICI... 38 7.5 DATI MOLECOLARI... 40 8. DISCUSSIONE... 47 8.1 DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA... 47
8.2 MODALITÀ DI PRESENTAZIONE CLINICA... 48
8.3 DATI ENDOCRINI... 51
8.4 STUDIO GENETICO-MOLECOLARE... 53
9. CONCLUSIONI ... 58
10. BIBLIOGRAFIA... 60
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2.
RIASSUNTO
La sindrome da insensibilità agli androgeni (SIA) è una malattia genetica dovuta a mutazioni nel gene del recettore per gli androgeni che si trasmette con modalità recessiva legata al cromosoma X e che rappresenta la causa più frequente di pseudoermafroditismo maschile. Si distinguono due principali condizioni cliniche, la SIA completa, caratterizzata da un fenotipo femminile, e la SIA parziale, caratterizzata da ambiguità dei genitali esterni.
In questa tesi sono state studiate le caratteristiche cliniche, endocrinologiche e molecolari di 31 pazienti con cariotipo 46,XY e completa reversione del fenotipo da maschile a femminile, in cui era stata effettuata una diagnosi presuntiva di SIA completa e in cui è risultato mutato il gene per il recettore degli androgeni.
Il campione presentava un età media al momento della diagnosi di 7.2 ± 5.1 anni. Di queste pazienti, 11/31 (35.4%) sono giunte all osservazione in età prepubere per il riscontro di ernia inguinale; 2/31 (6.4%) pazienti sono state diagnosticate per una dissociazione tra genotipo (46,XY rilevato all amniocentesi) e fenotipo clinico, 7/31 (22.5%) in quanto familiari di pazienti affette; nelle rimanenti 3/31 ragazze (9.6%) è stata posta diagnosi in età puberale per amenorrea primaria. Tutte le pazienti presentavano genitali esterni femminili normoconformati; in nessuna paziente sono state
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rilevate strutture di derivazione mülleriana, né strutture di derivazione wolffiana (epididimo e vasi deferenti). Lo studio endocrinologico della funzione gonadica è stato effettuato in 9/31 soggetti (29.0%), di cui 5 hanno eseguito una valutazione dinamica con hCG test. Il dosaggio del 4-androstenedione è stato effettuato in condizioni basali in 7 soggetti e dopo stimolo in 2 soggetti. La valutazione della secrezione ipofisaria di LH ed FSH è stata fatta in 7 pazienti; 3 soggetti sono stati sottoposti ad una valutazione dinamica con GnRH, mostrando valori normali di gonadotropine.
L analisi del gene per il recettore degli androgeni ha permesso di rilevare la presenza di alterazioni genetiche rappresentate nella maggior parte dei casi da mutazioni puntiformi a carico dei vari esoni del gene, di cui 10 non precedentemente riportate in letteratura; in due sorelle è stata rilevata la delezione completa del gene per il recettore degli androgeni e in un altra paziente è stata riscontrata la delezione dell esone 2.
I risultati di questa tesi suggeriscono la necessità di un più adeguato studio clinico ed endocrinologico dei pazienti con pseudoermafroditismo maschile e completa reversione del fenotipo da maschile a femminile al fine di selezionare più accuratamente le successive indagini molecolari, che possono permettere di definire la patogenesi di questa condizione clinica nella maggioranza delle pazienti.
