L’albero genealogico, è un disegno che rappresenta, in maniera grafica, un insieme di persone, in relazione tra loro, che appartengono alla medesima storia familiare.
Nell’albero genealogico quindi, sono rappresentate le persone, i legami relazionali che le uniscono e la generazione di appartenenza.
Nell’albero genealogico sono indicati anche i momenti significativi della storia familiare (nascite, morti, matrimoni)
ALBERO GENEALOGICO
CARATTERE AUTOSOMICO DOMINANTE
1) IL CARATTERE COMPARE IN TUTTE LE GENERAZIONI, SENZA SALTO (TRASMISSIONE VERTICALE)
2)SONO PRESENTI NUMERI UGUALI DI MASCHI AFFETTI E FEMMINE AFFETTE.
3)OGNI INDIVIDUO AFFETTO HA ALMENO UN GENITORE AFFETTO
4)L'INDIVIDUO CHE MANIFESTA IL CARATTERE LO
TRASMETTE AI FIGLI CON UNA PROBABILITA' DEL 50%.
5) DA INDIVIDUI CHE NON LO MANIFESTANO NASCONO SEMPRE FIGLI CHE NON LO MANIFESTANO
CARATTERI AUTOSOMICI DOMINANTI
1)INSORGENZA TARDIVA
Es. COREA di HUNTINGTON
2)FITNESS ELEVATA: capacita' di un gene di partecipare al pool genico delle generazioni successive
3)PENETRANZA RIDOTTA: perdita di espressione clinica da parte del gene mutato
4)ESPRESSIVITA' VARIABILE: geni mutati con effetti pleiotropici (alterazioni a diversi organi e funzioni) mostrano espressivita' variabile
Es. SINDROME DI MARFAN
CARATTERE AUTOSOMICO RECESSIVO
1) Genitori non affe. hanno discenden3 affe. (trasmissione orizzontale) 2) Sono affe. numeri uguali di maschi e femmine
3) Tu. i discenden3 sono affe. se entrambi i genitori sono affe.
Es. albinismo, talassemie
CARATTERE RECESSIVO LEGATO AL CRMOSOMA X
1) Quasi esclusiva o prevalente manifestazione del caraOere nei maschi (eredità crociata). In tal caso le madri sono portatrici obbligate e i padri sani. L X materna mutata si manifesta solo nei maschi
2) Si può osservare salto di generazione
3) Perchè nasca un soggeOo affeOo di sesso femminile il padre deve essere affeOo e la madre portatrice obbligata
4) tu. i figli maschi di una madre affeOa sono affe..
5) I padri affe. non trasmeOono mai il traOo ai figli maschi
Es. Daltonismo
Distrofia di Duchenne Emofilia A
Dominanza e recessività
• in gene3ca, il caraOere (o l allele) è dominante se l eterozigote è indis3nguibile dall omozigote
– dominante: feno3po clinicamente manifesto con 1 allele mutato. Malato AA o Aa. Sano aa
– recessiva: feno3po clinicamente manifesto con 2
alleli muta3 (omozigote o eterozigote composto)
Malato aa. Sano Aa AA
Allele ipermorfo (acquisto di funzione)
• ipermorfo (iper= aumentato) è l allele che determina l aumentata quan3tà o funzione di un prodoOo genico
• l allele ipermorfo può essere semplice o avere una combinazione di altri effe.
come ad esempio, quello di essere presente in una localizzazione impropria o in un tempo sbagliato
• è associato di regola ad un traOo gene3co dominante, in quanto l aumentata espressione/funzione non può essere limitata dall allele non mutato
• un esempio è l aumentata funzione del receOore per l FGF3 che causa
l acondroplasia (nanismo dismorfico) che è appunto a trasmissione autosomica dominante
Acondroplasia
• nanismo dismorfico (1:35.000)
• arti corti e testa sproporzionatamente più grossa
• fronte prominente e naso appiattito
• altezza media 130 cm nei maschi 125 cm nelle femmine
• La mutazione è in eterozigosi
• Gly380Arg nel recettore 3 del "fibroblast growth factor" (FGFR3) a 4p16.3
• autosomico dominante a penetranza completa
Acondroplasia
• La mutazione conferisce una funzione aumentata al recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una tirosin-chinasi di membrana
• In risposta all'FGF il recettore dimerizza e si fosforila
trasducendo un segnale con la funzione di favorire l’ossificazione
e rallentare la proliferazione della cartilagine nei condrociti
necesssaria per l’allungamento delle osse quindi la crescita ossea
Allele amorfo (perdita di funzione)
• variazione di sequenza del DNA dras3ca: corrisponde classicamente alla delezione (cancellazione) della sequenza codificante del gene
• un allele amorfo può essere prodoOo da altri 3pi di mutazione che abbiano la medesima conseguenza di una delezione totale del gene
• causa in emizigosi una mala.a gene3ca (es emofilia, distrofia muscolare di Duchenne, ecc)
• l allele amorfo in eterozigosi in genere è presente in un portatore sano di una mala.a autosomica recessiva
• può da solo essere causa di mala.a se riguarda un gene in cui il 50% del
dosaggio (prodoOo dall altro allele non mutato) è insufficiente a mantenere lo stato di salute (aploinsufficienza)
Malattie metaboliche
Alcaptonuria (malattia delle urine nere)
Descritta e interpretata da Arcibald Garrod nel 1908.
I soggetti affetti presentavano urine che diventavano scure all aria. Accumulo di acido omogentisico che
aumentava con diete ad alto contenuto di ammino acidi Malattia più frequente nei soggetti appartenenti ad una famiglia
Human gene3c disorders with demonstrated enzyme deficiencies:
ü Three common examples:
Phenylketonuria (PKA) Type I Albinism
Tay-‐Sachs Disease
ü Learn more about gene3c disorders at NIH s website:
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
hOp://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
Phenylketonuria (PKU, OMIM-‐261600)
ü Muta3on in the gene for phenylalanine hydoxylase, which prevents the conversion of phenyalanine to the amino acid tyrosine (phenylalanine is essen3al to the human diet).
ü Homozygous recessive: ~1 in 12,000 Caucasian births on chromosome 12.
ü Children born with PKU accumulate excess phenyalanine, which is converted to phenylpyruvic acid.
ü Results are damage to the nervous system: severe retarda3on, slow growth rate, and early death (prior to birth fetus is protected by maternal enzymes).
ü Pleiotropic effects: tyrosine is required for the produc3on of the hormones thyroxine and adrenaline and the synthesis of melanin.
ü Can be managed by controlling dietary intake of phenylalanine beginning at 1-‐2 months ajer birth to ~10 years of age.
ü Pregnant women with PKU should maintain their diet through pregnancy, or their children will experience mental retarda3on independent of their genotype.
ü U.S. requires all newborns to be screened for PKU
Type I Albinism (OMIM-‐203100)
ü Muta3on affects the gene that codes for tyrosinase, which converts tyrosine to DOPA (dihydroxylphenylalanine), a precursor to melanin.
ü People with albinism produce no melanin.
ü Homozygous recessive: ~1 in 33,000 Caucasian births and 1 in 28,000 African Americans in the U.S.
ü No known problems resul3ng from accumula3on of other precursors in the pathway.
ü Two other forms of albinism are known (Type II, Type III)
Tay-‐Sachs Disease (OMIM-‐272800)
ü Lysosomal storage disease caused by muta3on in a lysosomal enzyme.
ü Homozygous recessive, occurs on chromosome 15.
ü Rela3vely rare, but common (~1 in 3,600) in Central European origin Jews.
ü Caused by a muta3on in the HexA gene, which codes for the enzyme N-‐acetylhexosaminidase.
ü Results in the accumula3on of unprocessed gangliosides in brain cells.
(ganglioside = complex glycolipid common in nerve membranes)
ü Infants experience acute reac3ons to sharp sounds, a spot on the re3na, and rapid neurological degenera3on beginning at one year of age.
ü Followed by paralysis, loss of hearing, inability to feed, and death at age 3-‐4.
ü No cure, but carriers (heterozygotes) can be detected by gene3c screening.
ü High-‐frequency in Jewish popula3on has led some to speculate that heterozygotes may have tuberculosis (TB) resistance, but not verified.
Most enzymes are proteins, but not all proteins are enzymes:
Examples of traits and diseases that result from muta3ons in genes coding for non-‐
enzyma3c proteins.
ü Cys3c fibrosis (disease) ü Sickle-‐cell Anemia (disease)
Cys3c fibrosis (OMIM-‐219700):
ü Most common gene3c disease in people of European descent, occurs in ~1 in 2,000 (1 in 23 are carriers).
ü Affects the pancreas, lungs, diges3ve system, and some3mes the vas deferens in males, resul3ng in sterility.
ü Characterized by abnormally viscous mucus and frequent lung infec3ons. Life expectancy is generally
~40 years.
ü Autosomal recessive dele3on on chromosome 7, commonly 3 base pairs.
ü Heterozygous state may confer resistance to diseases involving a loss of body fluid (i.e., resistance to cholera or TB).
ü Three base pair dele3on (dele3on of a codon) results in the dele3on of an amino acid at an ATP binding site in the CFTR protein = Cys3c Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
ü Examples of common allelic variants:
PHE508 DELETION ASP110 HIS
ILE507 DELETION ARG117 HIS
GLN493 STOP CODON ARG347 PRO
Allele ipomorfo
• variazione della sequenza del DNA che riduce la quan3tà di prodoOo genico e/o la sua qualità funzionale
• tali alleli sono silen3 e recessivi e possono agire più come modificatori del feno3po che come causa direOa di patologia
• alleli ipomorfi possono però essere causa di mala.a se in emizigosi
