L'istamina è un'amina biogena basica che media svariate
risposte fisiologiche e patologiche
Presente in tutto l'organismo con distribuzione irregolare, in
particolare nei tessuti esposti
all'ambiente esterno (cute, tratto respiratorio e intestinale)
Si trova immagazzinata in granuli nei mastociti e nei basofili, negli
"istaminociti" dello stomaco e nei neuroni istaminergici del SNC
ISTAMINA:
L'AMINA
PRESENTE NEI
TESSUTI
ISTAMINA: SINTESI E DEGRADAZIONE
2: Nei mastociti: dopo la sintesi viene complessata a proteine acidiche ed eparina. Dopo degranulazione, il pool di istamina è reintegrato lentamente
Morfina e tubocurarina ne stimolano il rilascio
Istaminasi Istamina
Metil transferasi Metil - istamina Imidazolo acetaldeide
Istidina
Decarbossilasi
Istidina Istamina
Trasportatore per aminoacidi
1. Nei neuroni:
Vescicular Monoamine Transporter
L'istamina è uno dei principali iniziatori delle risposte allergiche di tipo I (ipersensibilità) e infiammatorie
ISTAMINA: INIZIATORE DELLE RISPOSTE
ALLERGICHE E INFIAMMATORIE
A livello sistemico, l'istamina viene rilasciata dai mastociti durante:
Rilascio di istamina
leucotrieni
prostaglandine
1. Reazione allergica anafilattica
iniziale
contatto con l'allergene
rilascio di IgE
nuovo
contatto con l'allergene
2. Infiammazione:
dai fattori del
complemento C3a e C5a
La reazione allergica appare entro 30 min
dall'esposizione all'allergene e l'entità e la durata di esposizione determinano l'intensità della risposta
I sintomi comprendono prurito delle mucose (rinite allergica) o della cute (dermatite atopica), edema,
eritema, broncocostrizione, vasodilatazione, fino allo shock anafilattico
ISTAMINA: INIZIATORE DELLE RISPOSTE
ALLERGICHE E INFIAMMATORIE
!Arrossamento: da vasodilatazione transitoria
!Edema localizzato: per aumento della permeabilità vasale
!Alone: per estesione dell'arrossamento dovuto a riflesso assonico delle fibre
sensoriali con rilascio di mediatori peptidici (Sostanza P - Calcitonin Gene Related-
Peptide, CGRP)
A livello della cute, a seguito di un danno anche lieve, il rilascio di istamina dai mastociti determina la risposta tripla di Lewis
(dermografismo rosso):
PRURITO!
riflesso assonico
Fibre sensoriali C afferenti Calor - calore
Dolor - dolore
Rubor - arrossamento Tumor - edema
Danno cutaneo
Mastociti
Sostanza P CGRP
Istamina
Broncocostrizione
Aumento
della peristalsi intestinale
Vasodilatazione Aumento della
permeabilità vasale
Aumento
della secrezione di acido clorodrico
!
Aumentodella frequenza cardiaca
Azioni "classiche" mediate dall'istamina
RECETTORE H1 H2 H3 H4
Localizzazione
Muscolo cardiaco, Muscolo liscio
bronchiale e intestinale, endotelio, SNC
Mucosa gastrica, muscolo
cardiaco, muscolo liscio
vasale, SNC
SNC, plesso mioenterico
Eosinofili, neutrofili, SNC
G proteina Gq Galfa Gi Gi
Sistema effettore
IP3, DAG calcio, PKC
Nf-KB
cAMP, PKA CREB
cAMP MAPK Akt-GSK3
cAMP MAPK
RECETTORI DELL'ISTAMINA
Hanno affinità diversa per l'istamina (micromolare H1 e H2, nanomolare H3 e H4) e presentano tutti attività costitutiva
H1:
Soppressione dell'appetito, Stato di veglia
H3:
Funzioni cognitive (regolazione del release di neurotrasmettitori)
H1:
Aumento della permeabilità vasale, vasodilatazione (infiammazione), bronco costrizione
H2:
Secrezione acida gastrica
H1, H2 e H4:
Modulazione della risposta immunitaria H4:
Richiamo di leucociti
(chemiotassi)
Principali Azioni mediate dall'istamina
Distribuzione e Funzioni MUSCOLO LISCIO
BRONCHIALE
Broncocostrizione
CUORE
Effetto inotropo positivo
MUSCOLO LISCIO VASALE vasodilatazione (NO mediata) e aumento della permeabilità vasale
MUSCOLO LISCIO INTESTINALE
Contrazione (crampi e diarrea)
SNC
Aumento della vigilanza,
regolazione dell'appetito e dei
RECETTORI H1
Sono i recettori più ampiamente espressi, coinvolti nelle risposte allergiche (riniti,
dermatiti, raffreddore da fieno)
Gli "Antistaminici" (antagonisti dei recettori H1) sono impiegati nel
trattamento di riniti, febbre da fieno (non asma!), orticaria e prurito, chinetosi ed emesi
1a generazione:
ciproeptadina, ketotifene, prometazina Effetti collaterali: sedazione
2a generazione:
Terfenadina
Effetti collaterali: cardiotossicità 3a generazione:
fexofenadina, acrivastina
Distribuzione e Funzioni MUSCOLO LISCIO
BRONCHIALE
Broncodilatazione
CUORE
Effetto cronotropo positivo STOMACO
Secrezione di acido cloridrico
Regolazione della motilità gastrica
RECETTORI H2
Istaminociti (cellule simil-enterocromaffi -ECL)"Farmaci Antiulcera": cimetidina, ranitidina
Antagonisti (recettori H2) per il
trattamento di gastriti, ulcere gastriche e duodenale, esofagite da reflusso
Effetti collaterali: induzione P450
VIE ISTAMINERGICHE
Nucleo
tuberomammillare
cervelletto
Ippocampo Amigdala Talamo
Midollo spinale Bulbo e ponte Striato
Corteccia
Ipofisi posteriore
Modulazione del ciclo sonno/veglia per
attivazione circadiana dei circuiti neuronali
istaminergici durante la veglia e aumento della vigilanza
Coordinazione dei
comportamenti motivati e della
assunzione di cibo
Consolidamento della memoria
Modulazione della
percezione del dolore
VIE ISTAMINERGICHE: FUNZIONI
RECETTORI ISTAMINERGICI NEL SNC
H1 H2 H3 Inibizione pre-
sinaptica
Eccitazione post-sinaptica
Plasticità neuronale
Altri terminali
sinaptici
Glutammato GABA
Acetilcolina Noradrenalina Serotonina
VOC del Ca2+
N P/Q
}
post-sinaptici pre-sinapticiRECETTORI H3
A localizzazione presinaptica con attività costitutiva
Autocettori: inibiscono il release e la sintesi di istamina
Eterocettori: inibiscono il release di dopamina, acetilcolina, noradrenalina, glutammato e GABA
Coinvolti in:
Ritmo sonno/veglia Apprendimento e memoria
Assunzione del cibo
I RECETTORI H3
Proposti impieghi terapeutici degli antagonisti/agonisti inversi (tioperamide, pitolisant):
Trattamento dei disturbi del sonno (narcolessia e ipersonnia, morbo di Parkinson's) per aumento della attività dei recettori H1 Alterazione dei processi cognitivi (apprendimento e memoria) per aumento dell'attività corticale e aumentato rilascio di acetilcolina, noradrenalina e dopamina
Trattamento dell'obesità per aumento dell'attività dei recettori H1 che inibiscono i segnali oressigeni (stimolazione dell'appetito)
Wakix
RECETTORI H4
Espressi preferenzialmente in cellule del sistema immunitario Inducono chemiotassi e rilascio di citochine dai linfociti
L'espressione dei recettori H3 aumenta nell'epitelio respiratorio di soggetti asmatici
