PARTE SPERIMENTALE MATERIALI E METODI

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PARTE SPERIMENTALE

MATERIALI E METODI

La struttura di tutti i composti è stata controllata per mezzo della spettrometria di massa e ¹H-NMR. Degli spettri ¹H-NMR e MS sono stati riportati i particolari più significativi. Tutti i composti sintetizzati presentano dati spettroscopici in accordo con le strutture assegnate.

Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettrofotometro Varian Gemini 200 operante a 200 MHz in CDCl3, i chemical shift δ sono espressi in ppm (scala δ).

Gli spettri di massa sono stati registrati con uno spettrofotometro Hewelett Packard 5988° per introduzione diretta di un’energia nominale di 70 eV ad una temperatura di 350ºC. I punti di fusione sono stati determinati al microscopio di Kofler e non sono stati corretti. Le analisi elementari sono state eseguite nel nostro laboratorio di analitica: la differenza tra i valori teorici e quelli calcolati è risultata essere compresa nell’intervallo di ± 0,4%. Le evaporazioni sono state eseguite sottovuoto in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando Na2SO4.

Le TLC analitiche sono state effettuate usando lastre Merck di gel di silice G60 contenente un indicatore fluorescente 20×20.2 mm; le varie macchie sono state evidenziate da una lampada UV (256 nm).

Per le cromatografie su colonna è stato usato un gel di silice Merck 70- 230 Mesh. Per la filtrazione su celite è stata usata celite ® 521.

(2)

SINTESI DEL 2,2-DIMETILCROMAN-4-ONE

O

Ad una soluzione del 2-idrossiacetofenone commerciale 7 (5.00 g, 36.72 mmoli), sciolto in CH₃CN (8 ml), è stato aggiunto acetone (4.05 ml, 54.95 mmoli) e pirrolidina (0.78 g, 10.99 mmoli). La soluzione risultante è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 1 h e successivamente posta a riflusso per 24 h. Trascorso tale periodo il solvente è stato evaporato e il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con una soluzione acquosa di HCl 6N, NaOH 2N e H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un olio grezzo costituito essenzialmente dal prodotto desiderato.

C11H12O2 RESA: 87% 1 H NMR (CDCl3) δ 1.46 (s, 6H, CH₃); 2.72 (s, 2H, CH₂); 6.90-7.01 (m, 2H, Ar); 7.43-7.51 (m, 1H, Ar); 7.83-7.88 ( m, 1H, Ar) ppm.

MS

(m/s): 177 (M + , 100%) ANALISI ELEMENTARE: C11H12O2

C

H

Calc.%

74.98%

6.86%

Trov. %

74.84%

7.07%

(3)

SINTESI DEL

2,2-DIMETIL-4-((TRIMETILSILIL)OSSI)CROMAN-4-CARBONITRILE

O

OTMS NC

Ad una soluzione del dimetilcromanone 8 (4.77 g, 27.10 mmoli) in CH₂Cl₂(15 ml) è stato addizionato TMSCN (4.03 g, 40.65 mmoli) e ZnI₂(1.30 g_,4.07 mmoli). La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 h. Trascorso tale periodo, la soluzione è stata lavata con H₂O, essiccata ed evaporata a p.r. ottenendo un solido grezzo costituito essenzialmente dal prodotto desiderato.

C15H21NO2Si Resa: 78%

1

H-NMR (CDCl₃): δ 0.25 (m, 9H, CH₃); 1.43 (s, 3H, CH₃); 1.46 (s, 3H, CH₃); 2.33 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CH₂); 2.45 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CH₂); 6.81 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5 Hz, Ar); 6.94-7.02 (m, 1H, Ar); 7.22-7.32 (m, 1H, Ar); 7.52-7.57 (m, 1H, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C15H21NO2Si

C

H

N

Calc.%

65.41%

7.69%

5.09%

(4)

SINTESI DEL 4-(AMMINOMETIL)-2,2-DIMETILCROMAN-4-OLO

O

O H

NH₂

Ad una soluzione di LiAlH₄1M in THF (21.82 ml, 21.82 mmoli), raffreddata a 0°C, è stata aggiunta goccia a goccia il derivato 9 (3.00 g, 10.91 mmoli) sciolta nella minima quantità di THF. La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 2 h. Trascorso tale periodo la soluzione è stata posta a 0°C e addizionata di H₂O e di una soluzione acquosa di NaOH 1N per precipitare i sali di litio e di alluminio. I sali formatisi sono stati filtrati e il solvente è stato evaporato ottenendo un olio grezzo costituito essenzialmente dal prodotto desiderato 10.

C12H17NO2 Resa: 99% 1 H-NMR (CDCl₃): δ 1.37 (s, 3H, CH₃);1.43 (s, 3H, CH₃); 2.01 (s, 2H, CH₂NH₂); 2.80 (d, 1H, J = 12.8 Hz, CH₂N); 3.01 (d, 1H, J = 12.8 Hz, CH₂N); 6.78- 6.97 (m, 2H, Ar), 7.14- 7.26 (m, 1H, Ar); 7.40 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, Ar) ppm.

MS

(m/z): 207 (M + , 25%); 177(M + - CH₂NH₂, 100%) ANALISI ELEMENTARE: C12H17NO2

C

H

N

Calc.%

69.54%

7.69%

5.09%

Trov. %

69.29%

7.71%

4.82%

(5)

SINTESI DEL

2-CLORO-N-((4-IDROSSI-2,2-DIMETILCROMAN-4-IL)METIL)ACETAMIDE

O O H O NH Cl

Ad una soluzione dell’amminoalcol 10 (2.60 g, 12.56 mmoli) in CH₂Cl₂è stata addizionata H₂O (27 ml) e NaOH (0.60 g, 15.10 mmoli). Alla soluzione risultante, raffreddata a 0°C, è stato aggiunto, goccia a goccia, il 2-cloroacetilcloruro commerciale (1.99 g, 17.58 mmoli) e la miscela di reazione è stata lasciata a temperatura ambiente per tutta la notte. Trascorso tale periodo le due fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con una soluzione acquosa di HCl 1N e H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un solido grezzo che corrisponde al prodotto desiderato. C14H18ClNO3 Resa: 73% 1 H-NMR (CDCl₃) : δ 1.36 (s, 3H, CH₃); 1.43 (s, 3H, CH₃); 2.03 (s, 2H, CH₂); 3.57 (dd, 1H, J = 13.7, 7.3 Hz, CH₂NH); 3.75 (dd, 1H, J = 13.7, 5.0 Hz, CH₂NH); 4.09 (s, 2H, CH₂Cl); 6.83-7.01 (m, 2H, Ar); 7.19-7.27 (m, 1H, Ar); 7.44 (dd, 1H, J = 7.7, 1.6 Hz, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C14H18ClNO3

C

H

N

Calc.%

59.26%

6.39%

4.94%

(6)

SINTESI DEL

2,2-DIMETILSPIRO(CROMAN-4,2’-MORFOLIN)-5’-ONE

O NH O O

Ad una soluzione del derivato 11 (2.55 g, 9.46 mmoli) nella minima quantità di toluene è stato aggiunto t- BuOK (5.52 g, 49.19 mmoli) in piccole porzioni. La miscela di reazione risultante è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 h. Trascorso tale periodo è stato evaporato il toluene e il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un solido vetroso grezzo.

C14H17NO3 Resa: 76 % 1 H-NMR (CDCl₃): δ 1.40 (s, 3H, CH₃); 1.43 (s, 3H, CH₃); 2.04 (d, 1 H, J = 14.7 Hz, CH₂); 2.43 (d,1H, J = 14.7 Hz, CH₂); 3.25 (dd, 1H, J = 12.4, 4.3 Hz, CH₂NH); 3.93 (d, 1H, J = 12.4 Hz, CH₂NH); 4.24 (d, 1 H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 4.35 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 6.85-7.00 (m, 2H, Ar); 7.21-7.30 (m, 1H, Ar); 7.46 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz, Ar) ppm.

MS (m/z): 248 (M + , 20%) ANALISI ELEMENTARE: C14H17NO3 C H N Calc.% 68.00% 6.99% 5.66% Trov. % 67.89% 7.21% 5.30%

(7)

SINTESI DEL

2,2-DIMETIL-4’-(4-NITROBENZIL)SPIRO[CROMAN-4,2’-MORFOLIN]-5’-ONE

O N O O NO₂

Ad una sospensione di NaH (dispersione in olio minerale al 60%, 92.69 mg, 3.87 mmoli) in DMF (3 ml), posta sotto atmosfera di N₂, è stato aggiunto il morfolone 12 (320 mg, 1.29 mmoli), solubilizzato nella minima quantità di DMF. La miscela è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Quindi è stata raffreddata a 0°C ed addizionata del p-nitrobenzilbromuro commerciale (334 mg, 1.55 mmoli ). La reazione è stata mantenuta a temperatura ambiente sotto agitazione per 2 h. Trascorso tale periodo è stata aggiunta H₂O e la fase acquosa è stata estratta con AcOEt e lavata con H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un olio giallo.

Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluente Esano/ AcOEt (6: 4) C12H22N2O5 Resa : 46% 1 H-NMR (CDCl₃): δ 1.26 (s, 3H, CH₃); 1.35 (s, 3H, CH₃); 1.76 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH₂); 2.32 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH₂); 3.07 (d, 1H, J = 12.3 Hz, CH₂N); 3.84 (d, 1H, J = 12.3 Hz, CH₂N); 4.31 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 4.43 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 4.55 (d, 1H, J = 14.8 Hz, CH₂N); 4.92 (d, 1H, J = 14.8 Hz, CH₂N); 6.80-6.95 (m, 2H, Ar); 7.18-7.27 (m, 1H, Ar); 7.35 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz, Ar); 7.49 (d, 2H, J = 8.6 Hz, AA ' XX'); 8.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz, AA'XX') ppm.

MS

(m/z): 382 (M + , 60%); 177(100%) ANALISI ELEMENTARE: C12H22N2O5

C

H

N

Calc.%

65.69%

5.80%

7.33%

Trov. %

66.01%

5.73%

6.88%

(8)

SINTESI DEL

4’-(4-AMMINOBENZIL)-2,2-DIMETILSPIRO[CROMAN-4,2’-MORFOLIN]-5’-ONE

O N O O NH₂

Ad una soluzione del composto 13 (0.15 g, 0.39 mmoli) solubilizzata nella minima quantità di MeOH (8 ml) è stato aggiunto il carbone (21 mg) ed FeCl₃(7 mg). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 15 minuti, quindi è stata addizionata di una soluzione di idrazina idrata (0.33 ml, 6.71 mmoli) e la reazione è stata lasciata a riflusso e sotto agitazione per tutta la notte. Trascorso tale periodo, la miscela è stata filtrata ed il filtrato è stato evaporato. Il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con H₂O; la fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un solido bianco vetroso corrispondente al prodotto desiderato.

C21H24N2O3 Resa : 99% 1 H-NMR (CDCl₃): δ 1.14 (s, 3H, CH₃); 1.32 (s, 3H, CH₃); 1.77 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH₂); 2.23 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH₂); 3.07 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂N); 3.75 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂N); 4.12 (d, 1H, J = 14.1 Hz, CH₂Ph); 4.26 (d, 1H, J = 17.4 Hz, CH₂O); 4.38 (d, 1H, J = 17.4 Hz, CH₂O); 4.91 (d, 1H, J = 14.1 Hz, CH₂Ph); 6.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz, AA'XX'); 6.77- 6.95 (m, 2H, Ar); 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz, AA'XX'); 7.16-7.26 (m, 1H, Ar); 7.37 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz, Ar) ppm. MS (m/z): 352 (M + ,29%); ANALISI ELEMENTARE: C21H24N2O3 C H N Calc.% 71.57% 6.80% 7.95% Trov. % 71.44% 6.67% 7.78%

(9)

SINTESI DEL

N-(4-((2,2-DIMETIL-5’-OSSISPIRO[CROMAN-4,2’-

MORFOLIN]-4’-IL)METIL)FENIL)-2,2,2-TRIFLUOROACETAMMIDE

O N O O NHCOCF3

Ad una soluzione dell’ammina 4 (66 mg, 0.19 mmoli) in acetone (8 ml) è stato aggiunto K₂CO₃(40 mg, 0.29 mmoli) e l’anidride trifluoroacetica (41 mg, 0.38 mmoli). La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione e in atmosfera di N₂per 12 h. Quindi è stata ripresa con AcOEt e lavata con H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un olio giallo grezzo.

C23H23F3N2O4 1 H- NMR (CDCl₃) : δ 1.21 (s, 3H, CH₃); 1.33 (s, 3H, CH₃); 1.70 (d, 1H, J = 14.8 Hz, CH₂); 2.11 (d, 1H, J = 14.8 Hz, CH₂); 2.28 (d, 1H, J = 13.6 Hz, CH₂N); 3.10 (d, 1H, J = 13.6 Hz, CH₂N); 3.83 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂O); 4.33-4.42 (m, 1H, CH₂Ph); 4.49 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂O); 4.93 (d, 1H, J =14.3 Hz, CH₂Ph); 6.80-6.95 (m, 2H, Ar); 7.20-7.36 (m, 4H, Ar); 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz, AA'XX') ppm. Resa : 99% ANALISI ELEMENTARE: C21H24N2O3 C H N Calc.% 61.60% 5.17% 6.25% Trov. % 61.22% 5.58% 6.64%

(10)

SINTESI DEL

N-(4-((2,2-DIMETIL-5’-OSSISPIRO[CROMAN-4,2’-

MORFOLIN]-4’-IL)METIL)FENIL)-2,2,2-TRIFLUORO-N-METILACETAMMIDE

O N O O NCOCF₃ CH₃

Ad una soluzione del derivato 5 (106.70 mg, 0.24 mmoli) in acetone (5 ml) è stato aggiunto K₂CO₃(65.70 mg, 0.48 mmoli) e ioduro di metile (0.03 ml, 0.48 mmoli). La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 12 h. Quindi è stata ripresa con AcOEt e lavata con HCl 1N. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un olio giallo grezzo.

C24H25F3N2O4 1 H- NMR (CDCl₃) : δ 1.23 (s, 3H, CH₃); 1.33 (s, 3H, CH₃); 1.70 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH₂); 2.26 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH₂); 3.11 (d, 1H, J = 12.4 Hz, CH₂N); 3.34 (s, 3H, NCH₃) 3.87 (d, 1H, J = 12.4 Hz, CH₂N); 4.07-4.20 (m, 1H, CH₂O); 4.27-4.38 (m, 2H, CH₂Ph+CH₂O); 5.07 (d, 1H, J =14.5 Hz, CH₂Ph); 6.80-6.95 (m, 2H, Ar); 7.19-7.42 (m, 6H, Ar) ppm. Resa : 99% ANALISI ELEMENTARE: C24H25N2O4 C H N Calc.% 62.33% 5.45% 6.06% Trov. % 62.73% 5.05% 6.46%

(11)

SINTESI DEL

2,2-DIMETIL-4’-(4-

(METILAMMINO)BENZIL)SPIRO[CROMAN-4,2’-MORFOLIN]-5’-ONE

O N O O NHCH₃

Ad una soluzione del composto 6 (0.311 g, 1.14 mmoli) in MeOH(50 ml) e H2O (20 ml) è

stato aggiunto K2CO3 (1.05 g, 7.60 mmoli). La miscela di reazione è stata lasciata sotto

agitazione per 1 h a temperatura ambiente. Quindi è stato evaporato il solvente di reazione, il residuo è stato estratto con dietilacetato e lavato con H2O. La fase organica è stata

essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un olio giallo grezzo.

C22H26N2O3 1 H- NMR (CDCl₃) : δ 1.15 (s, 3H, CH₃); 1.32 (s, 3H, CH₃); 1.72 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH₂); 2.23 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH₂); 2.82 (s, 3H, NCH₃); 3.07 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂N); 3.75 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CH₂N); 4.14 (d, 1H, J = 14.1 Hz, CH₂O); 4.20-4.45 (m, 1H, CH₂Ph + CH₂O); 4.91 (d, 1H, J =14.3 Hz, CH₂Ph); 6.56 (d, 2H, J = 7.3 Hz, AA'XX' ); 7.04-7.29 (m, 3H, Ar); 7.37 (d, 1H, J = 7.7 Hz ) ppm. 13 C NMR (CDCl3) δ: {166.38, 153.744, 149.010, 130.219, 127.415, 124.483, 121.934, 120.769, 118.201, 115.270, 112.757, 74.320, 69.221, 63.741, 54.819, 49.338, 39.760, 31.020, 29.855, 28.763, 26.213} ppm. Resa : 99% ANALISI ELEMENTARE: C22H26N2O3 C H N Calc.% 72.11% 7.15% 7.64% Trov. % 72.51% 7.55% 7.24%

(12)

SINTESI DEL

2,2-DIMETIL-4’-(4-

(METILAMMINO)BENZIL)SPIRO[CROMAN-4,2’-MORFOLIN]-5’-ONE

O N O O NCOCH₃ CH₃

Ad una soluzione del composto 2 (0.311 g, 1.14 mmoli) in MeOH(50 ml) e H2O (20 ml) è

stato aggiunto K2CO3 (1.05 g, 7.60 mmoli). La miscela di reazione è stata lasciata sotto

agitazione per 1 h a temperatura ambiente. Quindi è stato evaporato il solvente di reazione, il residuo è stato estratto con dietilacetato e lavato con H2O. La fase organica è stata

essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un olio giallo grezzo.

C22H26N2O3 1 H- NMR (CDCl₃) : δ 1.18 (s, 3H, CH₃); 1.33 (s, 3H, CH₃); 1.72 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH₂); 1.74 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH₂); 2.17 (s, 3H, NCOCH3); 2.20-2.35 (m, 2H, CH2 + CH2N); 3.11 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂N); 3.25 (s, 1H, NCH₃); 3.84 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂O); 4.26-4.40 (m, 3H, CH₂O + CH₂_{Ph ); 4.95 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH}₂Ph); 6.79-6.95 (m, 2H, Ar); 7.15-7.27 (m, 4H, Ar); 7.36 (d, 2H, J = 8.6 Hz, AA'XX') ppm.

13 C NMR (CDCl3) δ: {170.37, 166.69, 153.69, 144.48, 135.77, 130.36, 130.15, 127.51, 127.20, 121.64, 120.82, 118.35, 74.17, 69.17, 63.67, 55.75, 49.50, 40.03, 29.09, 26.10, 22.55} ppm. Resa : 99% ANALISI ELEMENTARE: C22H26N2O3 C H N Calc.% 72.11% 7.15% 7.64% Trov. % 72.51% 7.55% 7.24%

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