Targeting il pathway PI3K-AKT-mTOR: buone notizie dai trial clinici

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Targeting il

pathway PI3K-AKT-mTOR:

buone notizie dai trial clinici

Silvia Sabatini

Terni

(2)

Via di trasduzione del segnale PI3K-AKT-mTOR

RTK L

PI3K

p58 p110

PIP2 PIP3 AKT

mTORC1

PROLIFERAZIONE APOPTOSI DIFFERENZIAZIONE

PTEN

PI3K

Famiglia di chinasi distinte in 3 classi

IA è un eterodimero costituito da 2 subunità:

- p58 (regolatoria) -p110 (catalitica) La p110 ha 3 diverse isoforme:

p110α (codificata dal gene PIK3CA) p110 β (codificata dal gene PIK3CB) p110 δ (codificata dal gene PIK3CD)

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Mutazione attivante o amplificazione RTK, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1, AKT

Tumore della mammella e iperattivazione di PI3K-AKT-mTOR

Iperattivazione di PI3K-AKT-mTOR determina: PROLIFERAZIONE CELLULARE INCONTROLLATA, PERDITA DELL’APOPTOSI, METASTATIZZAZIONE.

Perdita o ridotta funzione di PTEN

TUMORE DELLA MAMMELLA ER+

40% presenta mutazione attivante di PIK3CA con conseguente iperattivazione della p110α

TUMORE DELLA MAMMELLA HER2+

20% dei tumori presenta mutazione attivante di PIK3CA con conseguente iperattivazione della p110α TUMORE DELLA MAMMELLA TN

<10% dei tumori presenta mutazione attivante di PIK3CA, presenti amplificazione di PIK3CA e perdita PTEN

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Mutazione acquisita ESR1 Perdita espressione ER

Squilibrio tra fattori di regolazione positivi e negativi

Tumore della mammella ER+ e iperattivazione di PI3K-AKT-mTOR

Iperattivazione PI3K-AKT-mTOR

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PI3K

p58 p110

AKT

mTORC1

INIBITORI di PI3K-AKT-mTOR

EVEROLIMUS PAN INIBITORI

p110 Isoforme α, β, δ BUPARLISIB

PICTILISIB

INIBITORI selettivi TASELISIB α, δ

ALPELISIB α

CAPIVASERTIB

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Superamento endocrino-resistenza da AI: INIBITORI mTOR

Baselga et al. N Engl J Med 2012

Fase III

Pazienti in postmenopausa Malattia metastatica ER+/HER2-

Progressione durante terapia con AI non steroideo N = 724

Randomizzazione (2:1)

Everolimus/Exemestane N = 485

Placebo/Exemestane N = 239

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Superamento endocrino-resistenza da AI: PAN INIBITORI PI3K

Baselga et al. Lancet Oncol 2017

Fase III

Pazienti in postmenopausa

Malattia localmente avanzata/metastatica ER+/HER2-

Progressione durante/dopo terapia con AI N = 1147

Randomizzazione (1:1)*

Buparlisib Fulvestrant

N = 576

Placebo Fulvestrant

N = 571

*stratificata per

Stato di PI3K valutato sul tumore (attivato, non attivato, non noto) Stato delle metastasi viscerali (presenti o assenti)

PI3K attivato n= 372

buparlisib/fulvestrant n= 188

placebo/fulvestrant n=184 PFS mesi 6.8 (4.9 – 7.1) 4 (3.1 – 5.2)

HR (95% CI) 0.76 (0.60 – 0.97)

P value 0.014

Popolazione globale n= 1147

placebo/fulvestrant n=571 PFS mesi 6.9 (6.8 – 7.8) 5 (4.0 – 5.2)

HR (95% CI) 0.78 (0.67 – 0.89)

P value 0.00021

(8)

Baselga et al. Lancet Oncol 2017 n= 200 buparlisib/fulvestrant

n= 87

placebo/fulvestrant n=113 PFS mesi 7 (5.0 – 10.0) 5 (2.0 – 5.1)

HR (95% CI) 0.58 (0.41 – 0.82)

P value 0.0005

n= 387 buparlisib/fulvestrant n= 199

placebo/fulvestrant n=188 PFS mesi 6.8 (4.7 – 8.5) 6.8 (4.7 – 8.6)

HR (95% CI) 1.02 (0.79 – 1.3)

P value 0.64

I risultati dell’indagine esploratoria supportano l’uso della biopsia liquida per valutare lo stato mutazionale del PIK3CA Metodo giudicato minimamente invasivo e più accurato nel valutare lo stato mutazionale del tumore al momento della scelta terapeutica (307 pazienti con PIK3CA wild-type sul tessuto, il 79% è risultato ctDNA non mutato, il 21%

ctDNA mutato ad indicare una evoluzione del tumore dalla diagnosi al momento del trattamento).

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Baselga et al. Lancet Oncol 2017 buparlisib/fulvestrant placebo/fulvestrant

Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4

Iperglicemia 15% <1% <1% 0

↑ALT 19% 7% 1% 0

↑AST 15% 3% 3% 0

Rash 8% <1% 0 0

Depressione 4% 1% <1% 0

Ansia 5% <1% 1% 0

Inibizione di PI3K e soprattutto della p110α RESISTENZA all’INSULINA

con conseguente IPERINSULINEMIA e IPERGLICEMIA

Le pazienti che hanno ridotto la dose e/o discontinuato la terapia sono state il 70% nel gruppo del buparlisib e il 10%

nel gruppo del placebo

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Superamento resistenza da AI e inibitori mTOR: PAN INIBITORI PI3K

Di Leo et al. Lancet Oncol 2017 Fase III

Malattia localmente avanzata/metastatica ER+/HER2- Pretrattate con AI

Progressione durante/dopo terapia con inibitore mTOR N = 432

Randomizzazione (2:1)*

Buparlisib Fulvestrant

N = 289

Placebo Fulvestrant

N = 143

*stratificata per Stato delle metastasi viscerali (presenti o assenti)

Popolazione globale n= 432

placebo/fulvestrant n=143 PFS mesi 3.9 (2.8 – 4.2) 1.8 (1.5 – 2.8)

HR (95% CI) 0.67 (0.53 – 0.84)

P value 0.00030

(11)

Di Leo et al. Lancet Oncol 2017

(12)

buparlisib/fulvestrant placebo/fulvestrant Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4

Iperglicemia 12% 1% 0 0

↑ALT 18% 1% 3% 0

↑AST 17% 3% 3% 0

Di Leo et al. Lancet Oncol 2017 buparlisib/fulvestrant

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Rash 9% 2% 2% 0

Depressione 19% 2% 1% 0

Ansia 16% 1% 1% 0

Le pazienti che hanno ridotto la dose sono state il 31% nel gruppo del buparlisib e l’ 11% nel gruppo del placebo, quelle che hanno discontinuato la terapia (con o senza fulvestrant) sono state il 21% nel gruppo del buparlisib e il 5% nel gruppo del placebo

(13)

Superamento resistenza da AI: PAN INIBITORI PI3K

Krop et al. Lancet Oncol 2016 Fase II, Pazienti in postmenopausa, Malattia localmente avanzata/metastatica ER+/HER2-, Progressione durante terapia con IA

R (1:1)

Pictilisib Fulvestrant

N = 89

Placebo Fulvestrant

N = 79

R (1:1)

Pictilisib Fulvestrant

N = 41

Placebo Fulvestrant

N = 20

Tossicità grado 3-4 nel 61% del braccio del pictilisib. Diarrea, ↑ AST/ALT, rash, iperglicemia

Tossicità grado 3-4 nel 36% del braccio del pictilisib.

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PAN INIBITORI PI3K/FULVESTRANT: CONCLUSIONI

(15)

INIBITORI SELETTIVI PI3K

p110α p58

Inibitori selettivi p110α

Popolazione PIK3CA mutata

(16)

Superamento endocrinoresitenza da AI: INIBITORI selettivi PI3Kα, δ

Fase III

Progressione durante/dopo terapia con AI Mutazione PIK3CA

N = 516

R 2:1

TASELISIB/FULVESTRANT (n = 340)

PLACEBO/FULVESTRANT (n = 176)

OBIETTIVO PRIMARIO: PFS

TASELISIB/fulvestrant n= 340

PLACEBO/fulvestrant n=176

PFS mesi 7.4 (7.26 – 9.07) 5.4 (3.68 – 7.29)

HR (95% CI) 0.70 (0.56 – 0.89)

P value 0.0037

VANTAGGIO CLINICAMENTE NON SIGNIFICATIVO

Taselisib/fulvestrant Placebo/fulvestrant

EA G≥3 49% 16%

EA seri 32% 8.9%

discontinuazione 16.8% 2.3%

TOSSICITA’ (PREVALENTEMENTE IPERGLICEMIA E DIARREA)

TOSSICITA’ SIGNIFICATIVA

verosimilmente dovuta ad una inibizione anche della isoforma δ

Baselga et al. ASCO 2018

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Superamento endocrinoresitenza da AI: INIBITORI selettivi PI3Kα

Andrè et al. N Eng J Med 2019

Fase III

Progressione durante/dopo terapia con AI N = 572

PIK3CA mutato n = 341

PIK3CA WT n = 231

ALPELISIB/FULVESTRANT (n = 169)

ALPELISIB/FULVESTRANT (n = 115)

OBIETTIVO PRIMARIO: PFS nella coorte PIK3CA mutato

OBIETTIVI SECONDARI: PFS nella coorte PIK3CA non-mutato, PFS in base allo stato di PIK3CA valutato su ctDNA, OS nelle mutate e non mutate, ORR/CBR, tossicità

Stato di PI3K valutato sul tessuto tumore, preferibilmente relativo alla progressione più recente

R

(18)

Andrè et al. N Eng J Med 2019 alpelisib/fulvestrant

n= 169

placebo/fulvestrant n=172 PFS mesi 11 (7.5 – 14.5) 5.7 (3.7 – 7.4)

HR (95% CI) 0.65 (0.50 – 0.85)

P value 0.00065

(19)

Juric et al. San Antonio Breast Cancer 2018 ALP+FUL

n = 181 PBO+FUL

n = 182

PFS mediana PFS mediana HR

PIK3CA non mutato ctDNA

8.8 7.3 0.80

ALP+FUL

n = 92 PBO+FUL

n = 94

PFS mediana PFS mediana HR

PIK3CA mutato

ctDNA 10.9 3.7 0.55

Number of patients still at risk

92 87 80 77 68 61 54 52 44 43 41 38 34 31 29 24 23 19 18 16 9 8 6 2 2 1 1 1 0 94 90 58 53 42 41 37 34 30 30 26 22 20 19 18 14 14 11 10 9 6 6 5 2 2 1 1 1 0 Placebo + ful

Alpelisib + ful

Time (months) 0

20 40 60 80 100

Alpelisib + fulvestrant Placebo + fulvestrant Censoring times

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Event-free probability (%)

(20)

SOLAR 1: TOSSICITA’

Andrè et al. N Eng J Med 2019

Popolazione Totale

ALPELISIB/fulvestrant N = 284

G1-G4 G3 G4

Iperglicemia 63.7% 33% 4%

Diarrea 57.7% 7% 0%

Rash 35.6% 10% 0%

IPERGLICEMIA

ESCLUSE pazienti con diabete tipo I e tipo II non controllato (glicemia basale > 140 mg/dl, HB1AC > 6.4%) 56% pazienti con PRE-DIABETE → 74% hanno avuto una iperglicemia

4% pazienti con DIABETE

Tende a comparirie nelle prime due settimane di trattamento ed è ben gestita dalla terapia con antidiabetici orali

Interruzione momentanea della dose (40.6%) e riduzione della dose nel 43.9%

Interruzione definitiva nel 6.3%

(21)

Alpelisib in combinazione con fulvestrant in donne in post menopausa e uomini

con tumore della mammella avanzato o metastatico, ER+, HER2 neg, PIK3CA mutato

FDA 24 maggio 2019 approvazione alpelisib

SOLAR 1: pazienti con precedente esposizione a AI e ENDOCRINORESISTENZA

PRIMARIA: recidiva entro 24 mesi dall’inizio di una terapia ormonale adiuvante o recidiva entro 6 mesi dall’inizio di una terapia ormonale per malattia avanzata

SECONDARIA: recidiva dopo 24 mesi dall’inizio di una terapia ormonale adiuvante o recidiva entro 12 mesi dal termine della terapia ormonale adiuvante o recidiva dopo 6 mesi dall’inizio di una terapia

ormonale per malattia avanzata

(22)

AI adiuvante

progressione < 12 mesi

dal termine

AIpelisib/fulvestrant

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

0 20 40 60 80 100

Time (months)

ALP + FUL (n = 88)

PBO + FUL (n = 89) Events, n (%) 51/88 (58.0) 64/89 (71.9)

Median PFS, mo 11.0 6.8

HR, (95% CI) 0.71 (0.49-1.03)

Juric et al. San Antonio Breast Cancer 2018

(23)

ET adiuvante

P > 12 mesi

dal termine

IA I linea AIpelisib/fulvestrant

IA I linea

progressione

AIpelisib/fulvestrant

0 20 40 60 80 100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Time (months)

30

ALP + FUL (n = 79)

PBO + FUL (n = 82) Events, n (%) 50 (63.3) 65 (79.3)

Median PFS, mo 10.9 3.7

HR, (95% CI) 0.61 (0.42-0.89)

Juric et al. San Antonio Breast Cancer 2018

(24)

ET/inibitori CDK 4/6 → progressionre → ET/alpelisib

Fase II non comparativo Pazienti in postmenopausa

Malattia metastatica ER+/HER2-/PIK3CA mutata N previsto = 340

PRECEDENTE TERAPIA AI/inibitori CDK 4/6

Coorte LETROZOLO Coorte FULVESTRANT

PRECEDENTE TERAPIA FULVESTRANT/inibitori CDK 4/6

ALPELISIB/FULVESTRANT ALPELISIB/LETROZOLO

(25)

PI3K come target terapeutico nella terapia NEOADIUVANTE

Fase II randomizzato

stadio II – III ER +, HER2 neg

334 pz

R 1:1

TASELISIB/LETROZOLO (n = 166)

PLACEBO/LETROZOLO (n = 168)

16 settimane di terapia

ENDPOINT COPRIMARI

RISPOSTA OBIETTIVA (RC e RP) valutata in maniera centralizzata e con RM su tutte le pazienti e nelle pazienti con mutazione PIK3CA

RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA valutata localmente su tutte le pazienti e nelle pazienti con mutazione PIK3CA

Saura et al. Lancet Oncol 2019

(26)

RISPOSTA OBIETTIVA

Tutte le pz

PIK3CA mut

pRC: ypT0/Tis, ypN0

Tutte le pz

PIK3CA mut

2 pz 1 pz

Taselisib 1/73 pz

L’assenza di pCR forse dovuta alla breve durata della terapia

Saura et al. Lancet Oncol 2019

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PI3K come target terapeutico nella terapia NEOADIUVANTE

Fase II randomizzato

stadio II – III ER +, HER2 neg

257 pz

R

ALPELISIB/LETROZOLO (n = 60) PLACEBO/LETROZOLO (n = 67)

24 settimane di terapia

ENDPOINT COPRIMARI

RISPOSTA OBIETTIVA (RC e RP) valutata localmente con RM nelle pazienti con mutazione PIK3CA e nelle pazienti PIK3CA WT

RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA valutata localmente nelle pazienti con mutazione PIK3CA e nelle pazienti PIK3CA WT

PIK3CA mut

PIK3CA

WT R ALPELISIB/LETROZOLO (n = 71) PLACEBO/LETROZOLO (n = 59)

Mayer et al. CCR 2019

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Studio negativo poiché la combinazione alpelisib/LET non ha migliorato ORR e la pCR in nessun gruppo nonostante una terapia di durata maggiore………..

La mutazione di PIK3CA nella malattia early potrebbe avere un ruolo meno significativo nell’attivazione costitutiva del pathway di PI3K-AKT-mTOR

Il ruolo del pathway di PI3K-AKT-mTOR nei meccanismi di proliferazione e resistenza potrebbe essere diverso e meno importante nella malattia early rispetto a quella avanzata

Mayer et al. CCR 2019

PIK3CA mutate

n=127 PIK3CA WTPIK3CA

n=127

Alpelisib/LET Placebo/LET Alpelisib/LET Placebo/LET ORR n /(%) 26 (43.3) 30 (44.8) 45 (63.4) 36 (61.0)

pCR n/(%) 1 (1.7) 2 (3.0) 2 (2.8) 1 (1.7)

RISULTATI

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