Shock anafilattico recidivante con insuline umane in paziente diabetico di tipo 2 insulino-trattato: induzione progressiva alla tolleranzaall’insulina glulisina

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Caso clinico

Shock anafilattico recidivante con insuline umane in paziente

diabetico di tipo 2 insulino-trattato:

induzione progressiva alla tolleranza all’insulina glulisina

Introduzione

L’allergia all’insulina ricombinante è un fenomeno relativa- mente raro, che può interessare circa lo 0,5-1% della popo- lazione diabetica¹ed è a carico soprattutto del diabete mellito di tipo 1 (DM tipo 1), e più frequente in chi abbia impie- gato in passato insuline animali. L’allergia all’insulina è un’e- venienza drammatica e molto difficile da trattare specie nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, essendo l’unico trattamento possibile, ma anche nei pazienti diabetici di tipo 2 in caso di fallimento secondario della terapia antidiabetica orale. La diagnosi deve essere molto accurata, in quanto in meno di un terzo dei pazienti viene riconosciuta una vera allergia all’insulina².

I tipi di reazione allergica spaziano da manifestazioni locali (reazioni eritematose, prurito, indurimento nei siti di iniezio- ne), a reazioni generalizzate (angioedema, orticaria, fino all’a- nafilassi sistemica).

Si riconoscono tre meccanismi di reazione allergica all’insulina³: – tipo I: reazione di ipersensibilità immediata mediata dai linfociti B, che portano alla produzione di autoanticorpi IgE anti-insulina e inducono il rilascio dei mediatori del- l’infiammazione;

– tipo III: reazioni mediate dagli immunocomplessi via linfo- citi B con fissazione del complemento, attrazione dei leu- cociti e risposta infiammatoria al complesso antigene- anticorpo;

– tipo IV: ipersensibilità ritardata mediata dai linfociti T, dovuta soprattutto agli eccipienti contenuti nelle preparazioni commerciali delle insuline.

I pazienti diabetici di tipo 1 sono più predisposti alla formazione di anticorpi anti-insulina dei pazienti diabetici di tipo 2⁴. Inoltre è stato osservato come i soggetti con HLA DR3 svi- luppino meno risposte allergiche dei soggetti con HLA B7, DR2 e DR4.

La diagnosi di allergia all’insulina si basa sui dati clinico-anam- G It Diabetol Metab 2010;30:118-121

M. Vedovato

¹

, A. Filippi

¹

, A. Tiengo

¹

, M. Cancian

²

, G. Realdi

²

1Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Divisione di Malattie del Metabolismo; ²Istituto di Medicina Interna, Università degli Studi di Padova

Corrispondenza: dott.ssa Monica Vedovato, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Divisione di Malattie del Metabolismo, Azienda

Ospedaliera di Padova, via Giustiniani 2, 35128 Padova e-mail: monica.vedovato@sanita.padova.it

G It Diabetol Metab 2010;30:118-121 Pervenuto in Redazione il 09-07-2010 Accettato per la pubblicazione il 22-07-2010 Parole chiave: diabete mellito, allergia all’insulina, desensibilizzazione

Key words: diabetes mellitus, insulin allergy, desensitization

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nestici, sui test cutanei (prick e intradermal), RAST per insulina;

vanno inoltre escluse allergie al lattice, eccipienti dell’insulina, disinfettanti cutanei, sostanze metalliche degli aghi per iniezione.

Una volta che sia confermata l’allergia all’insulina, e il paziente necessiti assolutamente del trattamento insulinico per il controllo glicemico, si deve iniziare un trattamento adeguato che includa l’uso di antistaminici sistemici, piccole dosi di steroidi nella siringa in caso di reazioni locali, o il passaggio ad altro tipo di insulina previa desensibilizzazione.

La maggior parte dei lavori disponibili mostrano una minore incidenza di reazioni allergiche nei soggetti in trattamento con lispro e aspart³: ciò sarebbe dovuto alla loro minore ten- denza all’aggregazione e formazione di esameri, che risulta in un assorbimento sottocutaneo più rapido, e perciò in una minore esposizione alle mastcellule del sottocutaneo.

Al contrario, agenti ritardanti l’assorbimento di insulina quali protamina e zinco potrebbero incrementare l’immunogenici- tà di alcune formulazioni insuliniche.

La modalità di somministrazione dell’insulina giocherebbe un ruolo importante nella risposta allergica⁴: l’accesso intrave- noso è certamente il metodo meno immunogenico rispetto all’iniezione sottocutanea, e resta il trattamento di scelta nelle situazioni di emergenza.

Rispetto alla terapia multiniettiva, l’infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) risulta essere a oggi un metodo efficace di desensibilizzazione all’insulina.

Storia clinica

Un paziente di 70 anni, affetto da diabete mellito di tipo 2 da circa 25 anni, giungeva alla nostra osservazione per allergia all’insulina. Il controllo glicometabolico era scadente (HbA_1c 9%) e presentava sintomi compatibili con angina da sforzo per cui era stata posta indicazione ad angiografia coronari- ca. Il paziente era inoltre affetto da ipertensione arteriosa, vasculopatia carotidea e dislipidemia.

Anamnesticamente emergeva allergia all’aspirina, comparsa circa 12 anni prima con eritema e broncospasmo. Ventitré anni prima il paziente aveva presentato una reazione ortica- rioide a una sulfonilurea di prima generazione, tolbutamide, risoltasi alla sospensione della stessa. Infine aveva presenta- to due episodi di shock anafilattico all’insulina: il primo 5 anni prima dell’attuale ricovero, secondario all’insulina umana isofano, il secondo l’anno successivo all’uso di insulina umana regolare, nonostante fosse stato sottoposto 5 mesi prima a protocollo di desensibilizzazione sia all’insulina umana regolare sia all’insulina intermedia in regime di ricovero presso un altro ospedale (Tab. 1).

Ulteriori accertamenti avevano stabilito la positività per anticorpi anti-insulina dopo il primo shock anafilattico, e la posi- tività dei test cutanei verso l’insulina umana isofano e verso glargine, con ulteriore evidenza sierologica di IgE specifiche anti-insulina umana a titolo moderato (1,62 KUa/L).

Dopo il secondo episodio anafilattico il paziente era ritornato alla terapia antidiabetica orale pre-insulina al massimo dosaggio possibile (metformina e glimepiride), con progres-

sivo peggioramento del controllo glicometabolico (HbA_1cda 8,4% a 8,9%).

In conclusione il paziente presentava sintomi suggestivi di allergia all’insulina in presenza di anticorpi IgE anti-insulina.

Dai patch test (serie GIRCA) emergeva positività nei confronti del benzalconio cloruro, contenuto nei comuni disinfettanti. I prick test risultavano negativi nei confronti di tutti e tre gli analoghi rapidi testati (lispro, aspart, glulisina) e anche nei confronti dei medium di diluizione per l’analogo rapido (glicerolo, metacresolo, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua) e del medium contenente protamina (glicerolo, metacresolo, fenolo, fosfato bisodico, idrossido di sodio diidrato, acido cloridrico, acqua (Tab. 2).

Approccio terapeutico e risultati

È ben noto, in letteratura, che in molti casi di allergia attribui- ti all’insulina, la causa è da attribuirsi ad altre componenti quali protamina^5,6, lattice⁷, cresolo, zinco ecc. Proprio per tale motivo abbiamo optato pertanto per l’insulina glulisina, essendo l’unica formulazione di analogo rapido di insulina umana priva di zinco e fenolo rispetto agli altri analoghi lispro e aspart, e per questo meno immunogenica.

Vista la gravità delle reazioni precedenti, verificatesi in un caso dopo desensibilizzazione, pur con test cutanei negativi è stato scelto un protocollo per uno schema di tipo desensibilizzazione, previo consenso informato scritto del paziente. Lo schema prevedeva quantità crescenti dell’analogo glulisina (Apidra^®) in 4 giorni consecutivi, come indicato in tabella 3.

Tale procedura è stata ben tollerata dal paziente e nei giorni successivi si è assistito a un graduale miglioramento dei pro- fili glicemici nictemerali con la somministrazione totale di 25 U giornaliere (5 U a colazione e 10 U prima di pranzo e cena). Attualmente, a distanza di 2 anni, il controllo glicometabolico è buono (HbA_1c7,1%), e il paziente non ha manife- stato alcun disturbo ascrivibile a fenomeni allergici.

Discussione

L’allergia all’insulina è una complicanza nota della terapia insulinica, sin dagli inizi del suo utilizzo. Con l’introduzione

Tabella 1 Riassunto delle reazioni allergiche del

paziente nel corso degli anni.

Anno Farmaco Tipo di reazione allergica

1987 Tolbutamide Eritema

1998 Acido Eritema e bronchite acetilsalicilico asmatica

2005 Insulina Shock anafilattico umana isofano

2006 Insulina Shock anafilattico

umana regolare

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M. Vedovato et al.

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delle insuline umane ricombinanti altamente purificate, le reazioni allergiche a queste molecole sono divenute estrema- mente rare. Nel caso di ipersensibilità contro la protamina, la sostituzione con insuline prive di tale molecola è la strategia più logica per risolvere il problema. Il passaggio a insulina umana e agli analoghi rapidi^8,9è risultato essere efficace nel trattamento della maggioranza dei pazienti, mentre nei casi più gravi si è dovuti ricorrere al trapianto di pancreas¹⁰. Recentemente è stato segnalato un caso analogo di allergia all’insulina, trattato efficacemente con l’insulina glulisina¹¹. In quel caso però, gli autori descrivevano un quadro di allergia topica caratterizzato da sole reazioni locali, in

assenza di alcun test allergologico (patch/prick test) per insuline, disinfettanti o metalli degli aghi; inoltre non era riportato l’intervallo di osservazione del paziente dopo il trattamento.

Abbiamo pertanto riportato il caso di un paziente diabetico di tipo 2 con indicazioni assolute alla terapia insulinica, stan- te il cattivo controllo glicemico e la sospetta coronaropatia, che mostrava sintomi e segni tipici di allergia all’insulina.

Anche se i test cutanei non avevano mostrato reazioni agli analoghi dell’insulina testati, considerando la gravità dei precedenti episodi anafilattici, abbiamo optato per una procedura di desensibilizzazione. L’insulina glulisina veniva scelta per la sua mancanza di agenti ritardanti (zinco e protamina) e di fenoli, risultando perciò la formulazione insulinica meno immunogena e più sicura, per il nostro paziente, tra quelle in commercio. La scelta di un analogo rapido del- l’insulina è stata fatta anche nell’ottica di poter considerare in futuro l’utilizzo dell’infusione sottocutanea continua mediante microinfusore, qualora il controllo glicemico del paziente dovesse peggiorare, migliorandone il controllo e al contempo riducendo il fabbisogno insulinico, come è stato dimostrato, anche dal nostro gruppo¹², nei pazienti diabetici di tipo 1, trattati con insulina rapida umana o con gli analoghi rapidi dell’insulina (lispro, aspart, glulisina) mediante CSII.

Tabella 3 Protocollo di desensibilizzazione.

Tempo 1° giorno 2° giorno 3° giorno 4° giorno

t 0 ′ 0,00002 U 0,02 U 1 U 8 U t 30 ′ 0,0002 U 0,02 U

t 60 ′ 0,002 U 0,1 U 2 U t 90 ′ 0,02 U

t 120 ′ 0,02 U 0,5 U 4 U 12 U

t 180 ′ 0,02 U 1 U 8 U

t 240 ′ 16 U

Tabella 2 Eccipienti contenuti nelle insuline attualmente in commercio.

Insulina Principio attivo Eccipienti (nome commerciale)

Novorapid

^®

Aspart Glicerolo, fenolo, metacresolo, cloruro di zinco, fosfato bisodico diidrato, cloruro di sodio, acido cloridrico e/o idrossido di sodio (aggiustamento del pH). Acqua per preparazioni iniettabili

Humalog

^®

Lispro Protamina solfato m-cresolo (2,20 mg/ml), fenolo (1,00 mg/ml), glicerolo, sodio fosfato bibasico, zinco. Acqua per preparazioni iniettabili. Acido cloridrico e idrossido di sodio possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8

Apidra

^®

Glulisina Metacresolo, cloruro di sodio, trometamolo, polisorbato 20, acido cloridrico concentrato, idrossido di sodio. Acqua per preparazioni iniettabili

Lantus

^®

Glargine Zinco cloruro, m-cresolo, glicerolo, acido cloridrico, sodio idrossido. Acqua per preparazioni iniettabili

Levemir

^®

Detemir Mannitolo, fenolo, metacresolo, acetato di zinco, fosfato bisodico diidrato, cloruro di sodio, acido cloridrico 2 N (regolazione pH), idrossido di sodio 2 N (regolazione pH).

Acqua per preparazioni iniettabili

Actrapid

^®

Insulina Zinco cloruro, glicerolo, metacresolo, idrossido di sodio e/o umana acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH). Acqua per

preparazioni iniettabili

Protaphane

^®

Insulina Zinco cloruro, glicerolo, metacresolo, fenolo, fosfato bisodico umana diidrato, idrossido di sodio e/o acido cloridrico (per isofano l’aggiustamento del pH). Protamina solfato. Acqua per

preparazioni iniettabili

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Ringraziamenti

Si ringrazia la Novo (nella persona di Angela Bullotta) per aver fornito il kit contenente il medium di diluizione per l’analogo rapido della protamina e le informazioni relative agli eccipienti delle insuline attualmente in commercio.

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Flow-chart diagnostico-terapeutica

Uomo di 70 anni, affetto da diabete mellito di tipo 2 da circa 25 anni, con allergia all’insulina

Esame

obiettivo Longitipo, normopeso, BMI 24 kg/m² Storia

clinica

Diabete mellito di tipo 2 da 25 anni in scadente controllo, pregresse reazioni allergiche a tolbutamide, ASA e 2 episodi di shock anafilattico all’insulina umana isofano e regolare

Esami di laboratorio

e test effettuati

HbA_1c9%; positività dei test cutanei verso l’insulina umana isofano e verso glargine;

IgE specifiche anti-insulina umana a titolo moderato (1,62 KUa/L); test cutanei (prick e intradermal) negativi nei confronti di tutti e tre gli analoghi rapidi testati (lispro, aspart, glulisina) e nei confronti dei medium di dilui- zione per l’analogo rapido dell’insulina e per la protamina; patch test (serie GIRCA) posi- tivi nei confronti di benzalconio cloruro, contenuto nei comuni disinfettanti

Follow-up a 24 mesi

HbA_1c7,1%, in assenza di disturbi riferibili a fenomeni allergici

Terapia

Schema di tipo desensibilizzazione, con quantità crescenti dell’analogo glulisina in 4 giorni; buon controllo glicemico con 25 U giornaliere ripartite nei tre pasti (5 + 10 + 10 U)