CAPITOLO 1
INTRODUZIONE
1.1 Sostituzione allilica con organo boro
L’atomo di boro tipicamente possiede caratteristiche elettrofile data la presenza di un orbitale
p vuoto e di un’ ibridazione sp2 nella maggior parte dei composti. Da qui consegue la spiccata tendenza dei derivati del boro a reagire con le insaturazioni (doppi e tripli legami) e con i lone pairs degli eteroatomi. Esempi di questa reattività possono essere ritrovati in reazioni di idroborazione, in reazioni con enolati di boro e di coupling, come nella Suzuki-Miyaura. Più recentemente la chimica di questi reagenti si è sviluppata analizzando anche la nucleofilia di composti contenenti un centro anionico sul boro. I borilanioni con la loro controparte metallica, costituita da elementi come Li, Mg, Zn, e Cu mostrano una reattività paragonabile ai carbanioni. Questi risultano una componente importante in sintesi organica, agendo come nucleofili nella costruzione di nuovi legami, per l’elevata polarità del legame con il metallo. Secondo la struttura del borilanione, che presenta sull’atomo centrale di boro sei elettroni, in disaccordo con la regola dell’ottetto di Lewis, la loro preparazione e stabilità risulterebbero difficili, ma sono garantite dalla complessazione con il metallo e dalla presenza di eteroatomi elettronegativi, come l’azoto e l’ossigeno, per il loro effetto induttivo e per la sovrapposizione
del loro lone pair con l’orbitale p vuoto del boro. 1
Gli organo boro hanno quindi trovato una vasta applicazione per la loro accessibilità e stabilità all’aria nella formazione di legami carbonio-boro e carbonio-carbonio con vari tipi di elettrofili, sotto l’influenza della catalisi ad opera di metalli di transizione. Reazioni di sostituzione allilica γ-selettive e stereospecifiche sono riportate da Sawamura su carbonati allilici con l’utilizzo di composti diboronici come nucleofili, a formare i rispettivi allilboronati, per catalisi da parte di un complesso derivante da Cu(I) e Xantphos (L1) come
va incontro ad un trasferimento di chiralità come evidenzia lo Schema 1.1, dalla posizione α alla γ con una stereoselettività anti dell’attacco da parte della specie Cu-B.
Schema1.1 Sostituzione γ-selettiva e stereospecifica.
Bu OCO2Me Bu Bu B(pin) Bu
MeO2CO CuOtBu 10 mol%
L1 10 mol% B2(pin)2 B(pin) S-E 1 98%ee S-Z 1 97%ee S-E 2 95% 96%ee γ:α 98:2 E:Z 98:2 R-E 2 88% 97%ee γ:α 99:1 E:Z 99:1 CuOtBu 10 mol% L1 10 mol% B2(pin)2
Il ciclo catalitico mostra infatti come il complesso Xantphos-Cu-OR, reagendo con il composto diboronico, forma la specie nucleofila Cu-B che attacca, tramite un meccanismo di tipo SN2’, un allil carbonato, portando ad un γ-allil boronato e ad un carbonato di rame che
subisce una decarbossilazione a rigenerare CuOR.3
Schema 1.2 Ciclo catalitico
= O PPh2 PPh2 P P Xantphos L1
La sostituzione allilica di tipo SN2’ con B(pin)2 è stata studiata dal gruppo di ricerca in cui è
stata svolta la presente Tesi. In questo caso sono stati utilizzati come substrati elettrofili vinil Cu B O R P P B Cu B P P R1 R2 R1 R2 B OCO2R BOR Cu OCO2R P P CO2 Cu OR P P B-B
(CuCl, KOAc, DMF, ta),4 Hosomi [Cu(OTf), Bu3P, toluene, ta]5 e Yun (CuCl, t-BuONa,
THF, MeOH, Josiphos],6 portavano a miscele di prodotti, diversamente da altri substrati
α,β-insaturi. Migliori risultati sono stati ottenuti con l’uso di catalizzatori a base di nichel(0) fornendo una borilazione catalitica regio- e stereoselettiva. In questo caso i prodotti si formano rapidamente e a temperatura ambiente attraverso un processo di apertura del sistema eterociclico tensionato a tre termini, che mostra una selettività di tipo anti. La reazione
richiede l’uso di 5 mol% di Ni(cod)2 in combinazione con 7.5 mol% di BINAP racemico in
una miscela 30:1 di toluene e metanolo in presenza di K3PO4. 7
Schema 1.3 Apertura di anelli eterociclici
X n n OB O B O O Ni(cod)2 5 mol% rac-BINAP 7.5 mol% K3PO4 toluene/MeOH XH pinB
Questa borilazione allilica catalizzata da metalli si mostra efficace sia su sistemi epossidici sia su aziridine, sulle quali anche alcune procedure catalizzate dal rame sono effettive nell’ottenere il prodotto in alte rese. In situ, i prodotti di apertura possono essere utilizzati in una reazione sequenziale di allilazione con benzaldeide, senza l’utilizzo di acidi di Lewis, a dare 1,3 dioli e 1,3 amminoalcoli, ottenuti come singoli diasteroisomeri trans-threo. Con aldeidi alifatiche invece si ottiene un processo meno efficace, con basse rese del prodotto di allilazione. La stereochimica ottenuta è dovuta alla stereoselettività anti nella formazione dell’intermedio allilboronato ciclico e nella successiva allilazione del carbonile.
Schema 1.4 Borilazione-Allilazione O NTs OH NHTs PhCHO PhCHO OH NHTs Ph Ph OH OH 85% 80% B2pin2 5mol% Ni(cod) 2 7.5mol%BINAP toluene /MeOH rt B2pin2 5mol% Ni(cod)2 7.5mol%BINAP
toluene /MeOH rt pinB pinB
Per promuovere l’addizione nucleofila di composti organoboronici ad elettrofili come composti carbonilici α,β-insaturi e carbonati allilici sono stati riportati come catalizzatori efficenti, complessi a base di rame portanti carbeni N-eterociclici (L2) come ligandi (Schema 1.5).
Schema 1.5 Strutture di carbeni N-eterociclici
N +N Ph Ph N N tBu But Ph Ph -BF4 -AgCl N N AgCl 1-Naphth Naphth-1 N N Cl -+ L2b L2c L2d L2e
Questi sistemi, generati in situ da CuCl, IPr·HCl (L2a) (IPr=N,N’-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene) e t-BuOK mostrano un’elevata tolleranza verso molti gruppi funzionali. Sono infatti utilizzati per la trasformazione di vari composti carbonilici, come nella addizione coniugata di carbonili α,β-insaturi e nella idrosililazione di chetoni (Schema 1.6)
Schema 1.6 Addizione coniugata
Ph B O N N CuCl 10 mol% L2b 10 mol% t-BuOK 10 mol% THF, 80 °C,12h H2O Ph O N N + + Ph THF 60 °C,1h Ph B B
Anche le reazioni di borilazione, come l’addizione nucleofila a doppi legami polari sia C=O
sia C=N, la carbonatazione di aril e alchenil esteri boronici con CO2, ne vedono un buon
+ O
B O
R CO2 L2-CuCl 1mol% HCl acq R-COOH
t-BuOK, 1 mmol
THF
In questi esempi i complessi NHC-Cu-borilanione sono stati preparati da un intermedio costituito da un alcossido di rame legato ad un carbene e da un estere boronico come è
mostrato nello Schema 1.8. 8
Schema 1.8 Ciclo catalitico
L2a-CuCl L2a-Cu OtBu O B O R O B O t-BuO L2a-CuR CO2 O R O L2a-Cu O R O K H+ R HO O t-BuOK t-BuOK
Un’ altra procedura, sviluppata da Nozaki, invece prevede la generazione della specie catalitica attiva da un borilanione, tramite un intermedio litiato, e il trattamento con un sale di rame. 9
Schema 1.9 Preparazione complessi Cu-NHC(L2a)-borilanione
N N Cu OtBu B2(pin)2 N N Cu B O O
N N B Br Li N N B Li CuBr N N B Cu -Br Li+
Questi ligandi, data la loro semplice sintesi, la buona stabilità e il minor costo, hanno quindi permesso di sostituire i liganti elettron-ricchi a base di fosforo. Inoltre, quelli che presentano una struttura chirale possono essere usati in sintesi asimmetrca.
Per quanto riguarda invece la formazione di legami C-C tramite reazioni di tipo SN2’, possono
essere usati esteri arilboronici. Questi sono meno reattivi come nucleofili e quindi evitano la formazione di specie diarilcuprato, che portano preferenzialmente alla formazione di prodotti SN2, nelle reazioni con elettrofili primari.
Schema 1.10 Reazioni catalizzate da Cu(I)
R LG R LG ArM Cu cat Ar2M R Ar ArB(OR)2 Cu cat LnCuAr R Ar
Nel processo di ottimizzazione delle condizioni di reazione è stata dimostrata un’ ampia compatibilità di substrati allilici sia in forma Z sia E, sia aciclici sia ciclici, la necessità dell’utilizzo dell’alcossido e del catalizzatore a base di rame, grazie al quale si ottiene elevata selettività. I gruppi uscenti migliori presenti sull’elettofilo risultano essere carbonati, fosfati e cloruri. Nitrili, azidi, cloruri o alcoli protetti sono tutte funzionalità compatibili con le condizioni di reazione, dimostrando la tolleranza e versatilità di questa, che si presenta complementare al sistema catalizzato dal palladio. Il coupling allile-arile da parte del palladio
Schema 1.11 Sostituzione con esteri boronici L2-Cu 5mol% 1eq alcossido N R R N CuX L2-Cu ArB(pin) + Cl Ar
Oltre a queste arilazioni alliliche gli studi di Lalic e collaboratori hanno mostrato come i reagenti di organo boro siano ottimi nucleofili anche in alchenilazioni e alchilazioni di
elettrofili allilici primari catalizzate sempre da Cu. 11 Il prodotto di alchenilazione con l’estere
pentenil-boronico si ottiene con buone rese e selettività eccellente.
Schema 1.12Alchenilazione L2-Cu 5mol% 1eq alcossido 86% 99%SN2' B(pin) + TBSO Cl TBSO
L’alchilazione allilica è effettuata con trialchil borani formati in situ da un alchene e 9-BBN. La sequenza di idroborazione-alchilazione porta a un efficiente e selettivo coupling one pot di alcheni terminali e cloruri allilici.
Schema 1.13 Alchilazione L2-Cu 5mol% 1eq alcossido 9-BBN + 82% 97%SN2' Cl
1.2 Reazioni di nitrocomposti come nucleofili
I nitroderivati risultano validi building blocks per la particolarità della loro chimica. Per trattamento con una vasta gamma di basi, da quelle deboli come le trialchilammine, alle più forti, come DBU, sono una buona fonte di carbanioni, per l’elevata proprietà elettron attrattrice del gruppo nitro, che provvede ad aumentare l’acidità degli idrogeni in posizione α.
Schema 1.14 Valori di pKa
Nitrocomposti pKa
Nitrometano 10.2
Nitroetano 8.5
Nitropropano 8.4
Etilnitroacetato 5.9
I nitronati generati, alla stregua dei comuni enolati, sono ampiamente utilizzati come nucleofili nella formazione di nuovi legami C-C, come ad esempio nella reazione nitroaldolica.
Schema 1.15 Anione nitronato
NO2 R N R H -O O -+ N+ R O O -B
-Gli addotti ottenuti contengono ancora la funzionalità nitro, che può essere trasformata successivamente in diversi gruppi funzionali. La conversione in composti carbonilici e in ammine sono i processi maggiormente utilizzati. La disidratazione dei nitrocomposti primari porta a nitrilossidi, reagenti 1,3 dipolari. Inoltre i nitroderivati sono precursori di vari prodotti azotati come nitrili, ossime, idrossilammine e immine.
Schema 1.15 Elaborazioni gruppo nitro R R 1 R R 1 R R 1 R R 1 R R 1 NO2 NH2 O Nef HN HC -HNO2
La conversione dei nitrocomposti primari in aldeidi o acidi carbossilici, in dipendenza alle condizioni di reazione, e dei nitroderivati secondari in chetoni è effettuata dalla reazione di Nef. Vari metodi sono stati introdotti per questa trasformazione. La procedura classica si svolge tramite due successivi trattamenti in condizioni drastiche, spesso incompatibili con substrati polifunzionali, o inclini a dare reazioni collaterali. Il primo prevede l’uso di una base forte che genera lo ione nitronato che successivamente si decompone a composto carbonilico con sviluppo di N2 gassoso per l’ uso di condizioni acide, come HCl acq. Progressi recenti hanno portato all’utilizzo di silice impregnata con NaOMe, ma generalmente la reazione acido-catalizzata è portata avanti in acqua o solventi contenenti acqua. Altri metodi sviluppati
utilizzano agenti ossidanti come KMnO4, MCPBA, ozono, qualora non siano presenti doppi
legami, e una miscela di nitrito di sodio e acido acetico in DMSO, che risulta la più efficiente. La Nef può essere effettuata anche con reagenti riducenti. Il cloruro di titanio acquoso riduce i nitrocomposti ad immine che sono subito idrolizzate a carbonili. In alcuni casi si aggiungono acetato di sodio o di ammonio per mantenere la miscela di reazione a pH controllato di 5-6. La rottura del legame C-N, la cui conversione a C-H è un’utile procedura in sintesi organica, è possibile nei nitro composti alifatici, che sono modificati nei rispettivi idrocarburi con idruri metallici in presenza di un iniziatore radicalico. La trasformazione nelle rispettive olefine è invece dovuta ad un’ eliminazione di acido nitroso assistita da basi. La riduzione ad ammine si effettua tramite idrogenazione catalizzata da Ni-Raney sotto pressione, con Pd/C a temperatura ambiente e pressione atmosferica, oppure, evitando l’uso di idrogeno gassoso,
con HCO2NH4, Pd/C in metanolo, che risulta un processo migliore del classico a base di
Zn/NH4Cl. Ulteriori metodi utilizzano LiAlH4, Ni2B/N2H4.H2O oppure sodioboroidruro
attivato in presenza di Pd/C, Ni(OAc)2, CuSO4, NiCl2. I derivati possono essere anche
e idrossilammine. Nitroalcani primari, secondari e terziari possono essere trasformati in
idrossilammine con SmI2, che trasferisce un solo elettrone, in MeOH. La conversione in
cheto-ossime si effettua con Zn o Fe in acido acetico. L’ utilizzo di borani in THF porta
invece a idrossilammine. 12
1.2.1 Addizioni coniugate
I nitroalcani, oltre all’ impiego nelle reazioni con comuni elettrofili, come aloalcani ed aldeidi (nitroaldolica), trovano una vasta ed efficace applicazione nelle reazioni coniugate con derivati carbonilici α,β-insaturi, portando all’addizione 1,4, con elevata regioselettività.
Schema 1.16 Reazione di sostituzione e reazione di Henry
NO2 R NO2 R R R1 R R 1 R1X R1CHO B -NO2 -R B -NO2 -R NO2 NO2 OH
In queste reazioni la capacità solvatante dell’anione da parte del solvente e l’elettrofilicità dell’ alchene svolgono un ruolo fondamentale sul controllo delle quantità relative degli addotti di mono o bis addizione ottenuti.
Schema 1.17 Addizione coniugata
NO2 R EWG base solvente R EWG NO2 + O2N R EWG EWG 1:1 1:2 +
La formazione di prodotti di addizione 1:1 ottiene i migliori risultati con l’aumentare della polarità del solvente. L’acqua ad esempio, minimizza la formazione degli addotti 1:2. Anche la scelta della base è fondamentale per il successo dell’addizione. Basi deboli, come trialchilammine e trifenilfosfine, promuovono la reazione utilizzando come nucleofili α-nitroesteri e α-nitrochetoni e alcheni elettron-poveri di media reattività. Altri sistemi che
come DBU, sono richieste utilizzando come substrati alcheni con scarse caratteristiche elettrofile. Diversamente, accettori di Michael particolarmente reattivi nell’addizione coniugata a nitroalcani attivati e α-nitrochetoni ciclici, non richiedono la catalisi basica,
reagendo addirittura in acqua.13
La formazione di legami carbonio-carbonio spesso involve la formazione di centri stereogenici. Le informazioni chirali necessarie per ottenere derivati otticamente attivi possono essere contenute sia sul nucleofilo sia sull’alchene e i migliori risultati di diasteroselettività si hanno usando reagenti con un centro chirale in stretta prossimità dei centri reattivi . La stereochimica non risente l’influenza della base utilizzata ma dipende dalla natura del doppio legame come mostrato nello Schema 1.18. La reazione di Z-1 con un’ ampia gamma di nitroalcani porta all’addotto 2 con alto eccesso diasteroisomerico, suggerendo un controllo termodinamico nella formazione del diasteroisomero syn per attacco sulla faccia Re. L’attacco su E-1 può avvenire sia sulla faccia Re sia sulla faccia Si senza differenza per la formazione di stati di transizione isoenergetici.
Schema 1.18 COOEt O O R R1 NO2 base 1 COOEt O O COOEt O O R1 NO 2 R anti-2 R1 NO2 R syn-2 H
Lo stereocontrollo non si ottiene sul carbonio portante il gruppo nitro per l’elevata acidità degli idrogeni legati, che in condizioni basiche, vanno incontro ad una equilibrazione termodinamica tra gli epimeri. Anche l’introduzione di ausiliari chirali sul gruppo acilico dei substrati non porta a diasteroselezione significativa.
L’utilizzo di una catalisi chirale per ottenere una discriminazione enantiofaciale, è un buon metodo per effettuare addizioni coniugate asimmetriche con alta efficienza e stereoselettività. Essendo una reazione effettuata prevalentemente in ambiente basico, i composti utilizzati possono essere derivati chirali degli amminoacidi, come della prolina (L3), appartenenti alla classe degli organocatalizzatori chirali che determinano enantioselettività tramite la formazione di uno ione immonio intermedio, tra il catalizzatore e il carbonile α,β-insaturo. Altri catalizzatori sono rappresentati dagli alcaloidi della china (L4), facilmente trasformati in sali quaternari d’ammonio, che svolgono una duplice funzione, promuovendo la formazione
dell’immina in condizioni blande e successivamente attivando il nucleofilo per l’addizione
asimmetrica in condizioni di trasferimento di fase (PTC).14 Anche derivati chirali di ammidine
e guanidine, formando forti legami ionici con i nitroalcani, sono state applicate e i migliori risultati sono stati ottenuti con le guanidine spirocicliche (L5). Infine l’enantioselettività è stata mostrata ad opera di composti derivati delle squaramidi (L6) che svolgono funzione
attivante, tramite la formazione di legami a idrogeno. 15
Schema 1.19 Organocatalizzatori per l’addizione coniugata di nitroalcani
N N H H N N EDG MeO EWG EWG HO + HN X -NH N Bn COOH Me O O N H F3C F3C ONH N N H O R R + BF4 -L3 L4 L5 L6
Si è verificato come anche la natura del controione, derivante da acidi carbossilici otticamente attivi, come l’acido canforsolfonico, sia fondamentale nell’influenzare la resa e l’induzione asimmetrica delle reazioni in cui sono utilizzati questi catalizzatori, portando ad ee >99%. I substrati presi in considerazione per l’addizione sono stati chetoni α,β-insaturi sia lineari sia ciclici su cui sono stati testati diversi nitro esteri per valutarne l’efficienza, in base alle loro caratteristiche strutturali. Il t-butilnitroacetato ha mostrato un’elevata diasteroselettività, a differenza del benzoil derivato, che ha portato ad addotti in forma racemica e degli etilnitroacetati α-sostituiti, che non reagiscono.
Schema 1.20 Addizione di vari nitro esteri SO3H O N H H2N N O2N OR1 Ph O2N OR1 R O O RO O Ph * L7 (10 mol%) xilene ta 24h + L7 O2N OEt O O Ph O2N O tBU O R O Ph O2N OBn O R O Ph O2N OET O R O Ph resa 94% 50% 89% non syn:anti 1:1 2:1 1:1 reagito ee 99%/99% 92%/94% 0%/4%
L’analisi di queste addizioni è stato effettuato anche con l’utilizzo di catalizzatori etero-bimetallici chirali, come il complesso Al-Li-BINOL (L8), il complesso tris binaftol lantanide (L9) e lo Sc(OTf)3 associato al ligante L10, che presenta due funzionalità N-ossido, che si sono rivelati validi promotori portando a buone rese ed eccessi enantiomerici in reazioni che
hanno impiegato calconi e cinnamati come substrati. 16
Schema 1.21 Complessi metallo-ligante chirale
O O Al O O Li La O O O O O K K O K R R R R= N+ N+ O- O -N N O O R H H R ( )n ( )n L8 L9 L10
Schema 1.22 Addizione di Michael enantioselettiva O CH3NO2 2 mol% L10-Sc(OTf)3 2 mol% DMAP 30 °C O * R O R O * NO2 NO2 + 2 mol% L10-Sc(OTf)3 2 mol% DMAP 30 °C CH3NO2 +
Infine nelle addizioni coniugate, l’anione intermedio stabilizzato, che si forma dall’attacco nucleofilo al doppio legame elettrofilo, che usualmente è intrappolato con un protone o un altro elettrofilo a dare il prodotto finale, può invece, in presenza di un buon gruppo uscente, in posizione adeguata, dare una successiva eliminazione, a produrre un’ ulteriore insaturazione nella molecola.
Schema 1.23 Addizione – Eliminazione
EWG R X Nu -Nu R EWG X - -X -Nu R EWG R OR1 X O R2 NO2 R OR1 NO2 R2 O base
Questi composti di partenza sono facilmente preparati in una reazione base catalizzata da olefine elettron-povere e aldeidi (reazione di Baylis-Hillman) e subiscono attacco da parte dei
1.2.2 Sostituzioni alliliche
Gli anioni derivanti da nitrocomposti alifatici mostrano alcune difficoltà in reazioni dirette di alchilazione e di acilazione per la competizione che si presenta nella formazione di nuovi
legami sia sull’atomo di carbonio in α al gruppo nitro, sia sull’atomo di ossigeno. 18
Schema 1.24 C e O-Alchilazione NO2 R N R R R -O O -+ R1CH2X O2N R 1 N R R R -O OCH2R 1 o R + N R R OH R1CHO +
Data la facilità dei monoanioni di dare la O-alchilazione si sono introdotti metodi per evitarla, come la formazione di α,α-dianioni di nitroderivati primari, o l’utilizzo di reazioni radicaliche. Il metodo più efficace nell’alchilazione utilizza la catalisi da parte di metalli di transizione. L’alchilazione allilica utilizza nucleofili soft con una funzionalità metilenica attivata, come nitroalcani, α-nitrochetoni, α-nitroesteri e α-nitrosolfoni. Questi ultimi si sono mostrati utili reagenti nella C-alchilazione di substrati come allil-acetati con l’utilizzo di un sistema catalitico a base di palladio(0).19
Schema 1.25 Utilizzo di α-nitrosolfoni come nucleofili.
OAc NO2 NO2 SO2Ph Li+ -SO2Ph Pd(PPh3)4 PPh3 THF,riflusso, 5h +
La reazione di allilazione catalitica di Tsuji-Trost è ormai un metodo affermato per
l’allilazione di composti con un gruppo metilenico attivato e stabilizzato (pKa ≈ 8 in DMSO),
C-allilazione in basse rese per la competizione con la O-allilazione, è stata sviluppata più
recentemente.20
Schema 1.26 Sostituzione allilica catalizzata da Pd
+ R1 R OCO2R2 Pd2(dba)3.CHCl3 0.5 mol % rac L 1.5 mol % o P(Ph3)4 2 mol % R R1 R3 NO2 base 10 mol % NO2 R3
Il ciclo catalitico proposto vede la generazione dell’ intermedio π-allil-palladio per la complessazione del metallo sul carbonato allilico. La successiva decarbossilazione porta a un intermedio ionizzato generando in situ una base che contemporaneamente, per deprotonazione, attiva il prenucleofilo. L’attacco del nitronato forma l’ultimo complesso Pd-olefina, a cui fa seguito la dissociazione nel prodotto finale con la rigenerazione del catalizzatore.
O OtBu O Pd0 O OtBu O Pd CO2 R NO2 N R O --O NO2 Pd R NO2 R tBuOH Base Base protonata Pd+OtBu -+
Shibasaki ha sviluppato una procedura per incrementare la C-allilazione utilizzando condizioni di reazione spinte in cui è richiesta una base, lunghi tempi di reazione (50 h) e una
temperatura di 50 °C.21
In successivi studi Shibasaki e Kanai hanno preso in considerazione diversi parametri per ottimizzare le condizioni di reazione. La scelta di un solvente polare non protico garantisce la stabilità dello stato ionizzato del complesso aumentando rispettivamente l’elettrofilicità e la nucleofilicità dei reagenti e facilitando l’attacco. La base, che svolge il ruolo di agente deprotonante il nitroderivato deve avere elevato pKb per portare a completezza la reazione con nitroalcani stericamente ingombrati mentre non è necessaria per derivati primari o secondari che devono essere sempre presenti in concentrazione elevata per promuovere la sostituzione. L’utilizzo di sistemi catalitici derivanti da un ligante chirale e dal complesso del Pd(0) permettono il controllo della stereochimica sia sull’elettrofilo sia sulla posizione in α rispetto al gruppo nitro, qualora esista nel ligante un gruppo funzionale che possa interagire per mezzo di un legame ad idrogeno con il nitronato portando a buona diastero- ed
enantioselettività. L’uso del Cs2CO3 o del DBU in DMSO ha portato ad ottenere buone rese
–SEGPHOS (L12) e (L13) come liganti, poiché la polarità del solvente indebolisce le possibili interazioni tra ligante e nitronato.
Schema 1.28 Liganti chirali
PAr2
PAr2 (Ar = Tol)
O O O O PPh2 PPh2 PPh 2N O Ph OH L11a L12 L13
Ulteriori sviluppi hanno introdotto solventi meno polari, come DCM e toluene, associati a BSA (O,N-bis trimetilsilil acetammide) come base, in presenza o meno di tetrabutilammoniocloruro, utilizzando il ligante (L14) in quantità comprese tra 0.25 e 0.75 mol%. Questa procedura ha mostrato buone rese, enantio- e diasteroselettività, permettendo il
controllo della stereochimica sia del nucleofilo sia dell’elettrofilo. 21
La stereochimica inoltre, segue un meccanismo di doppia inversione, determinata dal meccanismo di approccio del palladio sul gruppo uscente, dal lato posteriore, prima della ionizzazione, e dall’attacco del nucleofilo sulla faccia opposta rispetto al metallo che conducono ad una ritenzione finale di configurazione.
.
Schema 1.29 Alchilazione allilica sviluppata da Trost
PPh2 NH HN O O Ph2P L14 OCO2CH3 NO2 Pd2(dba)3.CHCl3 0.25 mol% L14 0.75 mol% BSA (C4H9)4NCl DCM 48h resa 99% dr 11:1ee97% + NO2
che hanno sostituito l’uso di esteri allilici ed hanno permesso un’ulteriore modificazione permettendo di lavorare in condizioni neutre, senza l’uso di basi esterne. La regiochimica della reazione è influenzata dall’ingombro sterico sui due carboni coinvolti nella formazione del complesso e porta al prodotto lineare a differenza della catalisi operata dall’iridio, in cui la
sostituzione allilica porta al prodotto ramificato.23
Schema 1.30 Reazione catalizzata da Ir
R OCO2R1 R R2RNO2 3 R2 R3 NO2 base [Ir(COD)Cl]2 L 15 +
Anche per la sostituzione catalizzata dall’iridio negli ultimi anni sono stati ottenuti risultati eccellenti rispetto alla regiochimica e all’enantioselettività. La miglior catalisi è stata ottenuta
combinando [Ir(COD)Cl]2 con fosforoammiditi come liganti.
Schema 1.31 Ligante fosforoammiditico
O
O P N
L15
Sempre a riguardo della sostituzione allilica ad opera del palladio, l’attacco porta alla formazione di un complesso di configurazione anti per gli intermedi π-allil-palladio derivanti da olefine Z e a isomeri syn in caso di olefine E (Schema 1.32). L’addizione nucleofilica a questo stato di transizione determina così la formazione di prodotti in configurazione Z nel primo caso ed E nel secondo, anche se non esclusivamente, data la maggior velocità dell’interconversione π-σ-π tra i complessi anti e syn rispetto all’ attacco della specie nucleofila.
Schema 1.32 Meccanismo di coordinazione
π-bound syn σ-bound π-bound anti
R Nu R Nu R H H R H PdLn R PdLn PdLn Nu Nu
La nitrometilazione allilica è stata ampiamente analizzata da Deardorff per la versatilità degli intermedi ottenibili, utilizzati come validi precursori nella sintesi di nucleosidi carbaciclici,
con un elevato regio- e stereocontrollo.24 Partendo da substrati come alcoli allilici,
successivamente derivatizzati a carbonati per ottenere un buon gruppo uscente, si è esteso
questa chimica agli allil-epossidi, come possibili elettrofili.25
Schema 1.33 Addizione su vinil-epossidi
O
CH3NO2
PdL2
HO NO2
Schema 1.34 Sintesi di un carbanucleoside
CH3NO2 PdL2 O2N OH Ac2O DCM/Py O2N OAc O2N N3 NaN3 PdL4/CH3CN O2N N3 O O 1)OsO4 NMO 2)acetone H+ 1)KMnO4 MeOH 2)NaBH4 IPA HO N3 O O O
porta all’apertura degli anelli eterociclici tensionati.
Applicazioni della nitrometilazione sono stati sviluppati da Uozumi per garantire un’ applicazione efficace e sicura di questa sostituzione allilica, data la natura esplosiva del
nitrometano in ambiente basico. 26 E’ riportata una catalisi in acqua in condizioni eterogenee
con complessi Pd-fosfine supportate su resine anfifiliche di polistirene-polietilenglicoli (PS-PEG).
Schema 1.35 Resine PS-PGE
O PS O n NH C O PPh2 Pd Cl O PS O n NH C O CH2 3 N N O H P Ph2 +Pd R1 R2
La π-allilnitrometilazione di cicloalchenil esteri si è rivelata inoltre una procedura altamente enantioselettiva quando una sospensione del substrato è trattata con 3 eq di nitrometano
riscaldando a 60 °C per 12 h in presenza di 5 eq di Li2CO3 e di 5 mol% della resina PS-PEG
di supporto per il complesso imidazoindol-difenil-fosfina chirale–Pd (R2) portando a rese del 95%.
Schema 1.36 Esempio di reazione
OCOOMe COOMe COOMe CH2NO2 COOMe R2 CH2NO2 -H2O Li2CO3 60 °C 12h
Più recentemente Tunge ha invece riportato una efficiente procedura catalizzata dal Pd di coupling di allil –α-nitroacetati dopo decarbossilazione che facilitano l’accesso a nitroderivati
omoallilici terziari in posizione α, precursori di ammine omoalliliche (Schema 1.37).27 Gli
α,α-dialchil-allilnitroacetati portano a nitro alcani C-allilati in alte rese con una rapida
Schema 1.37 Allilazione decarbossilativa. O O NO2 Pd PPh3 4 DCM rt 5min 82% NO2
Le blande condizioni di reazione garantiscono la tolleranza di vari gruppi funzionali. Nitronati con maggior ingombro sterico come i derivati cinnamici necessitano però di una maggior quantità di catalizzatore per impedire la formazione di una significativa quantità della corrispondente aldeide proveniente dalla O-alchilazione. Il palladio mostra un ruolo diretto nella conversione dell’ O-allil intermedio al C-derivato. La concentrazione di Pd quindi deve essere sufficientemente elevata da rendere la velocità di interconversione dell’ O-intermedio nel C-derivato maggiore dell’eliminazione unimolecolare che porta all’aldeide.
Schema 1.38 Meccanismo di reazione
O Ph Ph Et O NO2 Et NO2 Pd PPh3 4 10mol% DCM O Ph O NO2 Et Pd0 Ph +PdL2 Et NO --O + Ph Et NO2 Et N -O + H Ph O -Pd +Pd O Ph
Alte rese di prodotto si riscontrano favorendo una rapida e reversibile O-allilazione, anziché impedirla. La reazione mostra un’elevata regioselettività in favore del regioisomero lineare, una diasteroselettività sotto controllo 1,2 portando ad una allilazione anti, infine mostra una stereo convergenza cosicchè i diasteroisomeri del subsrtaro formano un unico prodotto con la solita stereochimica relativa.
OBn NO2 OBn NO2 O O 92% (6.5:1) OBn NO2 OBn O O OBn O O NO2 NO2
L’allilazione che vede l’utilizzo di un α-metil-nitrochetone come nucleofilo è una reazione che porta alla formazione di allilnitro chetoni utili intermedi che,come mostrato da Ballini,
attraverso un processo di deacilazione portano alla formazione dei rispettivi nitroalcani.17
Schema 1.40 Accoppiamento reazione di allilazione- deacilazione
O2N O BocO R Pd0 K2CO3 DCM 50° 12h O2N O R R NO2
Proprio per questa possibilità Tunge, ha sviluppato una nuova procedura in grado di garantire una bis-allilazione controllata, in modo da ottenere 1,6 dieni utili in reazioni di ciclo- isomerizzazione catalizzata da metalli. La generazione contemporanea in situ e l’accoppiamento di nucleofili con elettrofili allilici è permessa da una bis-allilazione asimmetrica con due elettrofili diversi e dal meccanismo di allilazione deacilativa in
Schema 1.41 Reazione di bis-allilazione O2N R O Pd0 O2N O R HO R1 base R NO2 - R1 OAc Pd0 R1 O2N R Pd0 base HO R1 AcO
Il primo step riguarda una monoallilazione catalizzata da Pd di un nitroalcano in cui il gruppo acilico è usato solo come gruppo attivante. Il secondo invece si basa sulla capacità di un alcol allilico, non reattivo nei confronti della catalisi del palladio, di deacilare l’α-nitrochetone intermedio e generare contemporaneamente un anione nitronato e un elettrofilo allilico acilato con l’utilizzo di una base.
Schema 1.42 Meccanismo di reazione
EWG O R R HO EWG R R EWG R R - AcO Pd0
L’ultimo step infine è una ulteriore allilazione conseguente alla deacilazione. L’analisi di una serie di alcol allilici ha mostrato come l’allilazione avvenga con una quantità di 5 mol% di
Pd(PPh3)4 portando ai prodotti lineari ad eccezione dell’alcol cinnamico che invece necessita
di 10 mol%. La deacilazione poi presenta una limitazione dovuta all’ingombro sterico presente sugli alcoli; infatti se per i primari porta a rese eccellenti per i secondari le rese si riducono. La reazione descritta richiede come substrati nucleofili α-nitro-chetoni secondari sia lineari sia ciclici, i cui prodotti contengono una funzionalità esterea pendente, ma l’utilizzo di primari garantisce la formazione di prodotti tris-allilati con 2 equivalenti di allilcarbonati o acetati.
O2N Ph OH BocO O 2eq Pd0 Cs2CO3 O2N Ph Ph O NO2 Ph BocO OH Pd 0 Cs 2CO3 MeI Cs2CO3 O2N Ph OMe O +
In letteratura sono presenti esempi di reazione di Tsuji-Trost usando complessi a base di ferro(II), come surrogati dei complessi a base di palladio di cui mantengono la solita configurazione tetraedrica con differenti proprietà elettroniche.
Schema 1.44 Complessi PdPPh3 PPh3 Ph3P Ph3P FePPh3 PPh3 Fe CO CO ON ON OC ON
-Le prime applicazioni di questi complessi hanno visto utilizzare il TBAFe Bu4N[Fe(CO)3
(NO)], un sale d’ammonio quaternario stabile all’aria e all’acqua, facilmente preparabile
facendo reagire [Fe(CO)5], tetrabutilammoniobromuro e nitrito di sodio. 29
Schema 1.45 Sostituzione allilica
O OiBu O MeOOC COOMe TBAFe 2.5mol% 2eq PPh3 3mol% COOMe
MeOOC MeOOC COOMe
La complessazione del TBAFe sul substrato, in cui il metallo elettron ricco si coordina con gli
orbitali π* del doppio legame C-C allilico, porta preferenzialmente all’ intermedio η1 –allile
e quindi al prodotto di sostituzione ipso. Con la facile eliminazione di monossido di carbonio
si può avere lo shift a intermedio η3-allile e proprio per questo motivo è stato introdotto l’uso
di liganti monodentati, come le fosfine, in modo da stabilizzare il complesso σ-enile, diminuendo la velocità di interconversione π-σ-π. Successivamente alla ionizzazione, si ha l’eliminazione del gruppo uscente che reagisce con il pre-nucleofilo, in una reazione irreversibile acido –base, a generare il nucleofilo che attacca il complesso a dare il prodotto e rigenerare il catalizzatore.
Schema 1.46 Ciclo catalitico
R R1 Nu Fe-II R R1 OOCOiBu R R1 OOCOiBu Fe-II R R1 Nu Fe-II R R1 Fe -iBuOCOO -NuH iBuOH CO2
R R1 R R1 R R1 R R1 Fe R R1 Nu Nu Nu ON COCO -L L=CO,PPh3 Nu-H + B -BH Nu-H + B -BH R R1 Fe ON CO L OC LG + Fe(CO)2(NO)
La reazione si effettua in ambiente neutro, in cui il gruppo uscente agisce come base generata in situ deprotonando il pre-nucleofilo, poiché il catalizzatore andrebbe incontro a decarbossilazione in eccesso di base, mentre in condizioni acide a protonazione. L’ottimizzazione delle condizioni ha quindi portato alla scelta di DMF come solvente, di riscaldamento fino a 80 °C e dell’uso di 2.5 mol % di catalizzatore.
Schema 1.48 Decomposizione del catalizzatore
R NH2 R O R NH2 O NH2 O Fe C CO ON OC Fe CO ON OC Fe CO ON OC FeCO ON OC O RNH2 - -2[Fe(CO)3(NO)] - 2H +
2H[Fe(CO)3(NO)] [Fe(CO)2(NO)2] + H2[Fe(CO)4]
Nell’alchilazione allilica sono stati utilizzati sia C-nucleofili, sia etero-nucleofili in una quantità doppia rispetto all’elettrofilo. I primi, soprattutto carbonati allilici come isobutil, metil e t-butil derivati, possono inoltre tollerare altre funzionalità come i gruppi ciano, mostrando una elevata reattività. Le reazioni di amminazione si effettuano con ammine aromatiche, mentre nelle solfonazioni il nucleofilo è preformato e impiegato come sale
sodico. Il rapporto tra i prodotti, che può arrivare a 98:2, come nel caso della reazione rappresentata nello Schema 1.47, mostra un’elevata regioselettivià, con predilezione per il meccanismo di sostituzione di tipo ipso. Inoltre sono reazioni che procedono con ritenzione di configurazione sul centro chirale, presente sul composto di partenza e ogni diminuzione in purezza enantiomerica è solo conseguenza di una epimerizzazione termica del substrato. Infine anche le rese sono buone portando a valori intorno all’80%.
Schema 1.48 Sostituzioni con C- o etero nucleofili
Ph O BuOi O Ph COOMe MeOOC COOMe MeOOC TBAFe 2.5 mol% PPh3 3 mol% piperidina HCl 30mol% DMF 80 °C Ph O BuOi O Ph N H Ph TBAFe 2.5mol% PPh3 3 mol% DMF 80 °C anilina O BuOi O S Ph O O TBAFe 2.5 mol% PPh3 3 mol% DMF 80 °C PhSO2Na
L’introduzione di ligandi maggiormente σ-donatori, come carbeni N-eterociclici, ha permesso di aumentare la nucleofilicità della specie catalitica, andando a rilevare un duplice meccanismo d’azione dipendente dal ligante. Diversamente dal risultato ottenuto con l’uso di fosfine e carbeni ingombrati, i carbeni con sostituenti arilici planari fanno progredire la reazione con un meccanismo che prevede un intermedio π-allilico. In questo caso la regioselettività non è dettata dalla posizione del gruppo uscente nel composto di partenza ma, porta alla formazione di entrambi i regioisomeri, con prevalenza di quello proveniente dall’attacco sul carbonio dell’ allil-ligando meno ingombrato stericamente.
R R1 Fe NO OC CO BuiO2CLiCO2iBu 1eq MTBE 80° R BuiO2C R1 CO2iBu BuiO2C RR 1 CO2iBu
I complessi Fe-π-allile sono stabili e facilmente preparati in uno step, dai rispettivi alogenuri allilici con l’utilizzo di un carbene come ligante e conservati in una soluzione di metil-t-butil
etere (MTBE). 30
Schema 1.50 Liganti NHC ingombrati
N N
L2b
..
La mancaza di generalità della nitrometilazone di vinil epossidi, descritta da Deardoff, ha costituito una valida motivazione per la realizzazione di questa Tesi sperimentale. Sono infatti stati coinvolti diversi nitroderivati come nucleofili e delle vinil aziridine come substrati di tipo allilico, in presenza di vari catalizzatori.
