Sviluppo di nuovi farmaci e fasi degli studi clinici

(1)

UNIVERSITY OF TORINO –DEPARTMENT OF ONCOLOGY

Massimo Di Maio

SCDU Oncologia, AO Ordine Mauriziano Dipartimento di Oncologia

Università degli Studi di Torino

[email protected]

Sviluppo

di nuovi farmaci

e fasi degli studi clinici

(2)

La metodologia

delle sperimentazioni cliniche è, per sua natura,

evolutiva e adattativa.

(3)

“We now need to pay as much attention to clinical trial methodology as we have paid to drug discovery”

Laura J. Michaelis & Marc J Ratain

Measuring response in a post-RECIST world:

From black and white to shades of grey Nature Reviews Cancer 2006

Marc Ratain, 2006:

(4)

Le fasi di sviluppo dei farmaci

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

(5)

Le fasi di sviluppo dei farmaci

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

…quale dose è quella da impiegare nello sviluppo clinico?

(6)

• Minimizzare il numero di pazienti trattati con dosi molto basse

(probabilmente non tossiche, ma potenzialmente inattive)

• Minimizzare il rischio di tossicità irreversibili e potenzialmente letali

Studi di fase 1: problematiche

(7)

La (prei)storia…

(8)

La (prei)storia…

(9)

dose effect

target effect

toxicity

tumor response

Fase I: MTD (maximum tolerated dose) o MTID (minimum target-inhibiting dose)?

Specificità: bassa

(10)

dose effect

target effect

toxicity

tumor response

dose target

effect

toxicity tumor

response

Fase I: MTD (maximum tolerated dose) o MTID (minimum target-inhibiting dose)?

Specificità: bassa alta

(11)

Postel-Vinay S et al, Ann Oncol (2016) 27 (2): 214-224.

(12)

Postel-Vinay S et al, Ann Oncol (2016) 27 (2): 214-224.

(13)

Alcune criticità

delle fasi 1 con i nuovi farmaci immune-checkpoint inhibitors

• La relazione dose-risposta è meno chiara

• La tossicità può manifestarsi dopo un

certo tempo: il tradizionale modello di 1

ciclo di osservazione non è ottimale

(14)

Nel consenso informato…

–Obiettivo primario: lo studio tossicologico

•Esiste un rischio (controllato) di andare incontro a tossicità inattese e gravi

–Beneficio terapeutico atteso mediamente scarso

•In oncologia la probabilità di risposta era inferiore al 5%

•Maggiore con i farmaci a bersaglio molecolare

FASE 1

(15)

Le fasi di sviluppo dei farmaci

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

…quanto è attivo il farmaco sulla malattia?

(16)

La fase 2

• ha lo scopo di determinare se un nuovo

trattamento è sufficientemente sicuro e attivo da raccomandarne la sperimentazione di fase 3

• non produce conoscenze definitive sulla efficacia di un nuovo trattamento, ma solo informazioni

preliminari

(17)

• Descrivere la attività (activity) del trattamento in studio

• Descrivere la sicurezza (safety) del trattamento in studio

Obiettivi fase 2

(18)

ATTIVITA’

capacità del trattamento di indurre le modificazioni della malattia grazie alle quali si presume che l’ammalato possa avere un beneficio

Fase 2

Patologia Indice di attività

Ipertensione Riduzione della pressione arteriosa

Cancro Riduzione della massa tumorale

AIDS Aumento dei CD4

Riduzione della carica virale

Epatiti croniche

Riduzione delle transaminasi

Riduzione della carica virale

(19)

Activity

Gli strumenti di misura in uno studio di fase 2

Valutazione della risposta obiettiva:

WHO RECIST*

Altri criteri (es. immune-related response criteria)

*Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

(20)

Nel consenso informato…

– Attività del trattamento ignota e quindi rischio di inefficacia

– Eventuale esistenza di alternative terapeutiche

– Tossicità non ancora ben definita, soprattutto a medio e lungo termine

FASE 2

(21)

Studi non controllati

PROBLEMI:

• Variabilità del decorso

• Selezione della popolazione

• Effetto “placebo”

(22)

Fase II randomizzati

(23)

Un esempio:

studio di fase II

cisplatino + gemcitabina + bevacizumab nel mesotelioma

Trattamento Cisplatino 75 mg/m

²

g1

+ gemcitabina 1250 mg/m

²

g1+8 + bevacizumab 15 mg/mg g1 per 6 cicli

 Bevacizumab mantenimento

N. pazienti 53

Risposte 24.5%

PFS mediana 6.9 mesi

OS mediana 15.6 mesi

Kindler HL et al, J Clin Oncol 2012 June 4

(24)

Un esempio:

studio di fase II

cisplatino + gemcitabina + bevacizumab nel mesotelioma

Braccio sperimentale Braccio di controllo Trattamento Cisplatino 75 mg/m

²

g1

+ gemcitabina 1250 mg/m

²

g1+8 + bevacizumab 15 mg/mg g1 per 6 cicli

 Bevacizumab mantenimento

Cisplatino 75 mg/m

²

g1

+ gemcitabina 1250 mg/m

²

g1+8 + placebo 15 mg/mg g1

per 6 cicli

 Placebo mantenimento

N. pazienti 53 55

Risposte 24.5% 21.8%

PFS mediana 6.9 mesi 6.0 mesi

OS mediana 15.6 mesi 14.7 mesi

Kindler HL et al, J Clin Oncol 2012 June 4

(25)

Median OS:

15.6 vs 14.7 months (p=0.91)

Kindler HL et al,

J Clin Oncol 2012 June 4

Median PFS:

6.9 vs 6.0 months

(p=0.88)

(26)

Basket trials

Kummar S et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(4): djv003

(27)

“Umbrella” trials

Kummar S et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(4): djv003

(28)

Le fasi di sviluppo dei farmaci

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

Il farmaco è efficace?

(29)

• L’uso del nuovo farmaco comporta un beneficio terapeutico per i pazienti?

• Il nuovo farmaco è più efficace di altri farmaci?

• Il nuovo farmaco è altrettanto efficace di altri farmaci ma con minori effetti collaterali (o

minori disagi o minori costi)?

• Quali categorie di pazienti possono trarre più beneficio dal nuovo farmaco?

Gli studi di fase III: quesiti

(30)

Gli studi di fase III valutano l’efficacia di una procedura terapeutica, piuttosto che la semplice attività

Gli studi di fase III valutano l’efficacia

Efficacia

(31)

ATTIVITA’

capacità del trattamento di indurre le modificazioni della malattia grazie alle quali si presume che l’ammalato possa avere un beneficio

EFFICACIA (EFFICACY)

capacità del trattamento di indurre un beneficio clinico negli ammalati ai quali viene somministrato in un contesto sperimentale

EFFICACIA (EFFECTIVENESS)

capacità di un trattamento di essere efficace in un contesto non

sperimentale, concreto e coincidente con la pratica clinica

(32)

La randomizzazione

• Gli studi randomizzati (RCTs, randomized

controlled trials) sono una tappa importante per la dimostrazione di efficacia di un trattamento sperimentale.

• I pazienti assegnati al gruppo di controllo ricevono il trattamento standard (miglior

trattamento disponibile nella pratica clinica), i pazienti assegnati al gruppo sperimentale

ricevono il farmaco sperimentale.

(33)

PRO & CONTRO

La randomizzazione

(34)

PRO

 Eliminazione di potenziali bias

nell’assegnazione dei trattamenti e/o nella inclusione nello studio

 Bilanciamento dei fattori prognostici (noti e ignoti) fra i gruppi confrontati

 Validità dei test statistici di significatività

(35)

P roblematiche emozionali ed etiche…..

CONTRO

(36)

Intention-to-treat

Tutti i pazienti vengono considerati nel gruppo al quale sono stati assegnati dalla randomizzazione, indipendentemente

dalla verifica dei criteri di eleggibilità, indipendentemente dal trattamento che hanno realmente ricevuto e

indipendentemente da fuoriuscite dallo

studio o deviazioni dal protocollo

(37)

Nel consenso informato…

– Necessità di assegnare il paziente “a caso” (randomizzazione) ad uno dei trattamenti che si confrontano

– Impossibilità di prevedere a priori quale

dei trattamenti è migliore (il medico “non

sa”)

(38)

Le fasi di sviluppo dei farmaci

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

L’importanza dell’eterogeneità

(39)

Marc Buyse, ASCO 2005

Un esempio concreto:

trial randomizzato

di chemioterapia +/- trastuzumab nel ca. mammario HER-2+

Actual

“targeted” trial*

N = 469 HER-2 ++ or +++

Response rate 50% vs 32%

P<0.001 1-yr mortality 22% vs 33%

P=0.008

*Slamon et al, NEJM 2001

(40)

Marc Buyse, ASCO 2005

Un esempio concreto:

trial randomizzato

di chemioterapia +/- trastuzumab nel ca. mammario HER-2+

Actual

“targeted” trial*

Hypothetical

“non-targeted” trial

N = 469 HER-2 ++ or +++ All patients

Response rate 50% vs 32%

P<0.001

37% vs 32%

P=0.27 1-yr mortality 22% vs 33%

P=0.008

30% vs 33%

P=0.45

*Slamon et al, NEJM 2001

(41)

Le fasi di sviluppo dei farmaci

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

…e l’importanza della rarità.

(42)

Key

Drugs approved in NSCLC

Drugs approved in NSCLC, but for other molecular subtype

Drugs approved in other cancer Drugs in clinical development

Lovly C, et al. 2015. Molecular Profiling of Lung Cancer. My Cancer Genome.

http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer. Updated 17 June 2015.

NSCLC: frequency of mutations and availability of targeted agents

Gene Alteration Frequency in NSCLC (%)

AKT1 Mutation 1

ALK Rearrangement 3–7

BRAF Mutation 1–3

DDR2 Mutation ~ 4

EGFR Mutation 10–35

FGFR1 Amplification 20

HER2 Mutation 2–4

KRAS Mutation 15–25

MEK1 Mutation 1

MET Amplification 2–4

NRAS Mutation 1

PIK3CA Mutation 1–3

PTEN Mutation 4–8

RET Rearrangement 1

ROS1 Rearrangement 1

(43)

Un esempio:

la storia di crizotinib nel NSCLC

(44)

Risposte obiettive: 47/82, 57% [95% CI 46-68]

Kwak EL, et al. NEJM 2010; 363 (18): 1693-1703.

(45)

Median PFS: > 9 months

(46)

UNIVERSITY OF TORINO –DEPARTMENT OF ONCOLOGYUNIVERSITY OF TORINO –DEPARTMENT OF ONCOLOGY

FDA nel 2011 approva il crizotinib.

EMA, al contrario, non autorizza subito crizotinib…

L’autorità regolaroria europea

vuole lo studio di fase 3

(47)

PROFILE 1007: Study Design

Key entry criteria

● ALK+ by central FISH testing^a

● Stage IIIB/IV NSCLC

● 1 prior

chemotherapy (platinum-based)

● ECOG PS 0−2

● Measurable disease

● Treated brain metastases allowed

N=318

Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle

(n=159)

Pemetrexed 500 mg/m2 or

Docetaxel 75 mg/m2 IV, day 1, 21-day cycle

(n=159)

Endpoints

● Primary

– PFS (RECIST 1.1,

independent radiology review)

● Secondary

– ORR, DCR, DR – OS

– Safety

– Patient reported outcomes

(EORTC QLQ- C30, LC13) R

A N D O M I Z E

CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005

aALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay

bStratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no)

b

Presented at ESMO 2012

(48)

PROFILE 1007: Study Design

Key entry criteria

● ALK+ by central FISH testing^a

● Stage IIIB/IV NSCLC

● 1 prior

chemotherapy (platinum-based)

● ECOG PS 0−2

● Measurable disease

● Treated brain metastases allowed

N=318

Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle

(n=159)

Pemetrexed 500 mg/m2 or

Docetaxel 75 mg/m2 IV, day 1, 21-day cycle

(n=159)

Endpoints

● Primary

– PFS (RECIST 1.1,

independent radiology review)

● Secondary

– ORR, DCR, DR – OS

– Safety

– Patient reported outcomes

(EORTC QLQ- C30, LC13) R

A N D O M I Z E

CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005

aALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay

bStratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no)

b

Presented at ESMO 2012

(49)

Study Conduct

● Accrual period: February 5, 2010 − February 23, 2012

● 347 patients randomized: 173 to crizotinib

^a

, 174 to chemotherapy

^b

– pemetrexed: 99/174 (57%)

– docetaxel: 72/174 (41%)

● Data cut-off: March 30, 2012

● Study treatment duration, median cycles started (range)

– crizotinib: 11 (1−37)

– chemotherapy: 4 (1−30)

● Duration of follow-up, median (95% CI)

– crizotinib: 12.2 months (11.0−13.4)

– chemotherapy: 12.1 months (10.6−13.6)

● Treatment could be continued beyond PD if ongoing clinical benefit

a1 patient randomized did not receive crizotinib; ^b3 patients randomized did not receive chemotherapy

(50)

Crizotinib (n=173)

Chemotherapy (n=174)

Events, n (%) 100 (58) 127 (73)

Median, mo 7.7 3.0

HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64)

P <0.0001

Primary Endpoint: PFS by Independent Radiologic Review (ITT Population)

Probability of survival without progression (%)

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Time (months)

173 93 38 11 2 0

174 49 15 4 1 0

No. at risk Crizotinib Chemotherapy

(51)

Le fasi di sviluppo dei farmaci

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

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