L’ACC è un enzima che gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del processo lipogenico. Molti studi hanno attribuito a quest’enzima un ruolo chiave nel ripartire i principi nutritivi dell’alimentazione tra il fegato e gli altri tessuti animali. Si presume che questo fenomeno sia una strategia adattativa ai bisogni fisiologici (alimentazione, ricovero, lattazione) (Barber et al. 1997).
Durante la lattazione, ACC favorisce la captazione dei precursori degli acidi grassi nella ghiandola mammaria, soddisfacendo così la crescente domanda metabolica legata alla secrezione del latte (Clegg et al., 2000). La conferma di quest’attività di regolazione viene dal grado di espressione di questo enzima a livello della mammella: nel periodo precedente il parto, il contenuto di mRNA di ACC nella ghiandola mammaria incrementa 30-40 volte, per poi diminuire già nella seconda settimana post-parto (Barber et al. 1997).
L’attività dell’ACC è controllata da un complesso sistema di modulazione allosterica, costituito da diversi siti di fosforilazione e da cambiamenti dell’espressione genica (Lopèz-Casillas et al., 1992).
L’attività e l’espressione di questo enzima sono diventate ancora più complesse dopo la scoperta di due isoenzimi ACCα (265 KDa) e ACCβ (280 KDa), derivanti dall’espressione di due geni correlati tra loro.
L’espressione di questi geni è tessuto-specifica; infatti, ACCα è presente principalmente nel tessuto adiposo, nel fegato e nella ghiandola mammaria, mentre ACCβ la ritroviamo in tessuti dove avviene la β-ossidazione acilica, come fegato, cuore e muscolo scheletrico.
Lavori condotti sull’argomento fanno supporre che l’azione regolatrice sia mediata da ACCα, la quale modula il tasso di ossidazione degli acidi grassi, agendo sulla concentrazione di malonil-CoA.
Quest’ultimo agisce come effettore di CPT-I, che regola l’ingresso degli acidi grassi nella matrice mitocondriale (Clegg et al., 2000).
La conferma del ruolo chiave della ACCα nel metabolismo lipidico, si nota nelle cellule epiteliali della ghiandola mammaria, durante il periodo di lattazione. In questa fase fisiologica, la sintesi di acidi grassi necessari per la formazione dei lipidi del latte aumenta considerevolmente; questo incremento coincide con la crescita del contenuto e l’attività della ACC che corrisponde con quella della concentrazione di mRNA di ACCα (Lopez-Casillas et al., 1992).
L’analisi molecolare del gene ACCα in topo, mostra la presenza di varianti di mRNA ottenute da un sistema di due promotori e da un alternativo splicing del trascritto primario.
L’attivazione del gene mediante il promotore I (PI) avviene nel tessuto adiposo e nel fegato, mentre il promotore II (PII) è attivo negli altri tessuti compresa la ghiandola mammaria. Il significato della diversità dei due trascritti di ACCα, che all’apparenza danno la medesima proteina, non è chiaro, anche se esperienze in
vitro suggeriscono possibili differenze nell’efficienza della traduzione (Lopez-
Casillas et al., 1992).
Il PII contiene un elaborato sistema di cis-attivazione, che include gli elementi di risposta all’insulina, al glucosio e ai glucocorticoidi (Neville e Picciano, 1997). Una struttura genomica simile è stata trovata nella regione del promotore del gene ACCα ovino e bovino dove, pur essendo presente una regione omologa dell’esone 3, questa non appare funzionale. Inoltre è stato individuato un terzo promotore (PIII) che genera un trascritto codificante per un enzima con un’estremità N alternativa; quest’ultima viene codificata da un nuovo esone chiamato 5A (Barber
et al., 1997; Mao e Seyfert, 2002). Il trascritto ottenuto a partire dal PIII è esclusivamente espresso a livello della ghiandola mammaria.
Il PI contiene al suo interno il CAAT-box e il TATA-box, la potenziale regione di risposta all’insulina (IRE) ed un repressore, costituito da 28 ripetizioni del dinucleotide CA. La soppressione della sintesi mediata dal PI può essere dovuta ad un legame del CAAT enhancer-binding protein (C/EBP) con il CAAT-box (Barber et al. 1997).
Il promotore PII non contiene le regioni TATA-box e CAAT-box, ma è caratterizzato da un’alta frequenza del motivo dinucleotidico CG e da numerosi siti di trascrizione Sp1 vicino alla regione di inizio (Barber et al. 1997).
Nella ghiandola mammaria ovina sono stati individuati i trascritti ottenuti dal PII e dal PIII; che incrementano durante la lattazione (Barber et al., 1997) e quella derivante da PI che si esprime labilmente e sembra non avere nessuna relazione con la produzione di latte.
La risposta dei due trascritti al periodo di lattazione, suggerisce che i rispettivi promotori contengono enhancer che rispondono alla presenza di ormoni lattogenici; tra questi la prolattina si è rilavata la più attiva.
L’ormone della crescita (GH) agisce da regolatore del metabolismo lipidico favorendo l’accumulo di grasso nel latte. Questo ormone agisce a livello del tessuto adiposo inibendo gli stimoli lipogenetici dell’insulina e favorendo i processi della lipolisi. Questo garantisce che l’apporto dei nutrienti con l’alimentazione non siano accumulati nel tessuto adiposo ma nella ghiandola mammaria. In seguito al parto si ha un incremento della concentrazione di mRNA di ACC a livello della ghiandola mammaria; in particolare, i trascritti derivano dall’attivazione del gene, mediata dal promotore PII (Ponce-Castañeda et al., 1992).
L’ACC è considerato un enzima chiave nella sintesi dei grassi e, in generale, nel metabolismo lipidico, visto che risulta essere l’unica via che innesca la sintesi degli acidi grassi. Questo ruolo comporta che l’attività di questo enzima sia regolata in maniera precisa da una serie di fattori.
Le modificazioni dell’attività dell’ACC sono regolate da ormoni e da alcuni prodotti metabolici come citrato e acil-CoA di acidi grassi a lunga catena.
L’effetto di regolazione si manifesta direttamente a livello della sintesi di mRNA (Lopez-Casillas et al., 1992).
La differenza di espressione tissutale del gene ACCα dipende dal promotore; infatti il PI, tipico del tessuto adiposo, non è attivo durante la trascrizione (Mao e Seyfert,, 2002).
La sequenza del cDNA di ACCα bovina mostra un’elevato grado di similarità con quello ovino, mentre la similarità delle sequenze proteiche di queste due specie con quello di ratto è del 97% circa. Questi dati dimostrano che la sequenza del gene ACCα si è conservata nel tempo (Mao e Seyfert,, 2002).
Il gene ACCα è stato studiato ultimamente per valutare eventuali siti polimorfici da utilizzare come marcatori. Moioli et al.(2005) hanno identificato 3 polimorfismi puntiformi (SNP) nel gene ovino mediante DHPLC: G→A in posizione 4413; G→C in posizione 4485; T→C in posizione 4507.