Acuità visiva (logMAR)

Acuità visiva (logMAR)

68 Per la stereopsi, proprietà più difficile da recuperare, abbiamo ottenuto un certo miglioramento dopo la prima settimana di trattamento (Day3) che è risultato statisticamente significativo al termine del trattamento (Week3) con p-value=0,026. Tale miglioramento si è mantenuto in maniera significativa nel follow-up a 1 mese con p-value=0,026. Nel follow-up a 3 mesi, non ancora effettuato in tutti i pazienti, il miglioramento è stato mantenuto ma con risultati attualmente non statisticamente significativi.

0 100 200 300 400 500 600 700

Baseline Day3 *Week3 *Follow-up 1 mese Follow-up 3 mesi

Stereopsi

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DISCUSSIONE

Il trattamento standard dell’ambliopia nel bambino prevede l’occlusione dell’occhio dominante (introdotto più di 250 anni fa) limitando il suo ingresso corticale e stimolando l’occhio pigro, più la correzione del difetto visivo. Il patching, tuttavia, può avere effetti negativi sullo sviluppo sociale ed educativo, soprattutto del bambino più grande, con conseguente ridotta compliance. L’adesivo usato nel patch può causare allergie e lunghi periodi di occlusione possono portare a problemi visivi binoculari come la ridotta stereopsi.35

Sebbene l’occlusione dell’occhio sano sia il più accettato e probabilmente il più efficace metodo di trattamento dell’ambliopia in quanto il 75% dei bambini mostra un miglioramento dell’acuità visiva31; dopo la cessazione del trattamento occlusivo nel 55% dei bambini si denota un deterioramento dell’acuità visiva precedentemente corretta.36

Inoltre la sua efficacia diminuisce nei bambini più grandi (l’occlusione è raramente intrapresa oltre i 10 anni di età in quanto i benefici visivi sono considerati marginali) e negli adulti. Pertanto, nei soggetti nei quali l'occlusione non è efficace o in quelli mancati dai programmi di screening di massa non ci sono terapie alternative disponibili in età più avanzate.

Questa diminuita efficacia del trattamento è stata tradizionalmente attribuita alla diminuita plasticità nel cervello maturo alla fine del periodo critico dello sviluppo32. Recentemente si è cominciato ad osservare la persistenza di livelli di plasticità neuronale residui nel cervello adulto e gli scienziati hanno sviluppato nuovi interventi genetici, farmacologici e comportamentali per attivare questi latenti meccanismi al fine di ottenere un recupero dell’acuità visiva.

70 In letteratura sono presenti molti studi tesi al miglioramento della visione negli adulti ambliopi.

Tra i più significativi ce ne sono alcuni che riguardano l’apprendimento percettivo secondo il quale praticando ripetutamente un compito visivo impegnativo, utilizzando l’occhio ambliope con l’occhio dominante occluso, si ottengono sostanziali e duraturi miglioramenti delle prestazioni visive nel tempo50. Gli effetti dell’apprendimento percettivo sono stati ampiamente documentati in età adulta. Sono stati trovati miglioramenti dell’acuità visiva, del conteggio visivo e della stereo acuità in pazienti ambliopi dando compiti non addestrati e nuovi stimoli. L’apprendimento percettivo ripristina le interazioni laterali facilitatorie e riduce quelle inibitorie nella corteccia visiva primaria, un fenomeno che prende il nome di plasticità neuronale.

I fattori che influenzano l’efficacia dell’apprendimento percettivo sono: l’età, il compito, la durata del training, la performance iniziale del paziente, il tipo di ambliopia.

Sembra che la combinazione di occlusione e apprendimento percettivo possa essere utile per ottenere il risultato ottimale nel più breve tempo possibile. Eliminare o ridurre il bisogno di indossare un patch in pubblico potrebbe inoltre eliminare, o almeno ridurre, il tempo impiegato, l’onere finanziario e lo stress emotivo che spesso accompagna la terapia di occlusione35.

Un impulso importante che dimostra la persistenza di una certa plasticità neuronale nell’adulto deriva dalle recenti scoperte dell’Istituto di Neuroscienze del CNR di Pisa, mediante il paradigma dell’arricchimento ambientale (AA): condizione caratterizzata da un

71 aumento della stimolazione sensoriale-motoria come strategia per aumentare la plasticità nell'adulto.

E’ stato trovato un completo recupero dell’acuità visiva e della dominanza oculare nei ratti alloggiati in condizioni di arricchimento ambientale diversamente da quelli alloggiati in condizioni standard. Il recupero dell'acuità visiva negli occhi precedentemente deprivati, misurato due settimane dopo la fine del periodo di arricchimento ambientale, persisteva inalterato.57 La possibilità di favorire il recupero dall'ambliopia tramite un protocollo non invasivo come l’AA offre interessanti possibilità applicative per l’uomo. L'elaborazione di nuovi protocolli di stimolazione ambientale in soggetti umani ambliopi richiede, in primo luogo, lo studio del contributo relativo dato da ciascuna delle variabili (sensoriali e motorie) presenti nell’AA nell’aumentare la plasticità nell’adulto. Una tale informazione sarebbe decisiva per l'elaborazione di protocolli di stimolazione applicabili all'uomo.

Esistono prove dirette che la stimolazione dicotica (presentazione simultanea di immagini uguali ma con contrasti diversi ai due occhi) induce un maggiore livello di plasticità rispetto all'uso forzato dell'occhio ambliope da solo.

In uno studio è stato utilizzato un comune videogioco, il Tetris, sulla piattaforma iPod Touch, per trattare a casa propria per circa un mese 14 pazienti adulti ambliopi. Il trattamento domestico dell’ambliopia negli adulti mediante l’utilizzo di dispositivi mobili come l’iPod si è dimostrato efficace al pari del trattamento in clinica, migliore rispetto all’occlusione monoculare e con maggiore compliance.

È stato riferito che 40 ore di videogioco monoculare possono migliorare l'acuità visiva negli adulti con ambliopia mentre eseguire altre attività

72 monoculari non ha alcun effetto.58 Questo può essere dovuto all'attenzione o agli effetti motivazionali associati al videogioco. I risultati riscontrati hanno portato miglioramenti in 40 ore di videogioco mococulare equivalenti a 120 ore di benda oculare nei bambini.

Li RW., Ngo C., Nguyen J., Levi DM. dimostrano che gli stessi effetti o maggiori possono essere raggiunti dopo solo 10 ore di videogioco dicotico per cui il training dicotico è molto più efficace del training monoculare. Nel 2013 Lunghi C., Burr DC., Morrone C. hanno dimostrato l'importanza dei meccanismi GABAergici nella plasticità omeostatica in adulti umani riportando due importanti risultati: il primo che dopo 150 minuti di privazione monoculare la concentrazione di GABA diminuisce nella corteccia visiva primaria adulta V1; il secondo, ancora più importante, che in tutti i soggetti, la diminuzione del livello di GABA è altamente correlata con la spinta percettiva dell’occhio occluso durante la rivalità binoculare. Ciò suggerisce che la riduzione dell’inibizione GABAergica dopo un breve periodo di privazione monoculare inneschi la plasticità omeostatica in V1 nell’adulto umano, modificando l’equilibrio oculare inaspettatamente a favore dell’occhio privato61,62

Questa è una reazione neuronale reversibile che ripristina dinamicamente l’eccitabilità neuronale per mantenere costante la media di attività neuronale, nota come plasticità omeostatica.63 I risultati attuali indicano che la privazione monoculare a breve termine altera l’attività neuronale nella corteccia visiva umana adulta nelle fasi più precoci della elaborazione visiva, dal momento che modula la componente più precoce del potenziale visivo evocato. Inoltre, la privazione influenza non solo l'attività neurale dell'occhio privato (Rafforzamento), ma anche quella dell'occhio non privato (Indebolimento), alterando drammaticamente l'equilibrio tra i segnali interoculari, con forte vantaggio per l’occhio privato.

73 L'occlusione dell'occhio ambliope (chiamata occlusione inversa) non è un nuovo concetto nella gestione clinica di ambliopia. E’ stato introdotto da Bangerter (1953) come parte del trattamento dell’ambliopia e, anche se il suo utilizzo è stato sostenuto in diversi studi, la forma più convenzionale di occlusione prevede l'occlusione dell’occhio non ambliope.

Lunghi C. e Sale A. nel 2015 hanno inoltre evidenziato come la plasticità omeostatica indotta dalla deprivazione monoculare di breve durata sia fortemente potenziata da una moderata attività fisica volontaria. Hanno testato la rivalità binoculare in vent'enni adulti prima e dopo 120 minuti di deprivazione monoculare ottenuta facendo indossare ai pazienti un patch traslucido sopra l'occhio dominante75. Lunghi e Sale propongono un modello in cui il miglioramento della plasticità corticale visiva a breve termine indotta dall’attività fisica è probabilmente mediato da un cambiamento dell’equilibrio tra eccitazione e inibizione in V1. Fornendo le prime prove che l’attività fisica migliori la plasticità corticale visiva nell’adulto si suggerisce la combinazione dell’attività fisica con la terapia occlusiva per il recupero delle funzioni visive in soggetti ambliopi adulti. Sulla base delle conclusioni a cui sono giunti Lunghi C., Morrone C., Sale A. et al riguardo la privazione monoculare a breve termine, la spinta percettiva dell’occhio occluso durante la rivalità binoculare e l’esercizio fisico volontario; il nostro studio si propone di valutare il miglioramento della visione nei pazienti adulti ambliopi, combinando la privazione a breve termine dell’occhio ambliope con l’attività sportiva.

Nella statistica riportata è stato possibile constatare come siano sufficienti poche ore di trattamento per ottenere un miglioramento dell’acuità visiva fortemente significativo con p-value=0,001 già al termine della prima settimana di training (Day3). Tale miglioramento si è verificato in tutti i pazienti, e persiste in maniera fortemente significativa con p-value=0,012

74 nel follow up a 1 mese e a 3 mesi. Ad alcuni pazienti è stato fatto il follow up a 1 anno che dimostra un mantenimento del miglioramento ottenuto e che verrà completato negli pazienti rimanenti a Settembre.

Riguardo la stereopsi, che è la proprietà più difficile da recuperare (sia durante che dopo il periodo critico) perché la plasticità deve avvenire a livello delle cellule binoculari, migliora in 6 pazienti su 10 con risultato sorprendente e molto forte. Abbiamo ottenuto un certo miglioramento dopo la prima settimana di trattamento (Day3) che è risultato statisticamente significativo al termine del trattamento (Week3) con p- value=0,026. Tale miglioramento si è mantenuto in maniera significativa nel follow-up a 1 mese con p-value=0,026. Nel follow-up a 3 mesi, non ancora effettuato in tutti i pazienti e che verrà completato prossimanente, il miglioramento è stato mantenuto ma con risultati attualmente non statisticamente significativi.

I dati emersi dal nostro studio offrono una nuova prospettiva terapeutica nell’adulto ambliope, con elevata compliance dal momento che il trattamento è di breve durata, non invasivo e non necessita di una preparazione del paziente. I limiti principali del nostro studio sono stati essenzialmente il numero esiguo di pazienti studiati e la breve durata del follow-up che continueremo nei prossimi mesi per valutare la persistenza dei miglioramenti ottenuti ad 1 anno. E’ dunque auspicabile che ulteriori studi prospettici possano riconfermare i benefici dell’occlusione a breve termine dell’occhio ambliope combinata con l’attività sportiva nel paziente adulto che il nostro studio pilota ha evidenziato.

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BIBLIOGRAFIA

1. Lunghi C, Emir UE, Morrone MC, Bridge H. Short-term monocular deprivation alters GABA in the adult human visual cortex. Current biology : CB 2015; 25(11): 1496-501.

2. Holmes JM, Lazar EL, Melia BM, et al. Effect of age on response to amblyopia treatment in children. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960) 2011; 129(11): 1451-7.

3. Ciuffreda KJ, Levi DM, Selenow A. Amblyopia: basic and clinical aspects. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1991.

4. Barrett BT, Bradley A, Candy TR. The relationship between anisometropia and amblyopia. Progress in retinal and eye research 2013; 36: 120-58.

5. Levi DM, Li RW. Perceptual learning as a potential treatment for amblyopia: a mini- review. Vision research 2009; 49(21): 2535-49.

6. Levi DM, Li RW. Improving the performance of the amblyopic visual system. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 2009; 364(1515): 399-407. 7. Smith LK, Thompson JR, Woodruff G, Hiscox F. Social deprivation and age at presentation in amblyopia. Journal of public health medicine 1994; 16(3): 348-51.

8. Noorden GK. Mechanisms of amblyopia. Adv Ophthalmol 1977; 34: 93-115.

9. Membreno JH, Brown MM, Brown GC, Sharma S, Beauchamp GR. A cost-utility analysis of therapy for amblyopia. Ophthalmology 2002; 109(12): 2265-71.

10. Brown MM, Brown GC, Sharma S, Busbee B. Quality of life associated with visual loss: A time tradeoff utility analysis comparison with medical health states. Ophthalmology 2003; 110(6): 1076-81.

11. McKee SP, Levi DM, Movshon JA. The pattern of visual deficits in amblyopia. Journal of Vision 2003; 3(5): 380-405.

12. Sjostrand J, Abrahamsson M. Risk factors in amblyopia. Eye (London, England) 1990; 4 ( Pt 6): 787-93.

13. Hartmann EE, Dobson V, Hainline L, et al. Preschool vision screening: summary of a task force report. Ophthalmology 2001; 108(3): 479-86.

14. Tommila V, Tarkkanen A. Incidence of loss of vision in the healthy eye in amblyopia. The British journal of ophthalmology 1981; 65(8): 575-7.

76 15. Hopkisson B, Clarke JR, Oelman BJ. Residual amblyopia in recruits to the British Army. British medical journal 1982; 285(6346): 940.

16. Attebo K, Mitchell P, Cumming R, Smith W, Jolly N, Sparkes R. Prevalence and cause of amblyopia in an adult population. Ophthalmology 1998; 105(1): 154-9.

17. LeVay S, Wiesel TN, Hubel DH. The development of ocular dominance columns in normal and visually deprived monkeys. The Journal of comparative neurology 1980; 191(1): 1- 51.

18. Hubel DH, Wiesel TN, LeVay S. Functional architecture of area 17 in normal and monocularly deprived macaque monkeys. Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology 1976; 40: 581-9.

19. LeVay S, Hubel DH, Wiesel TN. The pattern of ocular dominance columns in macaque visual cortex revealed by a reduced silver stain. The Journal of comparative neurology 1975; 159(4): 559-76.

20. de Belsunce S, Sireteanu R. The time course of interocular suppression in normal and amblyopic subjects. Investigative ophthalmology & visual science 1991; 32(9): 2645-52.

21. Barnes GR, Hess RF, Dumoulin SO, Achtman RL, Pike GB. The cortical deficit in humans with strabismic amblyopia. J Physiol 2001; 533(Pt 1): 281-97.

22. Epelbaum M, Milleret C, Buisseret P, Dufier JL. The sensitive period for strabismic amblyopia in humans. Ophthalmology 1993; 100(3): 323-7.

23. Wong AM. New concepts concerning the neural mechanisms of amblyopia and their clinical implications. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie 2012; 47(5): 399-409.

24. Tsirlin I, Colpa L, Goltz HC, Wong AM. Behavioral Training as New Treatment for Adult Amblyopia: A Meta-Analysis and Systematic Review. Investigative ophthalmology & visual science 2015; 56(6): 4061-75.

25. Berardi N, Pizzorusso T, Maffei L. Critical periods during sensory development. Current Opinion in Neurobiology 2000; 10(1): 138-45.

26. Blakemore C, Garey LJ, Vital-Durand F. The physiological effects of monocular deprivation and their reversal in the monkey's visual cortex. The Journal of Physiology 1978; 283(1): 223-62.

27. Birch EE, Holmes JM. The clinical profile of amblyopia in children younger than 3 years of age. Journal of AAPOS : the official publication of the American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus 2010; 14(6): 494-7.

77 28. Kivlin JD, Flynn JT. Therapy of anisometropic amblyopia. Journal of pediatric ophthalmology and strabismus 1981; 18(5): 47-56.

29. Campos E. Amblyopia. Survey of ophthalmology 1995; 40(1): 23-39.

30. Sireteanu R. The binocular visual system in amblyopia. Strabismus 2000; 8(1): 39-51. 31. Repka MX, Beck RW, Holmes JM, et al. A randomized trial of patching regimens for treatment of moderate amblyopia in children. Archives of Ophthalmology 2003; 121(5): 603-11. 32. Hubel DH, Wiesel TN. The period of susceptibility to the physiological effects of unilateral eye closure in kittens. The Journal of Physiology 1970; 206(2): 419-36.

33. Chen PL, Chen JT, Fu JJ, Chien KH, Lu DW. A pilot study of anisometropic amblyopia improved in adults and children by perceptual learning: An alternative treatment to patching. Ophthalmic and Physiological Optics 2008; 28(5): 422-8.

34. Holmes JM, Beck RW, Kraker RT, et al. Impact of patching and atropine treatment on the child and family in the amblyopia treatment study. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960) 2003; 121(11): 1625-32.

35. Koklanis K, Abel LA, Aroni R. Psychosocial impact of amblyopia and its treatment: a multidisciplinary study. Clinical & experimental ophthalmology 2006; 34(8): 743-50.

36. Sparrow JC, Flynn JT. Amblyopia: a long-term follow-up. Journal of pediatric ophthalmology 1977; 14(6): 333-6.

37. Levartovsky S, Gottesman N, Shimshoni M, Oliver M. Factors affecting long-term results of successfully treated amblyopia: age at beginning of treatment and age at cessation of monitoring. Journal of pediatric ophthalmology and strabismus 1992; 29(4): 219-23.

38. Sagi D, Tanne D. Perceptual learning: learning to see. Curr Opin Neurobiol 1994; 4(2): 195-9.

39. Levi D, Saarinen J. Perception of mirror symmetry in amblyopic vision. Vision research 2004; 44(21): 2475-82.

40. Simmers AJ, Gray LS, McGraw PV, Winn B. Functional visual loss in amblyopia and the effect of occlusion therapy. Investigative ophthalmology & visual science 1999; 40(12): 2859- 71.

41. Polat U, Ma-Naim T, Belkin M, Sagi D. Improving vision in adult amblyopia by perceptual learning. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004; 101(17): 6692-7.

78 42. Lunghi C, Morrone MC, Secci J, Caputo R. Binocular Rivalry Measured 2 Hours After Occlusion Therapy Predicts the Recovery Rate of the Amblyopic Eye in Anisometropic Children. Investigative ophthalmology & visual science 2016; 57(4): 1537-46.

43. Simmers AJ, Gray LS. Improvement of visual function in an adult amblyope. Optometry and vision science : official publication of the American Academy of Optometry 1999; 76(2): 82- 7.

44. Klimesch W, Sauseng P, Hanslmayr S. EEG alpha oscillations: The inhibition-timing hypothesis. Brain Research Reviews 2007; 53(1): 63-88.

45. Hensch TK, Fagiolini M, Mataga N, Stryker MP, Baekkeskov S, Kash SF. Local GABA circuit control of experience-dependent plasticity in developing visual cortex. Science 1998; 282(5393): 1504-8.

46. Fagiolini M, Hensch TK. Inhibitory threshold for critical-period activation in primary visual cortex. Nature 2000; 404(6774): 183-6.

47. Pizzorusso T, Medini P, Berardi N, Chierzi S, Fawcett JW, Maffei L. Reactivation of ocular dominance plasticity in the adult visual cortex. Science 2002; 298(5596): 1248-51.

48. Kasamatsu T, Pettigrew JD, Ary M. Restoration of visual cortical plasticity by local microperfusion of norepinephrine. The Journal of comparative neurology 1979; 185(1): 163-81. 49. Heimel JA, van Versendaal D, Levelt CN. The role of GABAergic inhibition in ocular dominance plasticity. Neural Plast 2011; 2011: 391763.

50. Astle AT, McGraw PV, Webb BS. Can human amblyopia be treated in adulthood? Strabismus 2011; 19(3): 99-109.

51. Sengpiel F. The critical period. Current biology : CB 2007; 17(17): R742-3.

52. Buonomano DV, Merzenich MM. Cortical plasticity: from synapses to maps. Annual review of neuroscience 1998; 21: 149-86.

53. Sengpiel F, Blakemore C. The neural basis of suppression and amblyopia in strabismus. Eye (London, England) 1996; 10 ( Pt 2): 250-8.

54. Hess RF, Mansouri B, Thompson B. A new binocular approach to the treatment of amblyopia in adults well beyond the critical period of visual development. Restorative neurology and neuroscience 2010; 28(6): 793-802.

55. Huang CB, Zhou Y, Lu ZL. Broad bandwidth of perceptual learning in the visual system of adults with anisometropic amblyopia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2008; 105(10): 4068-73.

79 56. Harauzov A, Spolidoro M, DiCristo G, et al. Reducing intracortical inhibition in the adult visual cortex promotes ocular dominance plasticity. Journal of Neuroscience 2010; 30(1): 361- 71.

57. Sale A, Maya Vetencourt JF, Medini P, et al. Environmental enrichment in adulthood promotes amblyopia recovery through a reduction of intracortical inhibition. Nature Neuroscience 2007; 10(6): 679-81.

58. Li RW, Ngo C, Nguyen J, Levi DM. Video-game play induces plasticity in the visual system of adults with amblyopia. PLoS Biology 2011; 9(8).

59. McGinley MJ, Vinck M, Reimer J, et al. Waking State: Rapid Variations Modulate Neural and Behavioral Responses. Neuron 2015; 87(6): 1143-61.

60. Loewenfeld IE, Lowenstein O. The Pupil: Anatomy, Physiology, and Clinical Applications: Iowa State University Press; 1993.

61. Lunghi C, Burr DC, Morrone C. Brief periods of monocular deprivation disrupt ocular balance in human adult visual cortex. Current biology : CB 2011; 21(14): R538-9.

62. Lunghi C, Burr DC, Concetta Morrone M. Long-term effects of monocular deprivation revealed with binocular rivalry gratings modulated in luminance and in color. Journal of Vision 2013; 13(6).

63. Turrigiano GG, Nelson SB. Homeostatic plasticity in the developing nervous system. Nature Reviews Neuroscience 2004; 5(2): 97-107.

64. Huang ZJ, Kirkwood A, Pizzorusso T, et al. BDNF regulates the maturation of inhibition and the critical period of plasticity in mouse visual cortex. Cell 1999; 98(6): 739-55.

65. Boroojerdi B, Battaglia F, Muellbacher W, Cohen LG. Mechanisms underlying rapid experience-dependent plasticity in the human visual cortex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2001; 98(25): 14698-701.

66. Mangia S, Tkáč I, Gruetter R, Van De Moortele PF, Maraviglia B, Uǧurbil K. Sustained neuronal activation raises oxidative metabolism to a new steady-state level: Evidence from 1H NMR spectroscopy in the human visual cortex. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2007; 27(5): 1055-63.

67. Sengpiel F, Jirmann KU, Vorobyov V, Eysel UT. Strabismic suppression is mediated by inhibitory interactions in the primary visual cortex. Cerebral Cortex 2006; 16(12): 1750-8. 68. Von Noordeng. Occlusion therapy in Amblyopia with eccentric fixation. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960) 1965; 73: 776-81.

80 69. Li J, Thompson B, Deng D, Chan LY, Yu M, Hess RF. Dichoptic training enables the adult amblyopic brain to learn. Current biology : CB 2013; 23(8): R308-9.

70. Wiesel TN, Hubel DH. EFFECTS OF VISUAL DEPRIVATION ON MORPHOLOGY AND PHYSIOLOGY OF CELLS IN. Journal of neurophysiology 1963; 26: 978-93.

71. Tong F, Meng M, Blake R. Neural bases of binocular rivalry. Trends in Cognitive Sciences 2006; 10(11): 502-11.

72. Seitz AR, Dinse HR. A common framework for perceptual learning. Curr Opin Neurobiol 2007; 17(2): 148-53.

73. Baroncelli L, Bonaccorsi J, Milanese M, et al. Enriched experience and recovery from amblyopia in adult rats: Impact of motor, social and sensory components. Neuropharmacology 2012; 62(7): 2387-96.

74. Blake R, Logothetis NK. Visual competition. Nature Reviews Neuroscience 2002; 3(1): 13-21.

75. Kaneko M, Stryker MP. Sensory experience during locomotion promotes recovery of function in adult visual cortex. eLife 2014; 2014(3).

76. Leguire LE, Walson PD, Rogers GL, Bremer DL, McGregor ML. Longitudinal study of levodopa/carbidopa for childhood amblyopia. Journal of pediatric ophthalmology and strabismus 1993; 30(6): 354-60.

77. Leguire LE, Rogers GL, Bremer DL, Walson P, Hadjiconstantinou-Neff M. Levodopa and childhood amblyopia. Journal of pediatric ophthalmology and strabismus 1992; 29(5): 290-8; discussion 9.