Amblyosport: risultati della privazione a breve termine dell'occhio ambliope combinata con l'attività sportiva in pazienti adulti.

Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica

CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN MEDICINA E CHIRURGIA

TESI DI LAUREA

Amblyosport: risultati della privazione a breve

termine dell’occhio ambliope combinata con

l’attività sportiva in pazienti adulti

Relatore

Dott. Michele Figus

Anno Accademico 2016/2017

Candidata

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Gutta cavat lapidem, non vi, sed saepe cadendo

2.DEFINIZIONE DI AMBLIOPIA………6

3.EPIDEMIOLOGIA………...7

4.EZIOPATOGENESI………10

5.QUADRO CLINICO………13

6.DIAGNOSI………14

7.APPROCCIO TERAPEUTICO NEL BAMBINO: LETTERATURA SCIENTIFICA………..19

8.APPROCCIO TERAPEUTICO NELL’ADULTO: LETTERATURA SCIENTIFICA………..28

9.AMBLYOSPORT: RISULTATI DELLA PRIVAZIONE A BREVE TERMINE DELL’OCCHIO AMBLIOPE COMBINATA CON L’ATTIVITÀ SPORTIVA IN PAZIENTI ADULTI………...54

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RIASSUNTO

L’ambliopia è un comune disturbo neurologico della visione, caratterizzato da una ridotta acuità visiva, che interessa più frequentemente un solo occhio. Riguarda approssimativamente il 2-4% della popolazione.

E’ dovuta all’inibizione di segnali neurologici nel percorso visivo dell’occhio ambliope da parte dell’occhio adelfo durante lo sviluppo visivo, in assenza di evidenti alterazioni anatomiche. Il trattamento standard nel bambino prevede l’occlusione dell’occhio dominante, limitando il suo ingresso corticale e spostando il dominio oculare verso l’occhio ambliope. Si pensa che la diagnosi e l'inizio del trattamento nella fase iniziale della vita siano fondamentali per il successo della terapia occlusiva. Pertanto, nei soggetti nei quali l'occlusione non è efficace non ci sono terapie alternative disponibili in età più avanzate. Recentemente si è cominciato ad osservare la persistenza di livelli di plasticità neuronale residui nel cervello adulto e gli scienziati hanno sviluppato nuovi interventi genetici, farmacologici e comportamentali per attivare questi latenti meccanismi al fine di ottenere un recupero dell’acuità visiva.

Sulla base di recenti studi che dimostrano come la riduzione dell’inibizione GABAergica dopo un breve periodo di privazione monoculare inneschi la plasticità omeostatica in V1 nell’adulto umano modificando l’equilibrio inaspettatamente a favore dell’occhio privato; e studi che dimostrano come la plasticità omeostatica indotta dalla deprivazione monoculare di breve durata sia fortemente potenziata da una moderata attività fisica volontaria; il nostro studio si propone di valutare il miglioramento dell’acuità visiva e della stereopsi combinando la privazione a breve termine dell’occhio ambliope con l’attività sportiva. Abbiamo reclutato 11 pazienti adulti ambliopi, con o senza storia precedente di occlusione dell’occhio dominante. Abbiamo misurato all’ingresso l’AV espressa in logMAR utilizzando tavole logaritmiche ETDRS e l’acuità stereoscopica mediante il TNO TEST. Sei pazienti hanno effettuato l’esperimento di controllo: per 3 giorni consecutivi hanno guardato un film

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occludendo l’occhio ambliope, senza fare esercizio fisico. A distanza di un mese, abbiamo implementato la condizione di controllo con l’attività fisica. E’ emerso che il miglioramento è di gran lunga maggiore quando all'occlusione dell'occhio ambliope si combina l’esercizio fisico.

Evidenziato il ruolo dell’esercizio fisico, tutti i pazienti hanno eseguito l’esperimento principale. È stata posizionata una benda di materiale plastico traslucido sull’occhio ambliope ed è stato proiettato un film della durata di 2 ore che il paziente ha guardato pedalando in maniera intermittente su una bicicletta stazionaria (10 min di attività fisica e 10 min di riposo). I partecipanti sono stati tenuti a mantenere una frequenza cardiaca di 120 battiti al min durante l'attività fisica. Tutti i pazienti hanno eseguito la procedura per 3 giorni consecutivi (D1,D2,D3) e 1 giorno alla settimana nelle 3 settimane successive come rinforzo (W1,W2,W3). Dopo 1 mese (M1) dopo 3 mesi (M3) e dopo 1 anno (1Y) abbiamo eseguito il follow-up per valutare la persistenza dei miglioramenti ottenuti.

L’analisi statistica ha evidenziato come pazienti ambliopi adulti possano essere efficacemente trattati, contrariamente al dogma terapeutico che prevede l’occlusione dell’occhio dominante in età infantile, mediante privazione a breve termine dell’occhio ambliope combinata con l’attività sportiva. In conclusione il presente studio suggerisce che: sono sufficienti poche ore di trattamento per ottenere un miglioramento fortemente significativo dell’acuità visiva, verificatosi in tutti i pazienti. Tale miglioramento persiste nel follow up a 1 mese, a 3 mesi e, in alcuni pz a 1 anno.La stereopsi, che è la proprietà più difficile da recuperare, sia durante che dopo il periodo critico, perché la plasticità deve avvenire a livello delle cellule binoculari, migliora in 6 pazienti su 10 in maniera statisticamente significativa con mantenimento nel follow-up del miglioramento ottenuto.

I dati emersi offrono quindi una nuova prospettiva terapeutica nell’adulto ambliope. Tale trattamento ha elevata compliance dal momento che è di breve durata e non invasivo. Il limite principale dello studio è stato essenzialmente il numero esiguo di pazienti e la breve durata del follow-up. E’ dunque auspicabile che ulteriori studi prospettici possano riconfermare i benefici di tale trattamento.

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1. DEFINIZIONE DI AMBLIOPIA

Con il termine “ambliopia” (dal greco amblyós ottuso, debole, pigro e -opia, dalla radice ops, visione; visione fioca), popolarmente nota come “occhio pigro”, si intende un comune disturbo neurologico della visione, tipico dell’infanzia, caratterizzato da ridotta acuità visiva in uno, oppure, occasionalmente, in entrambi gli occhi.1 Trattasi di un difetto non migliorabile nell'immediatezza con correzione ottica, correlato ad inadeguata stimolazione visiva durante l’età plastica dello sviluppo,2

in assenza di evidenti alterazioni anatomiche dell’occhio. 3

Buona parte delle definizioni di ambliopia trovano fondamento sul quadro clinico, escludendo la natura neurologica di tale entità nosologica, inquadrandola sulla base del livello di acuità visiva in assenza di altri fattori causali. Alcune più recenti definizioni rendono esplicita la necessità di fattori ambliopigeni per confermarne la diagnosi.4

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2. EPIDEMIOLOGIA

L'ambliopia è la causa principale di riduzione dell’acuità visiva nei neonati e nei giovani bambini, interessando, approssimativamente, dal 2 al 4% della popolazione.

Si riscontra con frequenza quattro volte maggiore nei prematuri e sei volte maggiore nei bambini con ritardo dello sviluppo. L’anamnesi familiare positiva è risultata essere un altro fattore di rischio.5,6

L’insorgenza può avvenire in qualsiasi momento, in un periodo che va dalla nascita agli 8-10 anni di età anagrafica. Fattori socioeconomici non sembrano influenzare significativamente l’età di presentazione dell’ambliopia.7

La forma di ambliopia fin qui descritta è nota come

“ambliopia funzionale” e va distinta dalla “ambliopia organica”.

Quest’ultima è dovuta ad un deficit visivo causato da anomalie strutturali oculo-cerebrali, indipendenti dall’impulso sensoriale. In altre parole, l'ambliopia organica, sembrerebbe dipendere da alterazioni anatomopatologiche quali atrofia ottica, cicatrici maculari o danno anossico della corteccia occipitale.

Tale distinzione trova profonde implicazioni, sia dal punto di vista prognostico che terapeutico. Nei pazienti con ambliopia funzionale la riduzione dell’acuità visiva è potenzialmente correggibile, a patto che venga ristabilito un appropriato stimolo visivo in età precoce8. Nei bambini affetti da patologie organiche il recupero non risulta invece possibile.

8 A causa della sua prevalenza, l’ambliopia è un onere significativo per la società. Si è stimato che, se non trattata, l'ambliopia può causare una perdita annuale di 7,4 miliardi di euro, senza tralasciare i costi personali che sono giocoforza della ridotta qualità della vita e delle scelte di carriera limitate.910

Se diagnosticata e trattata precocemente la perdita visiva nell’occhio ambliope può essere ripristinata.

Nonostante i soggetti ambliopi mantengano spesso una buona visione dell’occhio adelfo non ambliope, il trattamento volto al ripristino dell’acuità visiva dell’occhio ambliope è fondamentale per due ragioni. La prima è quella di evitare i devastanti esiti cui andrebbe incontro il soggetto, qualora l'occhio funzionante dovesse danneggiarsi. La seconda ragione è legata al fatto che l'ambliopia correla con binocularità anormale.11

Così come l’errore refrattivo varia durante l’infanzia, allo stesso modo l’ambliopia anisometropica può regredire se i bambini vengono sottoposti a screening prima dei 4 anni.12

Allo stato attuale, lo screening per ambliopia e strabismo è raccomandato nel Regno Unito tra i 4 e i 5 anni, negli Stati Uniti tra i 3 e i 4 anni.13

In Italia, il SSN non prevede programmi di screening nazionale per la prevenzione visiva dell’infanzia. Lo screening è affidato ai pediatri di base, che si servono di test sull’acuità e sulla stereopsi (test di Lang).

Nell’adulto l’ambliopia è la principale causa di perdita della visione monoculare, più frequentemente della retinopatia diabetica, del glaucoma, della degenerazione maculare e della cataratta.

9 Stime recenti sulla prevalenza dell’ambliopia nel bambino variano tra lo 0.2% e il 5.3% e, nell’adulto, tra lo 0.35% e il 3.6%. Le percentuali variano in base al criterio di acuità visiva adoperato e al gruppo di età della popolazione campionato.14

Vi sono difficoltà nel valutare la prevalenza dell’ambliopia nelle popolazioni più anziane, in ragione del fatto che malattie dell’occhio come la cataratta, la degenerazione maculare legata all’età, possono mascherare l’ambliopia.15

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3. EZIOPATOGENESI

L'ambliopia è il risultato di una inadeguata esperienza visiva durante l’infanzia ed è comunemente associata ad altre patologie dell’infanzia quali strabismo, anisometropia o entrambe (mista)16.

L’ambliopia è dovuta all’inibizione di segnali neurologici nel percorso visivo dell’occhio ambliope, da parte dell’occhio adelfo, durante lo sviluppo visivo. Tale inibizione provoca cambiamenti anatomici che sono stati evidenziati nel corpo genicolato laterale e nella corteccia occipitale17-19 e si verifica perché, se le immagini retiniche presentate sono molto differenti e non possono essere fuse tra loro, l’immaturità visiva si adatta inibendo l’attività corticale dell’immagine proveniente dall’occhio deviato o che ha prodotto una immagine sfocata .

Tale fenomeno di inibizione corticale è definito “soppressione corticale” e avviene solo in condizioni binoculari con occhio dominante fissante. Tale soppressione scompare se si occlude l’occhio dominante. Proprio il meccanismo di soppressione corticale è alla base dell’ambliopia. 20

11 La soppressione corticale cronica dell’input visivo proveniente dall’occhio ambliope costituisce il fattore maggiormente responsabile del deficit binoculare. Esso interferisce infatti con lo sviluppo delle cellule binoculari corticali, con conseguente anomala visione binoculare e stereopsi assente o grossolana. L’evidenza scientifica indica che aree extra-striate e assoni nelle radiazioni ottiche del paziente ambliope sono anormali.21 Queste anomalie si verificano solo durante un sensibile periodo critico, ovvero quando il sistema visivo è sufficientemente plastico per indurre modifiche corticali. Nell’uomo si ritiene che tale periodo si estenda fino all’età di 9 anni, ma l’età esatta non è stata ancora dimostrata.22

Tuttavia studi recenti hanno contestato il concetto di una specifica età indice della fine del periodo sensibile per lo sviluppo visivo.

Ad oggi, il ripristino della plasticità corticale e la riduzione della soppressione intracorticale hanno ricevuto notevole attenzione come strategia terapeutica per l’ambliopia.23,24

Nonostante le strategie di base del trattamento dell’ambliopia comprendano ancora la prescrizione dell’appropriata correzione ottica per correggere qualsiasi sottostante malattia organica e l’occlusione/penalizzazione dell’occhio dominante durante il periodo critico, studi recenti stanno fornendo prove che diverse strategie alternative possono consentire il ripristino delle funzioni visive nel paziente ambliope.

Tradizionalmente, l’ambliopia è stata adoperata come modello di studio per la plasticità corticale visiva e i meccanismi sottostanti25. Nelle fasi iniziali della vita, all'interno della finestra temporale della neuroplasticità massima, periodo critico, i cambiamenti nell'organizzazione corticale sono massicci: anche un breve periodo di privazione monoculare produce ambliopia. I principali cambiamenti

12 strutturali sono osservati nella corteccia visiva primaria V1, dove la maggior parte dei neuroni risponde anche solo all'apertura dell’occhio. Se si verifica una "deprivazione inversa" durante il periodo critico (cioè l'occhio non ambliope è privato, analogamente alla terapia di occlusione), il dominio oculare si sposta verso l'occhio ambliope ripristinando la capacità di guidare i neuroni corticali.26

Cambiamenti nell’equilibrio eccitazione/inibizione sono alla base della plasticità coinvolta nel recupero della funzione visiva.

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4. QUADRO CLINICO

Molto raramente i segni e i sintomi dell'occhio pigro sono riferiti dal paziente perché è spesso troppo piccolo per denunciare una vista inferiore di un occhio rispetto all'altro. Per tali ragioni si raccomanda di effettuare una prima visita oculistica al bambino, anche in assenza di sintomi, entro i 3-4 anni di età.

Il paziente ambliope presenta:

• ridotta acuità visiva, distorsione spaziale, inadeguata integrazione dei contorni, anomalie di stereopsi e fissazione; • possibili problemi di affollamento, il che significa che hanno una

migliore acuità visiva quando vengono presentate le lettere in isolamento;

• possibile alterazione della sensibilità al contrasto; • possibile alterazione della sensibilità cromatica.8

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5. DIAGNOSI

Una diagnosi precoce è molto importante allo scopo di ottenere un recupero funzionale completo, perché l’ambliopia è una patologia curabile solo se trattata in età infantile.

Le indagini strumentali, ai fini della corretta valutazione del visus nei pazienti pediatrici, sono rimaste verosimilmente invariate nel tempo: oftalmoscopia diretta, schiascopia in cicloplegia, indagini elettrofunzionali (PEV, ERG), esame della fissazione e della motilità oculare.

La maggior difficoltà d’interpretazione è causata dallo sviluppo soggettivamente imprevedibile del sistema visivo a causa della diversa risposta agli inputs sensoriali presentati nel periodo di sviluppo del bambino.

Di conseguenza, molte volte, non si possono tracciare delle linee nette di demarcazione tra range patologico e/o fisiologico nella valutazione di un soggetto pediatrico ambliope in quanto trattasi sempre di una situazione modificabile nel tempo, in positivo come in negativo.

Attualmente non esiste un test diagnostico per l’ambliopia, la quale è diagnosticata per esclusione.

15 Per far diagnosi dobbiamo avere:

 Evidenza di un’acuità visiva ridotta spesso unilaterale, a volte bilaterale;

 Riscontro di fattori ambliopigeni insorti durante il periodo critico e passibili di recupero totale o parziale mediante idoneo e tempestivo trattamento riabilitativo (bendaggio nello strabismo, correzione ottica, intervento di cataratta o ptosi.)

 FATTORI AMBLIOPIGENI:

19%

50%

3%

1%

27%

errori refrattivi non corretti

deprivazione visiva

nistagmo

mista (anisometria e strabismo)

16 1. Strabismo: condizione clinica caratterizzata dal mancato allineamento degli assi visivi dei due occhi sull’oggetto fissato, 19%. 2. Errori refrattivi non corretti:

 anisometropia (differenza ottica refrattiva tra i due occhi di almeno 3 diottrie, per cui l’occhio che fornisce un’immagine più sfocata alla retina e successivamente al cervello sviluppa ambliopia) 50%.

 ambliopia isometrica bilaterale, dovuta a: -vizi refrattivi simmetrici ed elevati,

-ipermetropia >+5D, miopia>-10D; -astigmatismo non corretto,

3. Deprivazione visiva:

• anomalie di trasparenza dei mezzi diottrici, cataratta, glaucoma, etc. 3%.

4. Nistagmo:le oscillazioni del nistagmo causano un’alterata messa a fuoco e le immagini non nitide a livello retinico causano ambliopia, 1%.

5. Mista: se anisometropia e strabismo coesistono, 27%.

 CLASSIFICAZIONE AMBLIOPIA

Le diverse forme di ambliopia possono essere suddivise in base all’eziologia, all’entità del deficit o alla prognosi.

Dal punto di vista eziologico, l’ambliopia si può suddividere in:

•Ambliopia strabica: è comunemente associata ad uno strabismo

costante unilaterale. Tende a non svilupparsi se lo strabismo è intermittente, in quanto i periodi di normale interazione binoculare

17 preservano l’integrità del sistema visivo. Il deficit visivo è di solito moderato-severo. La gravità dell’ambliopia non correla tuttavia in modo significativo con l’angolo di deviazione, essendo i microstrabismi particolarmente ambliopigeni. Si riscontra con frequenza maggiore nei bambini di età inferiore ai 3 anni.27

•Ambliopia anisometropica: è la seconda forma più comune di

ambliopia. Un’immagine cronicamente sfocata in uno o in entrambi gli occhi impedisce il normale sviluppo visivo.

Nell’occhio con visus inferiore, si verifica un’inibizione attiva della fovea che riceve l’immagine meno nitida, eliminando le interferenze sensoriali dovute alla sovrapposizione di un’immagine sfocata ed una nitida originanti dal punto di fissazione. Ne consegue, inoltre, un’acuità visiva dell’occhio anisometropico più bassa in condizioni binoculari rispetto ai test monoculari. La gravità e la prevalenza dell’ambliopia sembrano correlate ad anisometropie di entità maggiore.28

•Ambliopia isometropica bilaterale: è caratterizzata da vizi refrattivi

simmetrici ed elevati.

•Ambliopia meridionale: è una particolare forma di sfocamento

dell’immagine, dovuta alla riduzione della risoluzione in meridiani specifici, per astigmatismo non corretto, unilaterale o bilaterale.

•Ambliopia da deprivazione: si riscontra quando un’immagine sfocata e

con contrasto mal definito raggiunge la retina, per alterazioni dell’asse visivo. La cataratta congenita è la causa più frequente.

18 L’alterata stimolazione visiva può causare gradi diversi di ambliopia, con caratteristiche differenti.

Un’immagine moderatamente sfocata causa ambliopia moderata, consente lo sviluppo di fusione periferica e, talvolta, stereopsi grossolana. Se l’immagine è invece significativamente sfocata durante l’infanzia, con soppressione costante in un occhio, ne deriverà ambliopia severa, grave deficit visivo e visione binoculare assente, spesso associati a strabismo sensoriale secondario29.

Nei pazienti che presentano soppressione alterna, l’acuità visiva si sviluppa di solito normalmente ma sarà presente un’anomala visione binoculare. L’ambliopia è infatti associata a visione binoculare ridotta o assente30.

L’ambliopia può essere distinta in:

• Ambliopia UNILATERALE: caratterizzata da una differenza di oltre due linee di ottotipo tra i due occhi. • Ambliopia BILATERALE: caratterizzata da un’acuità

visiva corretta centrale in ambo gli occhi non superiore a 5/10.

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6. APPROCCIO TERAPEUTICO NEL

BAMBINO: LETTERATURA

SCIENTIFICA



OCCLUSIONE DELL’OCCHIO DOMINANTE

Il trattamento standard dell’ambliopia nel bambino è l’occlusione dell’occhio dominante, limitando il suo ingresso corticale.

In giovane età questo trattamento è abbastanza efficace. La prima cura consiste nel mettere l’occhio ambliope nelle migliori condizioni visive, correggendo il difetto visivo o eliminando gli ostacoli che impediscono la corretta visione. Si deve poi cercare di stimolare l’occhio pigro; per fare questo il medico pianificherà un percorso da seguire agendo con un’azione deprivativa sull’occhio dominante in modo da bilanciare la visione dei due occhi. Il 75% dei bambini mostra un miglioramento dell’acuità visiva.31

Tuttavia la sua efficacia diminuisce nei bambini più grandi e negli adulti. Questa diminuita efficacia del trattamento è stata tradizionalmente attribuita alla diminuita plasticità nel cervello maturo alla fine del periodo critico dello sviluppo32.

20 Di recente, tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che il cervello adulto è molto più plastico di quanto una volta si credeva. A sostegno di questa evidenza, nuovi trattamenti comportamentali sono stati sviluppati negli ultimi decenni negli adulti con ambliopia, con l’obiettivo di migliorare l’acuità visiva, la stereo-acuità e/o la sensibilità al contrasto. Questi metodi includono la formazione dicotica, l’apprendimento percettivo e il video-gaming. Inoltre diversi studi utilizzano la terapia di occlusione nell’adulto in combinazione con la correzione refrattiva e la near-vision-activities (ad esempio penne rosso-verde, tracciatura dei contorni, esercizi di carta) con miglioramento dell’acuità visiva33

21 L’occlusione basata sull’inibizione dell’occhio dominante (occhio buono) costituisce il più antico e tuttora più diffuso metodo di rieducazione dell’ambliopia:

 Occlusione permanente

 Occlusione intermittente

 Occlusione alternante

Holmes nel 2011 ha valutato la risposta al trattamento in diversi gruppi di età: 3-5 anni , 5-7 anni e 7-13 anni.

• Ambliopia moderata: non è stata riscontrata alcuna differenza dopo il trattamento tra pazienti di 3-5 anni e 5-7 anni.

• Ambliopia severa: i bambini di 3-5 anni hanno mostrato un significativo miglioramento post-trattamento rispetto a quelli di 5-7 anni.

• I bambini con ambliopia moderata e severa di età compresa tra i 7 e i 13 anni hanno mostrato una risposta al trattamento

significativamente inferiore rispetto ai bambini più piccoli. 2

Gli autori concludono, coerentemente con altri risultati scientifici, che l’ambliopia risponde meglio al trattamento nei bambini di età inferiore ai

7 anni. Dopo tale periodo, pur essendo generalmente il miglioramento di

grado lieve, alcuni pazienti mostrano comunque una spiccata risposta. Si evidenzia così l’importanza fondamentale della terapia e del follow-up anche in bambini oltre i 7 anni di età.

22

OCCLUSIONE ENTRO UN ANNO DI ETÀ

• da effettuare per non più della metà delle ore di veglia (rischio di ambliopia a carico dell’occhio fissante)

• controlli a cadenze mensili

• monitoraggio basato sulla capacita dell’occhio ambliope di perdere la fissazione.

OCCLUSIONE DA 1 A 3 ANNI

• Occlusione più energica (occlusione totale dell’occhio fissante protratta anche per 3 settimane).

• dopo 3 settimane esame del paziente ed eventuale passaggio ad occlusione prima 5:1 e poi 3:1 oppure a diminuzione delle ore di occlusione o dei giorni di occlusione.

• controlli a cadenze mensili.

• monitoraggio basato sulla capacita dell’occhio ambliope di perdere la fissazione.

OCCLUSIONE DOPO I 3 ANNI

• Occlusione energica all’inizio, da modificare in base ai risultati ottenuti (rischio di diplopia per occlusioni prolungate).

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QUANDO SOSPENDERE IL TRATTAMENTO ANTIAMBLIOPICO (PER INEFFICACIA?)

• Pz > 10 anni con visus < 2/10 nell’occhio ambliope, trattato con occlusione per 3 mesi senza variazioni.

• Bambino trattato per 12 mesi con vari metodi senza risultato (scarsa compliance?).

• Bambino con gravi handicap in cui l’uso di una terapia antiambliopica dopo un periodo di prova di 1 mese dimostri una regressione dello stato di sviluppo generale.

• In pazienti con qualsiasi tipo di visus che durante il trattamento riferiscono la comparsa di diplopia.

• In tutti i casi in cui per circa 4-5 mesi di terapia effettivamente attuata non si possono segnalare miglioramenti ulteriori del visus.

CONCETTO DI GUARIGIONE DELL’AMBLIOPIA  Isoacuità

 Velocità di lettura

 Alternanza di fissazione

FATTORI SFAVOREVOLI DELL’OCCLUSIONE DELL’OCCHIO

DOMINANTE

Come già ricordato, il trattamento corrente per l’ambliopia anisometropica comporta l’uso di patching o penalizzazione dell’occhio dominante, contemporaneamente o in congiunzione temporale, con la prescrizione di occhiali. Tuttavia, il patching può avere effetti negativi sullo sviluppo sociale ed educativo, soprattutto del bambino più grande, con conseguente ridotta compliance34. L’adesivo usato nel patch può causare

24 allergie e lunghi periodi di occlusione possono portare a problemi visivi binoculari come la ridotta stereopsi.35

Sebbene l’occlusione dell’occhio sano sia il più accettato e probabilmente il più efficace metodo di trattamento dell’ambliopia (introdotto più di 250 anni fa), dopo la cessazione del trattamento di occlusione,nel 55% dei bambini, si denota un deterioramento dell’acuità visiva precedentemente corretta.36 Inoltre l’età in cui il trattamento è stato iniziato non ha influenzato l’entità del deterioramento dell’acuità visiva a lungo termine.37

In realtà, poiché non conosciamo la storia naturale dell’ambliopia e poiché nessuno studio placebo è stato intrapreso, vi è una scarsa prova scientifica riguardo l’efficacia del trattamento occlusivo dell’ambliopia. Per tale motivo Snowdon e Stewart-Brown concludono che non ci sono prove reali a favore dello screening prescolare.

25



APPRENDIMENTO PERCETTIVO

In uno studio prospettico del 200833 sono stati randomizzati pazienti con ambliopia anisometropica nel gruppo dell’apprendimento percettivo e nel gruppo del patching analizzando i miglioramenti nell’acuità visiva e nella sensibilità al contrasto.

L’acuità visiva dei pazienti con patching è migliorata come d’accordo con gli studi precedenti, ma anche l’apprendimento percettivo ha determinato un miglioramento delle prestazioni visive praticando molti compiti di base che si concentrano su meccanismi diversi per migliorare l’acuità visiva.38

I pazienti in entrambi gli studi hanno mostrato un miglioramento significativo della sensibilità al contrasto.

Al termine dello studio, tuttavia, il miglioramento dell’acuità visiva è stato maggiore nel gruppo con patch che nel gruppo con apprendimento percettivo, anche se questa differenza non è stata statisticamente significativa. Questo probabilmente perché oltre l’acuità visiva ad alto contrasto, l’ambliopia è caratterizzata anche da altre anomalie funzionali, compresi i difetti nella sensibilità al contrasto, l’alterata percezione della forma, del contorno, della sensibilità al movimento39.

Il patch potrebbe migliorare questi deficit ambliopici e l’acuità visiva attraverso un complesso aumento dell’attività corticale40; mentre l’aumento dell’acuità visiva raggiunto con l'apprendimento percettivo si concentra principalmente sul migliorare la funzione di sensibilità al contrasto e le interazioni laterali.41

26

 NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

 Gli occhiali elettronici sono stati sviluppati per sostituire il cerotto

che, una volta applicato, costringe l’occhio a lavorare e a riprendersi. La tecnologia a cristalli liquidi è in grado di occludere la visione da un occhio (quello sano) a intervalli di mezzo minuto. Il paziente li indossa e gli occhiali fanno il lavoro al posto del cerotto, impedendo a intervalli regolari la visione dell’occhio sano facendo lavorare così quello pigro e, contemporaneamente, correggendo anche la miopia del bambino.

 La tecnologia 3D oltre che per la diagnosi può essere sfruttata per il

trattamento dell’ambliopia.

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PROGNOSI NEL BAMBINO

È stato dimostrato che la soppressione interoculare è mediata dall'inibizione GABAergica nella corteccia visiva primaria. Sia la soppressione interoculare che l'inibizione GABAergica sono coinvolti nel guidare la dinamica della rivalità binoculare. Questi meccanismi neuronali condivisi possono spiegare perché la rivalità binoculare sia un metodo sensibile per misurare gli effetti della terapia di occlusione negli ambliopi. Il metodo è così sensibile che, anche dopo aver riacquistato l'acuità visiva dell’occhio ambliope, a 5 mesi di terapia di occlusione la rivalità binoculare è ancora dominata dall'occhio non ambliope. Dopo il trattamento, l'equilibrio tra gli occhi è fragile e i bambini devono essere seguiti nel tempo per evitare recidive di perdita di acuità nell'occhio ambliope. I risultati ottenuti suggeriscono che la rivalità binoculare potrebbe essere utilizzata in futuro come rapido strumento non invasivo per monitorare la plasticità visiva corticale durante la terapia di occlusione nei bambini con moderata ambliopia unilaterale e per prevedere il tasso di recupero dell'occhio ambliope all’inizio del trattamento42

.

La prognosi, dopo il trattamento dell’ambliopia, è correlata all'età

di rilevazione della disfunzione visiva, alla causa, alla gravità dell’ambliopia e alla conformità al regime di trattamento prescritto43

. La conformità al trattamento dipende dall'età del paziente, dal livello di acuità visiva nell'occhio non ambliope, dalla percezione dei genitori del deficit e dalla credibilità del trattamento, così come dal costo finanziario e dall'impatto psicosociale per il paziente e la famiglia.

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7. APPROCCIO TERAPEUTICO

NELL’ADULTO: LETTERATURA

SCIENTIFICA

Si pensa che la diagnosi e l'inizio del trattamento nella fase iniziale della vita siano fondamentali per il successo della terapia occlusiva. L'occlusione è raramente intrapresa nei bambini più grandi (oltre 10 anni) in quanto i benefici visivi sono considerati marginali.

Pertanto, nei soggetti nei quali l'occlusione non è efficace o in quelli mancati dai programmi di screening di massa non ci sono terapie alternative disponibili in età più avanzate. Recentemente si è cominciato ad osservare la persistenza di livelli di plasticità neuronale residui nel cervello adulto e gli scienziati hanno sviluppato nuovi interventi genetici, farmacologici e comportamentali per attivare questi latenti meccanismi al fine di ottenere un recupero dell’acuità visiva.

Molto poco si sa sulla plasticità della corteccia visiva adulta. Anche se dipendente dall'esperienza la plasticità viene ridotta dopo la chiusura del periodo critico26. Informazioni importanti sui meccanismi neuronali coinvolti nella plasticità visiva possono essere ottenuti dall’analisi dei ritmi cerebrali, che si ritiene siano originati dalla sincronizzazione neuronale e siano strettamente connessi all'attività di interneuroni GABAergici 44. L'inibizione GABAergica a riposo è necessaria per innescare la plasticità

29 della dominanza oculare 45 e per modulare l’inizio e la fine del periodo critico46. E’ stato inoltre dimostrato che modificando l’equilibrio tra eccitazione ed inibizione nella corteccia visiva primaria V1 (direttamente o indirettamente), sul quale gioca un ruolo cruciale l’inibizione GABAergica, si può ripristinare la neuroplasticità negli animali adulti 47. Studi sugli animali hanno suggerito che una chiave determinante per la plasticità corticale visiva adulta è l'equilibrio tra l’eccitazione e l’inibizione intracorticale48. Il periodo critico per la plasticità del dominio oculare è regolato dalla maturazione di specifici circuiti GABAergici, suggerendo che la diminuzione della plasticità della corteccia visiva osservata in età adulta può essere determinata da un aumento dell'inibizione49.

Coerentemente con questa ipotesi la plasticità del dominio oculare può essere ripristinata in animali adulti diminuendo l'inibizione GABAergica (farmacologicamente o attraverso manipolazioni ambientali).

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 APPRENDIMENTO PERCETTIVO

Fondamentale è il concetto di apprendimento percettivo, secondo il quale praticando ripetutamente un compito visivo impegnativo, utilizzando l’occhio ambliope con l’occhio preferito occluso, si ottengono sostanziali e duraturi miglioramenti delle prestazioni visive nel tempo50.

È ormai chiaro che l’esperienza può riformattare la funzione cerebrale visiva per tutta la durata della vita e la plasticità può essere espressa in molte forme diverse, da cambiamenti molecolari e sinaptici51 alla completa riorganizzazione della mappa corticale52. Gli effetti dell’apprendimento percettivo sono stati ampiamente documentati in età adulta, ben oltre i periodi critici di sviluppo. Sono stati trovati miglioramenti dell’acuità visiva, del conteggio visivo e della stereoacuità in pazienti ambliopi dando compiti non addestrati e nuovi stimoli. La generalizzazione dell’apprendimento percettivo ad attività non addestrate è la chiave per sfruttare questa plasticità nel trattamento dell’ambliopia sia come intervento primario che complementare a metodi tradizionali, come la terapia di occlusione5,6.

Il miglioramento è locale e mirato per la zona retinica allenata, specifico per lo stimolo appreso e monoculare (non si osserva trasferimento dell’apprendimento all’altro occhio).

31 L’apprendimento percettivo può migliorare la risposta non solo a singoli elementi dell’immagine ma anche alle loro interazioni spaziali, riflettendo su un fenomeno di plasticità specifico per le interazioni tra i neuroni della rete alla base del compito allenato. Questo tipo di plasticità consiste in un aumento delle interazioni neuronali eccitatorie e in una riduzione delle interazioni inibitorie ed è osservata in adulti con visione normale e patologica. La riduzione dell’inibizione che stimoli vicini esercitano sullo stimolo target, indotti dall’apprendimento percettivo, si traduce in una riduzione del rumore esterno, e quindi in un aumento del rapporto segnale/rumore (SNR) dell’attività neuronale. Il risultato ultimo di questo fenomeno di plasticità è una riduzione della soglia al contrasto per lo stimolo target. È stato infatti dimostrato negli ultimi dieci anni che, la risposta di contrasto di un singolo neurone visivo è modulata negli stadi precoci di analisi visiva dai neuroni circostanti se stimoli ottimali cadono sul loro campo recettivo. L’apprendimento percettivo ripristina le interazioni laterali facilitatorie e riduce quelle inibitorie nella corteccia visiva primaria, un fenomeno che prende il nome di plasticità neuronale. I fattori che influenzano l’efficacia dell’apprendimento percettivo sono: l’età, il compito, la durata del training, la performance iniziale del paziente, il tipo di ambliopia.

L'apprendimento percettivo può essere considerato come una forma di trattamento attivo e gli studi mostrano che è efficace nel migliorare l'acuità visiva6.

L’occlusione terapia è il gold standard per il trattamento dell’ambliopia ma l'apprendimento percettivo effettivamente fornisce un ulteriore vantaggio migliorando sia la discriminazione di posizione che l’acuità visiva in ambliopi che non rispondono, o non sono più reattivi, all’occlusione. Sembra chiaro che la combinazione di occlusione e apprendimento

32 percettivo è più efficace della sola occlusione. Ciò suggerisce che questo nuovo approccio, occlusione e apprendimento percettivo combinate, può essere utile per ottenere il risultato ottimale nel più breve tempo possibile. Eliminare o ridurre il bisogno di indossare un patch in pubblico potrebbe inoltre eliminare, o almeno ridurre, lo stress emotivo che spesso accompagna la terapia di occlusione35. Può aiutare a diminuire l'impegno del tempo e l'onere finanziario. Può portare miglioramenti significativi alla diplopia (in pazienti strabici).

Questo approccio di apprendimento percettivo è usato per trattare l’ambliopia clinicamente, ma ci sono ancora molte domande a riguardo. È necessario uno studio clinico su larga scala per determinare la funzione dose-risposta dell’apprendimento percettivo e confrontarla con la funzione dose-risposta dell'occlusione al fine di valutare la prognosi per diversi tipi e gradi di ambliopia.

33

 PROTOCOLLO PUSH-PULL

È stato elaborato un protocollo di apprendimento percettivo push-pull che contemporaneamente colpisce le reti eccitatorie ed inibitorie per ridurre la dominanza oculare sensoriale e migliorare la stereopsi in adulti con visione altrimenti normale53. Il protocollo push-pull fornisce un paradigma clinico promettente per trattare l’estrema dominanza oculare nell’ambliopia. Tale protocollo eccita l’occhio debole ed inibisce completamente la percezione dall’occhio forte ricalibrando l’equilibrio interoculare tra le interazioni eccitatorie ed inibitorie. È stato dimostrato che tre adulti ambliopi dopo aver eseguito tale protocollo hanno acquisito miglioramenti a lungo termine nell’equilibrio interoculare e nella stereopsi. Ciò dimostra che l’apprendimento push-pull porta ad una plasticità a lungo termine. Gli effetti dell’apprendimento durano più di quattro mesi dopo che la formazione termina, indicando che il protocollo push-pull induce la plasticità corticale a lungo termine. La formazione push-pull è unica perché induce la soppressione percettiva dell’occhio forte mentre promuove segnali eccitatori nell’occhio debole. È diversa dalle altre forme efficaci di trattamento binoculare che promuovono segnali eccitatori bilanciati in entrambi gi occhi attraverso una stimolazione controllata dal computer54, o filtri, o trattamenti monoculari che eccitano l’occhio debole da solo55, che variamente ottengono miglioramenti nella visione binoculare o monoculare. Il protocollo push-pull è anche concettualmente differente perché l’apprendimento percettivo è realizzato principalmente capitalizzando il meccanismo inibitore durante la rivalità binoculare. Più in generale, tale protocollo, che inibisce direttamente la percezione dell’occhio forte, fornisce forti evidenze psicofisiche umane che

sottolineano il ruolo dell’attività inibitoria nella plasticità corticale56

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 ARRICCHIMENTO AMBIENTALE

Recentemente, la visione classica secondo la quale il decorso dei periodi critici avviene in maniera rigidamente programmata e non modificabile sperimentalmente è stata messa in discussione da nuovi studi che hanno mostrato come sia possibile riaprire, nella corteccia visiva matura, finestre di plasticità simili a quelle degli stadi giovanili. Un impulso importante è derivato dalle recenti scoperte dell’Istituto di Neuroscience del CNR di Pisa, mediante il paradigma dell’arricchimento ambientale (AA), una condizione di allevamento che prevede di tenere roditori in gruppi sociali, in ambienti di grandi dimensioni e in presenza di oggetti, quali scale, tunnel, ruote di movimento, che sono frequentemente cambiati dallo sperimentatore e sostituiti con altri equivalenti. Se confrontato con le condizioni definite standard (ambienti di piccole dimensioni, assenza di oggetti particolari, pochi individui per gabbia) l’AA offre agli animali l’opportunità di un’accresciuta attività motoria ed esplorativa e di una continua esposizione a stimoli sensoriali nuovi. I ricercatori dell’Istituto di Neuroscience del CNR hanno dimostrato che tre settimane di AA inducono un completo recupero dell’acuità visiva e della dominanza oculare in ratti adulti resi ambliopi tramite deprivazione monoculare a lungo termine, cioè tramite sutura delle palpebre di un occhio effettuata durante il periodo critico e mantenuta fino al raggiungimento dell'età adulta. Questi effetti sono dovuti alla ridotta inibizione GABAergica nella corteccia visiva, accompagnata da un aumento dell’espressione della neurotrofina BDNF e dalla ridotta densità di reti perineurali extracellulari. Un gruppo di ricercatori ha esplorato l'arricchimento ambientale come strategia per aumentare la plasticità nell'adulto.

35

Hanno misurato

l'acuità visiva registrando i potenziali evocati visivi (VEP) della corteccia visiva primaria e hanno visto che nei ratti alloggiati in condizioni standard l'acuità visiva

dell'occhio privato è rimasta significativamente più bassa rispetto all'altro occhio.

Al contrario, è stato trovato un completo recupero dell’acuità visiva nei ratti alloggiati in condizioni di arricchimento ambientale. Il recupero dell'acuità visiva negli occhi precedentemente deprivati, misurato due settimane dopo la fine del periodo di arricchimento ambientale, persisteva inalterato.

A questo punto è stato valutato se la plasticità restaurata in condizioni di arricchimento ambientale è accompagnata da una riduzione dell'inibizione della corteccia visiva.

I risultati mostrano che l'arricchimento ambientale promuove un recupero completo dell'acuità visiva e della dominanza oculare in animali adulti ambliopi, e che la diminuzione dell'inibizione intracorticale è un meccanismo decisivo per questo effetto.57 Un’espressione ridotta dei recettori GABA-A è stata recentemente mostrata nei ratti adulti esposti all’oscurità, un trattamento che riattiva la plasticità del dominio oculare nella corteccia visiva. La riduzione della neurotrasmissione GABAergica è considerata l’elemento chiave per il ripristino della plasticità visiva della corteccia nell'età adulta.

36 I risultati ottenuti possono essere spiegati da un modello in cui migliorando l'attività sensoriale-motoria nell'ambito dell'arricchimento ambientale diminuiscono i livelli corticali basali di inibizione e, in parallelo o in serie, aumenta l'espressione di BDNF, aumentando l’espressione dei geni che promuovono la plasticità. L’arricchimento ambientale rappresenta un potenziale approccio fisiologico non invasivo per il

recupero delle normali funzioni visive negli animali ambliopi adulti.57 La possibilità di favorire il recupero dell’acuità visiva tramite un protocollo non invasivo come l’AA offre interessanti possibilità applicative per l’uomo. L'elaborazione di nuovi protocolli di stimolazione ambientale in soggetti umani ambliopi richiede, in primo luogo, lo studio del contributo relativo dato da ciascuna delle variabili (sensoriali e motorie) presenti in AA agli effetti complessivi di riapertura della plasticità. Al momento, non è noto quale componente sia più efficace nel riprodurre l'aumento di plasticità indotto dall'AA nella corteccia visiva adulta. Una tale informazione sarebbe certamente decisiva per l'elaborazione di protocolli di stimolazione applicabili all'uomo.

 STIMOLAZIONE DICOTICA E VIDEOGAME

Esistono prove dirette che riducendo la soppressione dell'occhio ambliope attraverso la presentazione dello stimolo dicotico (presentazione simultanea di due stimoli diversi ai due occhi) si induce un maggiore livello di plasticità rispetto all'uso forzato dell'occhio ambliope da solo. Sono stati analizzati alcuni studi riguardanti il trattamento dell’ambliopia con tecniche domestiche e in particolare uno studio che ha utilizzato un videogioco su piattaforma iPod. In studi precedenti è stato trovato che la

37 soppressione può essere eliminata con trattamenti dicotici anche nei pazienti adulti, dove immagini uguali ma con contrasti diversi venivano presentate ai due occhi. Questo netto miglioramento di performance non viene raggiunto usualmente occludendo l’occhio che vede meglio a favore dell’occhio ambliope, poiché in tal caso i progressi sono passeggeri e la visione binoculare non è spesso ripristinata.

In uno studio è stato utilizzato un comune videogioco, il Tetris, sulla piattaforma iPod Touch in versione anaglifica e in versione lenticolare, per trattare a casa propria, e per la durata di un mese circa, 14 pazienti (6 con strabismo, 6 con anisometropia, 2 misti) tra i 13 e i 50 anni. I pazienti che a casa hanno giocato almeno per 10-30 ore hanno mostrato simultaneamente un miglioramento dell’acuità visiva (0.11±0.08 logMAR) e della stereopsi (0.6±0.5 log) nell’occhio ambliope. Inoltre le versioni anaglifica e lenticolare si sono dimostrate ugualmente efficienti con differenze statisticamente non significative. Infine l’utilizzo dell’iPod ha favorito la compliance del paziente. Il trattamento domestico dell’ambliopia negli adulti con l’utilizzo di dispositivi mobili come l’iPod si è dimostrato efficace al pari del trattamento in clinica, e sicuramente migliore rispetto all’occlusione monoculare. Ciò indica che la soppressione è la chiave del

meccanismo che impedisce al cervello ambliope di imparare a vedere.

È stato riferito che 40 ore di videogioco monoculare possono migliorare l'acuità visiva negli adulti con ambliopia con una

38 media di 1,6 LogMAR, mentre eseguire altre attività monoculari non ha alcun effetto.58

Questo può essere dovuto all'attenzione o agli effetti motivazionali associati al videogioco. Giocare con i videogiochi potrebbe essere la terapia del futuro per curare l’ambliopia negli adulti. I risultati riscontrati hanno portato miglioramenti in 40 ore di gioco equivalenti a 120 ore di benda oculare nei bambini. Risultato sorprendente e da approfondire, nelle cause, ma soprattutto negli effetti.

Li RW., Ngo C., Nguyen J. e Levi DM. dimostrano che gli stessi effetti o maggiori possono essere raggiunti dopo solo 10 ore di videogioco dicotico e che il training dicotico è molto più efficace del training monoculare. Questo suggerisce fortemente che la soppressione dell’occhio ambliope stimola la plasticità all'interno della corteccia visiva adulta.

Sono stati osservati miglioramenti significativi sia nella visione monoculare che in quella binoculare, anche se la funzione visiva non è tornata a livelli normali. Questo fornisce una base per il trattamento dell’ambliopia negli adulti che attualmente non hanno opzioni di trattamento.

 STIMOLAZIONE ECCITATORIA

La plasticità dominante oculare in animali adulti può anche essere reintegrata aumentando l'eccitazione. In particolare, tre classi di neurotrasmettitori eccitatori sembrano migliorare la plasticità corticale visiva: serotonina (5-HT), acetilcolina (Ach), e norepinefrina (NE). Tuttavia, non c’è nessuna prova attualmente sul fatto che la stimolazione eccitatoria possa modulare la plasticità visiva adulta negli esseri umani.

39 La letteratura animale ha recentemente evidenziato come l'eccitabilità corticale può essere monitorata attraverso una semplice, non invasiva, eppure sensibile misura: il diametro pupillare59.

È noto che una gamma di stimoli può evocare la dilatazione e la costrizione pupillare60.

Non solo incrementi e decrementi di luce, ma anche stimoli equiluminanti (evocando una costrizione transitoria) e stimoli visivi o non visivi capaci di evocare una risposta orientata (accompagnata da dilatazione pupillare). Tuttavia, quando la stimolazione è mantenuta a un livello costante e minimo e nessun compito è assegnato, la pupilla mostra ancora variazioni di dimensioni. Queste assumono la forma di oscillazioni lente quasi periodiche.

In teoria, questa alternanza di dilatazione e costrizione pupillare controlla efficacemente la reattività della corteccia agli stimoli sensoriali. In particolare, le dilatazioni sono accoppiate ad un’attività desincronizzata delle popolazioni neuronali e a una maggiore sensibilità alla stimolazione visiva/somatosensoriale,

Nei primati, oscillazioni a bassa frequenza del diametro pupillare sono state studiate in contesti diversi e sono spesso legate a diversi livelli di eccitazione, anche se l'interpretazione di tale collegamento e la sua rilevanza per l'eccitabilità corticale non è semplice.

40 Lavori recenti hanno dimostrato con convinzione che il rapporto tra il livello di eccitazione e il diametro pupillare è ben spiegato da un accoppiamento del diametro pupillare con l’attività nel Locus Coeruleus e nel Nucleo Subcorticale responsabile della liberazione di NE60.

L'importanza della NE per la plasticità corticale adulta da una parte e la stretta relazione tra il tono della NE e il diametro pupillare dall'altra hanno portato a chiedersi se la plasticità corticale adulta è accompagnata da un sistematico cambiamento del diametro pupillare.

Come effettuato negli esperimenti passati di MD nell’adulto, si valuta la plasticità per mezzo della rivalità binoculare, confrontando il dominio oculare prima e dopo l'eye-patching. Viene misurata la dinamica pupillare durante la rivalità binoculare, ma in un momento diverso, senza stimoli visivi. Questa scelta è motivata da un lavoro precedente che mostra che il diametro pupillare è sensibile alle dinamiche della rivalità binoculare e che la risposta pupillare agli stimoli visivi può essere maggiore/ minore quando la rappresentazione dello stimolo nella corteccia visiva è aumentata/ soppressa.

Quindi si prevede che il comportamento pupillare durante la rivalità binoculare cambi dopo MD, semplicemente come risultato della modifica della rivalità tra gli occhi e della risposta corticale all’occhio privato. Noi evitiamo questo confondimento misurando la dinamica pupillare a riposo, al buio, guardando in avanti. Lo studio ha dimostrato che, seguendo la dimensione della pupilla per due minuti mentre il soggetto sta riposando, si può ottenere un indice fortemente correlato con la plasticità di dominio oculare.

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 PRIVAZIONE INVERSA

Lunghi C, Burr DC, Morrone C. hanno dimostrato l'importanza dei meccanismi GABAergici nella plasticità omeostatica in adulti umani riportando due importanti risultati:

 il primo che dopo 150 minuti di privazione monoculare la concentrazione di GABA (misurata per mezzo della spettroscopia a risonanza magnetica a 7-Tesla) diminuisce nella corteccia visiva primaria adulta V1;

 il secondo, ancora più importante, che in tutti i soggetti, la diminuzione del livello di GABA è altamente correlata con la spinta percettiva dell’occhio occluso durante la rivalità binoculare.

Ciò suggerisce che la riduzione dell’inibizione GABAergica dopo un breve periodo di privazione monoculare inneschi la plasticità omeostatica in V1 nell’adulto umano, modificando l’equilibrio oculare inaspettatamente a favore dell’occhio privato61,62

La spinta omeostatica dell’occhio privato indotta dopo poche ore di privazione monoculare è sorprendente.

Questa è una reazione neuronale reversibile che ripristina dinamicamente l’eccitabilità neuronale per mantenere la media costante di attività neuronale, nota come plasticità omeostatica.63

Dunque l’inibizione GABAergica a riposo ha un ruolo fondamentale nel guidare la plasticità omeostatica nella corteccia visiva umana adulta. L’equilibrio intracorticale tra eccitazione e inibizione è fondamentale nel mediare la plasticità dipendente dall’esperienza durante lo sviluppo. In particolare, la maturazione e l’attività degli interneuroni GABAergici parvalbumina (PV) regola la plasticità dominante oculare64.

42 Studi che manipolano l’equilibrio tra eccitazione e inibizione intracorticale hanno suggerito che meccanismi simili potrebbero agire anche nel cervello adulto.49

Prove indirette a sostegno di un ruolo dell'inibizione GABAergica nella plasticità della corteccia visiva adulta umana derivano dalla somministrazione di benzodiazepine, che potenziano l'inibizione GABAergica bloccando la plasticità indotta dalla privazione leggera, osservata misurando la diminuzione della soglia al fosfene nella stimolazione magnetica transcranica65.

Negli adulti, la plasticità neuronale è stata indotta in strutture come l’ippocampo e la corteccia somatosensoriale primaria, e questo tipo di plasticità sembra persistere per tutta la vita.

Inoltre i cambiamenti della concentrazione di GABA nella corteccia motoria primaria in adulti umani dopo l’apprendimento motorio indicano un ruolo fondamentale dell’inibizione intracorticale nel mediare la plasticità corticale motoria. Il fatto che abbiamo trovato una modulazione dell’equilibrio GABAergico nella regione corticale che comprende principalmente V1 è particolarmente importante, in quanto indica che la plasticità vista in altri sistemi neuronali adulti (ad es. potenziamento a lungo termine) può essere presente nella corteccia visiva.

Negli ultimi anni sono state trovate piccole ma significative variazioni nella concentrazione di alcuni metaboliti nella corteccia visiva umana attivata durante la stimolazione visiva prolungata.66*

Uno studio dimostra che la misura di GABA in risposta alla stimolazione visiva è una misura sensibile per sondare la plasticità.1 La dominanza oculare dopo la privazione è una misura della plasticità, ed è correlata con la concentrazione di GABA durante la stimolazione di entrambi gli occhi, privati e non. La più semplice interpretazione di questa constatazione è

43 che la riduzione della concentrazione di GABA a riposo determina un aumento locale dell’eccitabilità corticale. E’ plausibile che la riduzione di GABA a riposo potrebbe anche indurre una riduzione della soppressione interoculare durante la stimolazione (inibizione moltiplicativa). Questo è coerente con gli studi sugli animali che mostrano che l’applicazione dell’antagonista del GABA, la bicuculina, abolisce la soppressione interoculare.67

Qualunque sia il meccanismo sottostante, diversi studi (Boroojerdi 2000; Pitskel 2007; Kwon 2009; Lou 2011; Lunghi 2011, 2013, 2015; Zhou 2013) indicano chiaramente che l'attività corticale visiva adulta può essere modificata plasticamente dalla privazione visiva temporanea.

I risultati attuali indicano che la privazione monoculare a breve termine altera l’attività neuronale nella corteccia visiva umana adulta nelle fasi più precoci della elaborazione visiva, dal momento che modula la

Considerati insieme, i risultati mostrano un ruolo dell'inibizione GABAergica nell’innescare la plasticità visiva suggerendo così un

potenziale intervento a medio termine per disturbi della visione binoculare anche al di là del periodo critico negli umani. Questi risultati sono potenzialmente utili per sviluppare nuove strategie terapeutiche che potrebbero sfruttare la plasticità residua intrinseca

44 componente più precoce del potenziale visivo evocato. Inoltre, la privazione influenza non solo l'attività neurale dell'occhio privato (Rafforzamento), ma anche quella dell'occhio non privato (Indebolimento), alterando drammaticamente l'equilibrio tra i segnali interoculari, con forte vantaggio per l’occhio privato.

La privazione monoculare ha conseguenze percettive drammatiche sulla dinamica della rivalità binoculare,particolare forma di percezione bistabile che causa forte concorrenza tra i segnali monoculari.

Lunghi ha dimostrato che un breve periodo di privazione monoculare (150 minuti) fa si che l'occhio deprivato domini fortemente (prevalenza di due volte rispetto all’occhio non privato) la percezione visiva sull'occhio non deprivato con un effetto misurabile fino a 90 minuti dopo la riesposizione alla visione binoculare, indicando un forte shift oculare a favore dell’occhio privato. Questi dati indicano l’esistenza di una plasticità della dominanza oculare nella corteccia visiva umana adulta. Il risultato inaspettato è che a seguito della privazione monoculare l’occhio privato è rinforzato e domina la rivalità percettiva sull’occhio non privato.

La privazione monoculare a lungo termine di solito comporta la depressione dell’entrata dall’occhio privato.

Aumentare il segnale dell’occhio privato potrebbe essere la prima risposta del sistema visivo alla mancanza di informazioni provocata dalla deprivazione monoculare.

Questo effetto apparentemente controintuitivo riflette una reazione compensatoria del sistema visivo all'impoverimento transitorio dell’input visivo probabilmente mediato da un up regulation dei meccanismi di controllo del contrasto-guadagno dell'occhio privato. Questa ipotesi è sostenuta da prove che a breve termine la deprivazione monoculare

45 aumenta il contrasto apparente degli occhi privati.61 Inoltre le cellule P sono più suscettibili all'effetto della deprivazione visiva e mantengono un alto grado di esperienza residuale, con conseguente conservazione di lunga durata dell’effetto della deprivazione monoculare e implicazione più probabile nelle modifiche plastiche neuronali.

L'occlusione dell'occhio ambliope (chiamata occlusione inversa) non è un nuovo concetto nella gestione clinica di ambliopia. E’ stato introdotto da Bangerter (1953) come parte del trattamento dell’ambliopia e, anche se il suo utilizzo è stato sostenuto in diversi studi, la forma più convenzionale di occlusione prevede l'occlusione dell’occhio non ambliope68

.

FUNZIONE BINOCULARE

Tutti gli studi precedenti di occlusione inversa erano focalizzati esclusivamente sulla funzione monoculare (acutezza visiva e eccentricità della fissazione) dell’occhio ambliope, e non c’era alcuna valutazione di come l’inversione dell’occlusione interessasse la funzione binoculare. Più recentemente, lo stato binoculare dell'ambliopia è stato meglio apprezzato e studiato per fornire un approccio benefico alla terapia. Per esempio, il training dicotico viene utilizzato per aumentare la partecipazione dell'occhio ambliope alla visione binoculare.69

I risultati attuali, che si basano su una ridotta stimolazione sensoriale, suggeriscono un nuovo tipo di plasticità, che sia veloce e binoculare. I vantaggi della funzione binoculare sono robusti ma non sono accompagnati da cambiamenti consistenti nella sensibilità al contrasto monoculare, o almeno nella scala temporale usata.

Gli effetti monoculari, a differenza degli effetti binoculari, richiedono più tempo per svilupparsi.

46 Il fatto che tale patch a breve termine abbia indotto una plasticità binoculare negli adulti con ambliopia fa pensare che una procedura di "patch" inversa potrebbe fornire un nuovo approccio promettente per riequilibrare la funzione binoculare in ambliopi riducendo così l'azione soppressiva dell’occhio che ha acuità e/o stereopsi ridotta.

Un tale approccio potrebbe essere utilizzato da solo o insieme al trattamento dicotico che mira a ridurre la soppressione rafforzando la fusione.54 È probabile che la conformità con il patch dell'occhio ambliope sarà alta perché non interferisce con la visione dell’altro occhio.

Questi risultati suggeriscono anche che l'attuale approccio di patching dell'occhio sano che ha funzionato negli ultimi 300 anni, può rafforzare piuttosto che ridurre lo squilibrio binoculare che caratterizza l’ambliopia. Questo processo riflette la plasticità dominante oculare a breve termine della corteccia visiva umana che potrebbe essere mediata da un cambiamento dell’eccitabilità corticale. Ciò indica fortemente che la plasticità della corteccia visiva primaria non è limitata al periodo critico

70

ma persiste per l'età adulta.

Recentemente è stata combinata la rivalità binoculare con la privazione monoculare - classico paradigma usato per indagare la plasticità dominante oculare - per dimostrare che la corteccia visiva umana adulta mantiene un grado sorprendentemente elevato di plasticità neuronale.61 Quando due immagini incompatibili sono visualizzate separatamente ai due occhi, queste non si fondono lungo il percorso, ma competono, con conseguente alternanza dell’immagine dominante. Questa forma di percezione bistabile, chiamata rivalità binoculare, probabilmente riflette l’inibizione reciproca delle due immagini rivali71

47 ottimale per studiare la competizione visiva nelle prime fasi della elaborazione visiva.

La rivalità binoculare si è rivelata una sensibile sonda per cambiamenti neuroplastici e potrebbe essere un utile strumento non invasivo per il monitoraggio delle modifiche plastiche durante la terapia di occlusione per l’ambliopia.62

Anche la breve deprivazione binoculare negli adulti può rivelare la plasticità neuronale residua nella visione umana.

Per esempio, Kwon nel 2009 ha mostrato un leggero miglioramento della soglia di sensibilità al contrasto dopo quattro ore di riduzione del contrasto, correlata con un aumento del BOLD (blood oxygenation level dependent) in V1 e V2.

Boroojerdi nel 2000 ha registrato un aumento dell’eccitabilità della corteccia visiva primaria dopo poche ore di bendaggio binoculare, confermando l'importanza dell’equilibrio tra l'inibizione e l’eccitazione intracorticale per la plasticità.

La rapida modulazione della funzione binoculare favorisce la nostra comprensione della plasticità corticale adulta in due modi.

In primo luogo, è chiaro che i meccanismi binoculari mantengono significativa plasticità in età adulta, anche nei pazienti la cui prima esperienza visiva impediva il normale sviluppo della funzione binoculare. In secondo luogo, il tempo necessario per modulare la funzione binoculare implica modifiche dell’equilibrio eccitatorio/inibitorio nelle regioni binoculari della corteccia piuttosto che la formazione a lungo termine di nuove connessioni sinaptiche.

La differenza tra l'apprendimento percettivo che opera su una scala relativamente lunga di tempo e la deprivazione oculare che opera su una scala di tempo breve non è semplicemente la durata. La prima plasticità è

48 data dalla stimolazione sensoriale ripetitiva e si presume induca la formazione di nuove connessioni sinaptiche72. La seconda plasticità si caratterizza per la mancanza di stimolazione sensoriale per un breve periodo. A questo proposito ricordiamo i rapidi cambiamenti nella plasticità recentemente segnalati in gatti ambliopi come risultato di un periodo di 10 giorni di visione oscura. Si tratta di cambiamenti relativamente rapidi nella plasticità associati a mancanza di stimolazione sensoriale. Questa plasticità corticale a breve termine è probabilmente dovuta a un riequilibrio tra segnali eccitatori/ inibitori.

È interessante notare che il cambiamento indotto dal patching nel bilancio binoculare si è verificato in tutti gli osservatori ambliopi, indipendentemente dal tipo di ambliopia anisometropica, strabica o mista. L’effetto non era neppure correlato con la presenza di una funzione stereoscopica. Precedenti studi sulla plasticità indotta dall’apprendimento percettivo mostrano che l’apprendimento non era diverso tra ambliopia anisometropica e strabica. Questo indica che la plasticità a breve termine non è specifica per una particolare categoria di ambliopia ma è un fenomeno generale associato al sistema visivo ambliope.41

 ESERCIZIO FISICO

Nei modelli animali il ripristino della plasticità nella corteccia visiva primaria adulta è stato ottenuto con una serie di manipolazioni ambientali come l’esposizione scura o l’arricchimento ambientale, insieme con l’esercizio fisico. 73 _{Tra queste procedure non invasive emerge l’esercizio} fisico per la sua potenziale applicazione alla clinica, anche se non ci sono

49 evidenze sperimentali che dimostrino che l’esercizio fisico effettivamente promuova la plasticità visiva nell’uomo.

Lunghi C, Burr DC, Morrone C. hanno evidenziato come la plasticità omeostatica indotta dalla deprivazione monoculare di breve durata sia fortemente potenziata da una moderata attività fisica volontaria. Quando le immagini presentate ai due occhi sono incompatibili, la percezione cosciente continua ad oscillare tra immagini monoculari alternative. Questo fenomeno, chiamato rivalità binoculare74, mostra la plasticità a breve termine in risposta alla privazione monoculare transitoria.

Lunghi C, Burr DC, Morrone C. hanno testato la rivalità binoculare in vent'enni adulti prima e dopo 120 minuti di deprivazione monoculare ottenuta facendo indossare ai pazienti un patch traslucido sopra l'occhio dominante.