2 CAPITOLO
3.1 Esempi di malattie trattate con farmaci nootropi
3.1.4 ADHD (Sindrome da deficit di attenzione iperattività)
Il disturbo da deficit di attenzione ed iperattività (ADHD) può essere definito come una patologia ad esordio infantile, caratterizzata da marcati e persistenti livelli di disattenzione, disorganizzazione e/o iperattività-impulsività, classificato tra i disturbi del neuro-sviluppo.Rappresenta uno dei più frequenti disturbi pediatrici di
natura emozionale. 191
La prevalenza dell’ADHD è molto discussa, si stima si manifesti nella prima infanzia e riguarda il 5-8% dei bambini. Risulta più colpito il sesso maschile rispetto a quello femminile, con un rapporto che varia da un minimo di 2:1 ad un massimo di 4:1, ma si ritiene che nelle femmine il disturbo sia sottostimato, in
quanto il quadro clinico risulta più sfumato.
L’ADHD non riconosce una sola causa ben definita, ma piuttosto si hanno
184 Charles H. Adler, John N. Caviness ,Joseph G. Hentz ,Marlene Lind ,Judy Tiede :Randomized trial of modafinil for treating subjective daytime sleepiness in patients with Parkinson's disease.December 2002 Research Article.Movement Disorders Society
185 B. Högl, M. Saletu, E. Brandauer,; S. Glatzl, B. Frauscher, K. Seppi, H. Ulmer, G. Wenning, W. Poewe: Modafinil for the Treatment of Daytime Sleepiness in Parkinson´s Disease: A Double-blind, Randomized, Crossover, Placebo-controlled Polygraphic Trial. SLEEP, Vol. 25, No. 8, 2002.NEUROLOGIC DISORDERS Department of Neurology and *Department of Biostatistics, University of Innsbruck, Austria
186 Hilary L. Tyne ,Joanne Taylor,Gus A. Baker,Malcolm J. Steiger: Modafinil for Parkinson’s disease fatigue.Journal of Neurology.March 2010, Volume 257, Issue 3, pp 452–456
187 Mendonca DA, Menezes K, Jog MS (2007) Methylphenidate improves fatigue scores in Parkinson disease: a randomized controlled trial. Mov Disord 22(14):2070–2076
188 A.Eitan, H. Jeffrey, H.Talia, S. Ely, G.Nir:Effects of Methylphenidate on Cognitive Function and Gait in Patients With Parkinson's Disease: A Pilot StudyClinical Neuropharmacology:January/February 2006 - Volume 29 - Issue 1 - pp 15-17
189 A. Chatterjee, M.D., and S. Fahn:Methylphenidate Treats Apathy in Parkinson's. DiseaseDepartment of Neurology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY.Volume 14, Issue 4, November 2002, pp. 461-462
190 Parkes JD, Tarsy D, Marsden CD, et al:Amphetamines in the treatment of Parkinson's disease.Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1975;38:232-237.
63
molteplici fattori genetici e ambientali che possono interagire in una fase precoce dello sviluppo alterando diverse reti neuronali che portano ai deficit
neuropsicologici presenti nell’ADHD.
Il quadro clinico dell’ADHD è caratterizzato principalmente da inattenzione,
iperattività e impulsività.
I bambini appaiono facilmente distraibili da stimoli esterni, hanno difficoltà a stare concentrati per lungo tempo, a prestare attenzione ai dettagli; sembrano non ascoltare gli altri che parlano, come se avessero sempre la mente da un’altra parte, perdono frequentemente oggetti significativi o dimenticano attività importanti. Questi bambini poi hanno difficoltà a restare seduti al proprio posto, devono alzarsi e muoversi frequentemente, sono in continua agitazione, corrono, saltano, si arrampicano, hanno un'iperattività che li contraddistingue. Questa iperattività è generalmente associata all’impulsività che si manifesta con la difficoltà ad organizzare azioni complesse, con cambiamento rapido da un’azione all’altra; sono evidenti anche la difficoltà a rispettare una fila, a stare seduti quanto gli altri, a rispettare i ruoli stabiliti; anche sul piano verbale è molto evidente la difficoltà nell’ascoltare gli altri, nell’attendere la fine di una domanda prima di rispondere. Non è certa l’eziologia ma sappiamo che sono implicati circuiti catecolaminergici cerebrali che riguardano il lobo frontale sub-corticale, la materia grigia temporale, il corpo striato e il cervelletto.192 Per quanto riguarda il contesto genetico Bellgrove et al. riportano un polimorfismo del gene DAT1 codificante una proteina trasportatrice della dopamina.193
Terapia farmacologica
-Farmaci di prima scelta : Psico-timolanti (Metilfenidato,Afetamine & Pemolina ). -Farmaci dei seconda scelta: Anti-depressivi Triciclici (Imipramina, Buproprione
& Vanlafaxina: agiscono bloccando la re-uptake di diversi neurotrasmettitori incluso la norepinefrina, e si usano in casi di comportamenti anomali e in casi di insuccesso dei degli stimolanti) e Anti-ipertensivi (Clonidina & Guanfcina, usati nell’ADHD complicato dalla presenza di tic, disturbo del sonno e aggressività. NOTA: possono causare depressione e crisi ipertensive di rimbalzo.Sono registrati casi di morte da uso combinato tra clonidina e metilfenidato,tuttavia la terapia farmacologica viene presa in condirezione in cai in cui si ha insufficente risposta alla monoterapia).194
Se non trattata, la malattia e debilitante e causa eccessivo stress nei soggetti colpiti e nella vita dei familiari quindi si interviene con la terapia farmacologica e i due farmaci più usati sono il metilfenidato e le anfetamine, note anche rispettivamente
192 National Institute of Mental Health, (2006). Attention Deficit Hyperactivity Disorder .Retrieved June 15,2007,web site : http://www.nihm.nih.gov/publicat/adhd.cfm#cause
193 Bellgrove M.A, Hawi Z, Kirley A, Fitzgerald M, Gill M, Robertson I.H: Association between dopamine transporter (DAT1) genotype left-sided inattention and an enhanced response to methylphenidate in attention-deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2005
64
Ritalin e Adderall.195’196’197 Gli effetti terapeutici di entrambi questi farmaci consistono prevalentemente in un aumento dei livelli delle catecolammine nella corteccia prefrontale e nelle regioni corticali e subcorticali. Questo è uno dei meccanismi noti come responsabili del miglioramento comportamentale, della cognizione e dell’umore nell’ADHD.198’199
Va notato che i meccanismi con le quali il Ritalin e l’Adderall operano sono differenti. Nel caso del metilfenidato si ha inibizione della re-uptake della dopamina dai neuroni pre-sinaptici e questo in sé, comporta un incremento dei livelli della dopamina nello spazio interneuronale sinaptico, la quale andrà a stimolare i recettori nei neuroni post-sinaptici.
I risultati di alcuni studi clinici hanno evidenziato che il metilfenidato è efficace in circa il 70% dei bambini con ADHD con effetto terapeutico rapido infatti dopo una settimana di trattamento si osservano benefici valutabili anche in ambito scolastico: aumento dell’attenzione, della capacità di portare a termine i compiti assegnati, oltre ad una riduzione dell’impulsività, della distrazione e delle interazioni interpersonali conflittuali. Per quanto riguarda il circa 30% dei bambini con ADHD che non risponde al metilfenidato, i fattori che sembrano limitare l’efficacia del farmaco sono: la predominanza di ansia e depressione nel quadro sintomatologico (sintomi che nei bambini con ADHD il metilfenidato migliora), la concomitanza di lesioni organiche e neuro-evolutive, e la presenza di condizioni socioeconomiche ed ambientali sfavorevoli. Tutti elementi che riconducono anche alla difficoltà ed eterogeneità della definizione diagnostica di questa sindrome.200
Nel caso delle anfetamine si ha sia l’inibizione della re-uptake che si traduce in un aumento quantitativo della dopamina, ma anche un aumento della velocità di rilascio del neurotrasmettitore dal neurone pre-sinaptico.
195 Vivian Chau, Popping pills to study, Neuroethics in education .Stanford Journal of Neuroscience.p.18.vol.1,issue 1-fall 2007.
196 Froehlich TE, Lanphaer BP ,Epstein JN, Barbaresi WJ ,Katusic S, Kahn RS. Prevalence, recognition and tratment off attention deficit hyperactivity disorder in a national sample of US children. Archieves of Pediatrics & Adolescent Medicine,2007.; 161:857-864.10.1001/ archipedi. 161.9.857 [Pubmed: 17768285]
197 Sankaranarayanan J , Puumala SE, & Kratochvil CJ. Diagnosis and treatment of adult attention deficit/ hyperactivity disorder at US ambulatory care visits from 1996 to 2003. Current Medical Research and Opinion, 2006;22
198 Wilens TE. Mechanism of action of agents used in attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of Clinical Psychiatry.2006
199 Pliszka SR. The neuropsychopharmacology of attention deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychioatry.2005
200 I farmaci per la cura dell'ADHD
65
Figura n.19
Immagine 3D ad alta risoluzione (MRI-IMAGE) del cervello di un paziente con ADHD.
Gli effetti si manifesteranno in tutti meccanismi fisiologici che subiscono l’azione delle catecolamine, in questo caso essendo il sistema dopaminergico tonificato, avremmo prevalentemente una risposta neurologica centrale ma anche effetti sul sistema nervoso periferico. Nel SNC si avrà la stimolazione del nucleus acumbens, ventral striatum e altre zone regolate dalle catecolamine con conseguente sensazione di piacere e potenziale dipendenza. Nel SNP avremo un ipertono simpatico caratterizzata dall’ aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna ed in generale, un aumento dei meccanismi implicati nella risposta della lotta e/o fuga.201
Va ricordato che negli Usa il metilfenidato e le anfetamine sono classificate nella Scheda II delle droghe il che indica che queste sostanze sono ritenute stupefacenti e non possono essere ottenute per via legale senza la prescrizione medica. Il motivo
201 Smith ME, Farah MJ. Are prescription stimulants "smart pills"? The epidemiology and cognitive neuroscience of prescription stimulant use by normal healthy individuals. Psychological bulletin 2011; 137(5): 717-41.
66
per il quale sono considerate stupefacenti e dovuto al fatto che hanno alti potenziali di abuso e dipendenza.202
Nella letteratura è riportata anche il modafinil tra i farmaci usati nella terapia farmacologica dell’ADHD. Ci sono studi che suggeriscono la possibile efficacia di questo farmaco nei bambini con la sindrome di deficit di attenzione e
iperattività infatti, in pazienti tra i 6 e 13 anni che ricevono 300 mg al giorno di modafinil e stato visto un miglioramento dei sintomi della malattia.203’204
Conclusioni
Oltre alla questione della legalità, l’uso di “cognitive enhancers” ha spinto la comunità medico scientifica a domandarsi quanto sia eticamente corretto, al di là delle poco chiare implicazioni salutari. Ne sono nate diverse linee di pensiero. Una è a favore dell’utilizzo di potenzianti cognitivi in quanto, in una società che sembra premiare chi ha un maggiore rendimento intellettuale, è legittimo per un individuo avvalersi dei mezzi che più ritiene adatti a raggiungere i propri obbiettivi pur non recando danni ad altri.
Di una posizione più moderata sono invece alcuni studiosi che in un articolo su Nature affermano che tali sostanze possano avere un “uso terapeutico” in persone che soffrono di stress derivante dalle forti pressioni sociali imposte dal mondo del lavoro, aiutandoli a superare ansie da prestazione e prevenire disturbi psichici. Dall’altro lato invece, c’è chi sostiene che ricorrere all’utilizzo delle smart drugs possa portare a una perdita di dignità dell’uomo che non accetta i limiti della natura, e a creare fenomeni di ingiustizia sociale, disuguaglianza e disparità nel mondo lavorativo.
202Sahakian BJ, Bruhl AB, Cook J, et al. The impact of neuroscience on society: cognitive enhancement in neuropsychiatric disorders and in healthy people. Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences 2015; 370(1677): 20140214.
203 Thomas Rugino :A review of modafinil film-coated tablets for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents.Neuropsychiatr Dis Treat. 2007 Jun; 3(3): 293–301
204 Rugino TA, Samsock TC:Modafinil in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Department of Pediatrics, Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, Huntington, West Virginia, USA.Pediatr Neurol. 2003 Aug;29(2):136-42.
67
Le discussioni etiche rivestono infatti un ruolo fondamentale nello sviluppo delle scienze biomediche odierne. Ciò è particolarmente vero quando si parla di neuroscienze, campo di studio in cui convergono concetti legati a doppio filo con l’etica quali la mente, l’intelligenza o il libero arbitrio.
Sui potenziatori neuro-cognitivi il Comitato Nazionale per la Bioetica ha redatto un documento nel 2013 intitolato: Neuroscienza e potenziamento cognitivo farmacologico: profili bioetici e che tra l’altro recita:
Il Comitato non ritiene illecito, in linea generale, un impiego saggio ed adeguatamente regolato di potenzianti cognitivi, purché siano garantite adeguatamente condizioni di sicurezza ed efficacia.
E ancora…si raccomanda una adeguata informazione rivolta al settore medico,
alle scuole e alle famiglie sui rischi attualmente connessi al consumo dei neuro- stimolatori.
Alcune università hanno considerato che dal punto di vista etico, l’uso dei nootropici per superare esami sarebbe come “imbrogliare” e ne hanno bandito il consumo ai propri studenti.205
Un altro aspetto importante per quanto riguarda il fenomeno cognitive enhancers, è il ruolo che hanno i media e la letteratura scientifica. La comunicazione dei dati a un pubblico di non esperti è un tema etico di cruciale importanza, Barbara Sahakian dell’Università di Cambridge e presidente della Società Internazionale di Neuroetica sostiene che i neuroscienziati devono relazionarsi con la società civile in modo etico, senza alimentare false speranze e allo stesso tempo senza creare inutili allarmismi, gli scienziati hanno una nuova responsabilità: nella società di oggi ci sono molti meno filtri tra il mondo della ricerca e l’opinione pubblica, ed è necessario che i dati giungano al pubblico in modo veloce, preciso e trasparente”. Quest’obiettivo può essere raggiunto tramite il consolidamento dei rapporti tra clinici, ricercatori e comunicatori, che promuova una narrazione dei progressi neuroscientifici accurata e, al contempo, onesta.206
Uno studio empirico condotto su 142 articoli di giornali degli anni 2008-2010 sul tema: l’uso off-label di farmaci per il potenziamento cognitivo, disponibili sul database Factiva, ha mostrato un quadro dove i media riportano prevalentemente notizie sui possibili effetti dell’utilizzo di queste sostanze tralasciando nella maggior parte dei casi il potenziale rischio di effetti collaterali. Gli stessi autori che hanno effettuato l’analisi, consigliano ai giornalisti e ricercatori di mostrarsi più
205 Savulich G, Piercy T, Bruhl AB, et al. Focusing the Neuroscience and Societal Implications of Cognitive Enhancers. Clinical pharmacology and therapeutics 2017; 101(2): 170-2.
206 FENS (Federazione Europea di Neuroscienze )Forum 2014, Milano 5-9 luglio. http://www.scienzainrete.it/contenuto/articolo/marcello-turconi/letica-delle-neuroscienze/luglio- 2014
68
cauti nelle loro pubblicazioni nel descrivere l’utilizzo non mediche dei psicostimolanti.207
Sebbene molte sostanze come integratori e nutrienti con promettenti effetti sulle abilità mentali, siano considerati legali e non ritenute cause di effetti avversi, per altre di queste ,come i farmaci utilizzate a questo scopo e classificate come smart drugs, non possiamo ritenere lo stesso in quanto la ricerca non ci dà dati rassicuranti su questi aspetti e inoltre si hanno poche informazioni sugli effetti a lungo termine. E’ difficile anche avere una stima effettiva sul consumo che si fa di queste sostanze dovuto anche al fatto che in molti casi si ricorre a vie informali per ottenerle, come siti internet e in altri casi, come suggeriscono studi statunitensi, in ambienti accademici si improvvisano mercati neri tra studenti che le ottengono previa prescrizione per malattie come l’ADHD e successiva vendita agli studenti che ne vogliono fare uso.208
A differenza delle droghe d’abuso dove chi ne fa uso cerca di trovare rifugio dall’ambiente che lo circonda, in questo caso il profilo del consumatore è definito in un quadro nuovo, sono infatti individui che cercano di inserirsi al meglio nella società, di autopromuovere le proprie capacità e di ridurre gli sforzi. Sono studenti che devono prepararsi a svolgere esami accademici, professionisti e scienziati 209 che devono affrontare importanti incontri oppure svolgere mansioni caratterizzati da orari lunghi e ridurre gli effetti del Jet-lag210 e tutto questo, contribuisce a complicare il tentativo di definire con precisione quali siano i contesti principali in cui si fa uso di queste sostanze ma ci indica che c’è una variabile tipologia di consumatore però, con un denominatore comune caratterizzato dalla ricerca dell’effetto farmacologico, che mira ad enfatizzare le capacità soggettive e garantire risultati con il minimo sforzo.
Un altro aspetto importante riguardo il contesto di diffusione di questi neuro- enhancers, è legato alla dimensione globale del fenomeno. L’espansione globale è dovuta per certi versi anche all’accesso a internet che permette di superare i confini geografici, avere un costante ed aggiornato flusso di informazione e fare acquisti. Sebbene attualmente, il consumo non terapeutico di psicofarmaci con obbligo di ricetta, in alcuni paesi è più marcato che in altri e in Italia si presume che i dati siano positivi in questo contesto, nel futuro non possiamo avere la certezza di quali saranno le dinamiche del fenomeno ma possiamo cercare di fronteggiare con piani di prevenzione e di sensibilizzazione sociale. Informare sugli eventuali rischi derivanti dall’uso di queste sostanze è una strategia da attuare preventivamente in quanto la conoscenza è fondamentale per promuovere la consapevolezza delle
207 Bradley J.P, Stephanie K.B, Jayne C.L, Sarah Y, Wayne D.H :Smart Drugs “ As Common As Coffee”: Media Hype about Neuroenhancement.Nov. 2011.Issue 11, vol.6. Plos One
208 Maxwell J. Mehlman: Cognition-Enhancing Drugs. The Milbank Quarterly, vol. 82, N.3. 2004
209 http://www.repubblica.it/2008/04/sezioni/scienza_e_tecnologia/farmaci-ritalin/farmaci- ritalin/farmaci-ritalin.html
210 De Noon Daniel J: Poll: Scientist use brain-boosting drugs. Survey of Nature’s Readers Shows 1 in 5 Take Mental- Performance-Enhancing Drugs. WebMD Health News. 2008
69
azioni e dei comportamenti e anche perché, l’obbiettivo principale di chi si occupa di salute pubblica è proprio quello di salvaguardare la salute della comunità non solo attraverso l’ausilio del legislatore, ma anche attraverso la promozione diretta di campagne di educazione e sensibilizzazione che forniscano all’utente le informazioni necessarie a difendere la propria salute.
Considerando fenomeni del passato con i quali possiamo trovare analogie per quanto riguarda l’uso-abuso di sostanze vietate, ogni futuro tentativo di proibire le cognitive enhancers non sarà pragmatico e forse sarà più dannoso della regolamentazione e sarà condannata a fallire.211
In definitiva, i vantaggi del potenziamento cognitivo dovranno essere considerati e la ricerca dovrà fare di più per avere maggiori informazioni sulla loro sicurezza e migliorare il loro eventuale profilo tossicologico.212
211 Cakic V: Smart drugs for cognitive enhancement: ethical and pragmatic considerations in the era of cosmetic neurology.Journal of Medical Ethics 2009; 35:611-615.
212 Savulich G, Piercy T, Bruhl AB, et al. Focusing the Neuroscience and Societal Implications of Cognitive Enhancers. Clinical pharmacology and therapeutics 2017; 101(2): 170-2.
70
Bibliografia
• Aarsland D, Creese B, Politis M, et al. Cognitive decline in Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2017
• A.Chatterjee, M.D., and S. Fahn: Methylphenidate Treats Apathy in Parkinson's. DiseaseDepartment of Neurology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY.2002
• A.Eitan, H. Jeffrey, H.Talia, S. Ely, G.Nir:Effects of Methylphenidate on Cognitive Function and Gait in Patients With Parkinson's Disease: A Pilot StudyClinical Neuropharmacology: 2006
• Adriana Galvan and Thomas Wichmann.Pathophysiology of Parkinsonism. Clin Neurophysiol. 2008
• Akaoka H, Roussel B, Lin JS, et alEffect of modafinil and amphetamine on the ratcatecholinergic neuron activity. Neurosci Lett 1991
• Amber Dance: A dose of intelligence: as mind sports becomes the new frontier for doping concerns, research is exploring whether users really get any value from smart drugs Nature. Vol. 531,3 march 2016
• Andreas G. Franke.Christiana Bagusat. Sebastian Rust. Alice Engel. Klaus Lieb Substances used and prevalence rates of pharmacologicalcognitive enhancement among healthy subjects. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2014)
• Andrew Foley : The ups and downs of cognitive enhancers: A study of common cognitive enhancers. Dartmouth undergraduate journal of science ; November 25, 2012
• Austin B.P., Nair V.A., Meier T.B., Xu G., Rowley H.A., Carlsson C.M., Johnson S.C., Prabhakaran V. Effects of Hypoperfusion in Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease . 2011
• B. Högl, M. Saletu, E. Brandauer, S. Glatzl, B. Frauscher, K. Seppi, H. Ulmer, G. Wenning, W. Poewe: Modafinil for the Treatment of Daytime Sleepiness in Parkinson´s Disease: A Double-blind, Randomized, Crossover, Placebo-controlled Polygraphic Trial. SLEEP.NEUROLOGIC DISORDERS Department of Neurology and Department of Biostatistics, University of Innsbruck, Austria. 2002 • Battleday, Ruairidh; Brem, Anna-Katharine "Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: a systematic review". European Neuropsychopharmacology.July 2015
• Bellgrove M.A, Hawi Z, Kirley A, Fitzgerald M, Gill M, Robertson I.H: Association between dopamine transporter (DAT1) genotype left-sided inattention and an enhanced response to methylphenidate in attention-deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2005
• Berardelli A, Sabra AF, Hallett M Physiological mechanisms of rigidity in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983
• Biederman J, et al Efficacy and safety of modafinil film-coated tablets in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results of a
randomized, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose
study . Pediatrics.2005
• Bradley J.P, Stephanie K.B, Jayne C.L, Sarah Y, Wayne D.H :Smart Drugs “ As Common As Coffee”: Media Hype about Neuroenhancement.Nov. 2011.Issue 11, vol.6. Plos One
71
• Breitenstein, Caterina; Wailke, Stefanie; Bushuven, Stefan; Kamping, Sandra; Zwitserlood, Pienie;D-Amphetamine Boosts Language Learning Independent of its Cardiovascular and Motor Arousing Effects.Neuropsychopharmacology; New York 2004
• Brookmeyer R., Johnson E., Ziegler-Graham K., Arrighi H.M. Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia. 2007
• C.M. Ellis, Simmons, D.K. Jones, J. Bland, J.M. Dawso, M.A. Horsfield, S.C. R. Williams, P.N. Leigh, Diffusion tensor MRI assesses corticospinal tract damage in ALS. Neurology. 1999
• Cakic V., Smart drugs for cognitive enhancement: ethical and pragmatic considerations in the era of cosmetic neurology.- Journal of Medical Ethics-School of Psiychology, University of Sidney,2009
• Castaldi, S., Gelatti, U., Orizio, G., Hartung, U., Moreno-Londono, A.M., Nobile, M., et al. Use of cognitive enhancement medication among northern Italian university students. Journal of Addiction Medicine.2012
• Cephalon, Inc.. Prescribing Information:Provigil (Modafinil) Tablets PRO542. West Chester, PA:Cephalon, Inc 2004
• Cephalon, Inc. Modafinil (CEP- 1538) tablets Supplemental NDA 20-717/S-019 ADHD Indication:briefing document for Psychopharma-cologic Drugs Advisory Committee Meeting. Frazer, PA: Cephalon, Inc.; 2006