Analisi del fenomeno: Cognitive enhancers.

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DIPARTIMENTO DI FARMACIA

Corso di Laurea Specialistica in Farmacia

TESI DI LAUREA

ANALISI DEL FENOMENO “COGNITIVE ENHANCERS”.

Relatore: Prof. Stefano Fogli Candidato: Orland Sina

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INDICE

Introduzione………

CAPITOLO 1………...

1.1 Il fenomeno Cognitive enhancers………. 1.2 Le funzioni cognitive………. 1.3 Meccanismi cellulari e molecolari cerebrali coinvolti nei processi

cognitivi……….. 1.3.1 Il sistema glutammatergico……… 1.3.2 Il sistema colinergico……….. 1.3.3 Il sistema dopaminergico………... 1.3.4 Il sistema noradrenergico……….. 1.3.5 Il sistema serotoninergico……….. 1.3.6 Insulina & Angiotensina……….

2 CAPITOLO 2………..

2.1 Esempi di cognitive enhancers………...

2.1.1 Colinergici……… 2.1.2 Dopaminergici………. 2.1.3 Serotoninergici………. 2.1.4 Adattogeni e Antistress………... 2.1.5 Nutritivi………. 2.1.6 Gli Stimolanti………

2.2 I cognitive enhancers più utilizzati………. 2.2.1 Soft-enhancers………..

2.2.1.1 Caffeina………. 2.2.1.2 Ginkgo biloba……….. 2.2.1.3 Panax gingseng………...

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2.2.2.1 Modafinil (Provigil°)………... 2.2.2.2 Metilfenidato (Ritalin°)………... 2.2.2.3 Anfetamine (Adderall°)………...

CAPITOLO 3………

3.1 Esempi di malattie trattate con farmaci nootropi………..

3.1.1 Narcolessia………... 3.1.2 Alzheimer……….. 3.1.3 Parkinson……….. 3.1.4 ADHD (Sindrome da deficit di attenzione iperattività)……… Conclusioni……….

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Introduzione

L’utilizzo di sostanze psicostimolanti con proprietà farmacologiche in grado di potenziare le capacità cognitive in individui con stati patologici con base neurologica come Alzheimer, Parkinson e Sindrome da deficit da attenzione e iperattività (ADHD) è da anni ampiamente noto tuttavia, è in fase di continuo studio l’utilizzo che si fa di queste sostanze da individui sani negli ambienti accademici e di lavoro, con lo scopo di aumentare le performance intellettuali.

Nonostante il consumo di queste sostanze ai fini non curativi è considerato in continua crescita, la letteratura scientifica si pone quesiti sulla reale capacità dei neuro-stimolatori di aumentare le proprietà cognitive nei soggetti sani, sugli effetti avversi che questi enhancers possono manifestare nel breve e lungo termine su chi li usa, sul profilo del consumatore, sul motivo per il quale ne fa utilizzo e le modalità con cui ne viene in possesso.1

Sebbene la ricerca scientifica cerca di far luce su questi aspetti, altri campi di rilevante importanza sociale quali l’etico2 _{e il legale cercano di definire una visione} sempre più chiara sull’uso che si fa di queste sostanze, proponendo riflessioni sul tema e norme legislative che ne regolano il consumo.

L’obbiettivo di questo lavoro di tesi è quello di dare una prospettiva dello stato attuale della situazione e per arrivare a questo, farò affidamento alla letteratura scientifica espressa a riguardo e sui possibili resoconti sostenuti dalle Istituzioni Nazionali e Internazionali che trattano l’argomento.

Al fine di comprendere il fenomeno cercherò di analizzare i tipi di sostanze maggiormente utilizzate come cognitive enhancers sia in ambito clinico, trattando i relativi stati patologici, che in modalità off-label, trattando le correlate implicazioni sulla salute inoltre, farò accenno anche ad alcune sostanze naturali note come soft enhancers che promettono di aumentare le performance mentali . Per semplficare la complessità dell’argomento, verrà utilizzata la classificazione fatta dalla letteratura internazionale per le tre categorie di sostanze usate come

1_{Smith ME, Farah MJ. Are prescription stimulants "smart pills"? The epidemiology and cognitive} neuroscience of prescription stimulant use by normal healthy individuals. Psychological bulletin 2011; 137(5): 717-41.

2 _{Consiglio dei ministri,Comitato nazionale per la bioetica, NEUROSCIENZE E} POTENZIAMENTO COGNITIVO FARMACOLOGICO PROFILI BIOETICI Approvato 22.feb2013,Pubbliato 13mar13.

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cognitive enhancer,3’4 tralasciando volutamente le sostanze di abuso (alcol, cocaina, cannabis) in quanto vengono maggiormente utilizzate per “lo sballo “ che per aumentare le prestazioni del cervello. Perciò, lo studio si proietterà verso le altri due classi di sostanze, i farmaci che necessitano una prescrizione medica (Modafinil, Metilefenidato, Amfetamine) e le sostanze naturali o farmaci da banco (Caffeina, Ginkgo biloba, Ginseng).

CAPITOLO 1

1.1 Il fenomeno “Cognitive enhancers”

Con il termine cognitive enhancers, letteralmente “potenziatori delle capacità cognitive” noti anche come nootropici, si fa riferimento a una serie di sostanze quali farmaci, integratori e nutrienti che migliorano le funzioni cognitive, in particolare le funzioni esecutive, la memoria, la creatività, o motivazione, in individui sani5 infatti, il termine neuroenhacement è stato coniato per individuare i metodi farmacologici e non farmcologici utilizzati dalle persone che non hanno patologie neurologiche e mentali ma ne fanno ricorso per avere una estensione delle funzioni emotive, motivazionali e delle capacità mentali in generale. 6_’7

Il termine “nootropico” dal greco noos (mente) e tropein (sorvegliare) è stato coniato nel 1972 dal psicologo e chimico rumeno Corneliu E. Giurgea che aveva dedicato studi alla ricerca di sostanze per stimolare la mente umana e aumentarne le capacità cognitive e nel 1964 sintetizzò il Piracetam. Giurgea sosteneva che “le pillole intelligenti” dovranno contribuire ad aumentare l’intelligenza collettiva,8

3 _{Maier, L.J., Schaub, M.P:The use of prescription drugs and drugs of abuse for neuroenhancement} in Europe: Not widespread but a reality. European Psychologist, . (2015). 20(3), 155-166.

4 _{Franke A. G., Bagusat C., Rust S., Engel A., Lieb K. (2014). Substances used and prevalence rates} of pharmacological cognitive enhancement among healthy subjects. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci.264, 83–90. 10.1007/s00406-014-0537-1

5 _{Frati P, Kyriakou C, Del Rio A, Marinelli E, Vergallo GM, Zaami S, Busardò FP. "Smart drugs} and synthetic androgens for cognitive and physical enhancement: revolving doors of cosmetic neurology"(January 2015)

6 _{Battleday, Ruairidh; Brem, Anna-Katharine "Modafinil for cognitive neuroenhancement in} healthy non-sleep-deprived subjects: a systematic review". European Neuropsychopharmacology.July 2015

7 _{Dimitris R, Peter S, Oona L, Isabella H: Modafinil and methylphenidate for neuroenhancement in} healthyn individuals: A systematic review. Pharmcological Research.2010.

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affermando che “l’uomo non avrebbe aspettato passivamente per milioni di anni prima che l’evoluzione gli offra un cervello migliore”.9_’10

Una sostanza viene definita nootropa se aumenta il rilascio di neurotrasmettori, enzimi e ormoni, l’apporto di ossigeno al cervello e la crescita di alcune parti del sistema nervoso. Dwivedi et al. descrivono le sostanze nootropiche come: farmaci, integratori, nutraceutici11e alimenti funzionali12 che promettono di aumentare le funzioni mentali come la cognizione, memoria, intelligenza, attenzione, motivazione e concentrazione.13 Con questa definizione si includono un ampio spettro di sostanze, tra le quali anche tutte le classi di cognitive enhancers.14

Con la pubblicazione del libro, Smart drugs and Nutrients (1990), Dean e Morghenthaler riportano una lunga lista di sostanze sia naturali che di sintesi, con la capacità di aumentare le abilità intelletuali agendo sui neurotrasmettitori a livello centrale (SNC) oppure sul microcircolo, anche se, poche di queste sostanze elencate nel best seller hanno trovato largo utilizzo, fatta eccezione della Caffeina.15 Tuttavia negli ultimi tempi, c’è un evidente incremento del consumo di stimolanti in ambienti accademici, tanto che si considera un fenomeno globale 16 con dati riportanti il 6.9 % degli studenti dei college americani come consumatori (almeno

8 _{Giurgea CE. Psychopharmacology tmorrow:1984 or the little prince? Psychological} Medicie.1984; 14:491-496.10.1017/S0033291700015075 [Pubmed: 6149586]

9 _{Gazzaniga MS. The ethical brain. New York, NY: Dana Press,2005.}

10 _{Martha J. Farah. The unknowns of cognitive enhancement. Can science and policy catch up with} practice? Neuroscience. Vol 350 Issue 6259. P. 379. 23 October 2015

11 _{Nutraceutica è un neologismo sincratico da "nutrizione" e "farmaceutica" coniato dal Dr.} Stephen DeFelice nel 1989 sono quei principi nutrienti contenuti negli alimenti che hanno effetti benefici sulla salute. Si trovano in natura, ma la trasformazione industriale tende ad azzerarli. I nutraceutici possono essere estratti, sintetizzati e utilizzati per gli integratori alimentari, oppure addizionati negli alimenti. Stephen L. DeFelice, The NutraCeutical Revolution: Fueling a Powerful, New International Market, 1989.

12 _{Gli alimenti funzionali sono alimenti, freschi o trasformati, naturalmente ricchi di molecole con} proprietà benefiche e protettive per l'organismo, importanti nella pratica nutrizionale perché, se

inseriti in un regime alimentare equilibrato, svolgono un'azione preventiva sulla salute. Diplock A.T. et al: Scientific concepts of functional foods in Europe: Consensus Document, British

Journal of Nutrition 1999, 81 (Suppl. 1) , S1-S27

13 _{P.Dwivedi, R. Singh, M.Tabish Malik and Talha Jawaid Hygia: A traditional approach to herbal} nootropic agents: An overview. Institute of Pharmaceutical Education and Research, Lucknow, Uttar Pradesh, India. 2011

14 _{Dartmouth undergraduate journal of science ; The ups and downs of cognitive enhancers: A study} of common cognitive enhancers. Andrew Foley . November 25, 2012.

15 _{Smith ME, Farah MJ. Are prescription stimulants "smart pills"? The epidemiology and cognitive} neuroscience of prescription stimulant use by normal healthy individuals. Psychological bulletin 2011; 137(5): 717-41.

16_{Indiian J Med Ethics 2016 Jul-Sep;1 (3):196. Dealing with requests for pharmacological cognitive} enhancement from healthy students.Chandramouleeswaran S,Edwin NC,Rajaleelan W.

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una volta nella vita) di stimolanti. Sempre negli Usa, una rassegna completa indica come consumatori il 16-29% tra tutti gli studenti, con la prevalenza riportata tra gli studenti di medicina che vanno dal 15-20%.17

Da un altro studio effettuato dal Psychology School dell’Università di Sidney, in ambito universitario è in continuo aumento l’utilizzo delle “smart drugs”, letteralmente droghe furbe, tra gli studenti che desiderano migliorare le proprie prestazioni universitarie facendo leva sulla stimolazione farmacologica.18

Come già precedentemente considerato, la diffusione non si è limitata solo agli Stati Uniti ma riguarda un contesto globale includendo anche il continente europeo. Da recenti indagini empiriche è stata riscontrata la presenza del fenomeno anche nelle università tedesche,19 svizzere20 e olandesi21, anche se in misura minore.

Per quanto riguarda l’Italia, abbiamo pochi studi sull’uso studentesco di nootropici,uno di questi è stato effettuato su 77 studenti di medicina dell’Università di Milano22,incentrato sull’uso di farmaci con obbligo di prescrizione medica ed ha dimostrato che l’utilizzo era stato relativamente basso in passato.

Il desiderio di avere buone performance non è limitato solo agli ambienti accademici, è saputo tuttavia, come ci conferma anche un articolo del seminario dell’ Agenzia europea per la sicurezza e la salute sul lavoro (EU-OSHA) tenuto a Bilbao nel 2015 ,che alcune categorie di persone fanno uso di stimolanti delle capacità cognitive in ambito professionale e sul posto di lavoro anche se i dati sono scarsi e difficili da acquisire in quanto, la spedizione di questi farmaci dovrebbe essere dietro ricetta e quindi molto spesso per l’acquisto si fa affidamento al web.23

17 _(Ibidem)

18 _{Cakic V : Smart drugs for cognitive enhancement: ethical and pragmatic considerations in the} era of cosmetic neurology.- Journal of Medical Ethics-School of Psiychology, University of Sidney,2009.

19 _{Stefanie Mache, Patrick Eickenhorst, Karin Vitzthum, Burghard F. Klapp, David A. Groneberg:} Cognitive-enhancing substance use at Germanuniversities: frequency, reasons and genderdifferences

20 _{Larissa J. Maier, Evangelia Liakoni,Jan Schildmann, Michael P. Schaub and Matthias E. Liechti} Kent E. Vrana, Editor. 2015 Dec 10 Swiss University Students’ Attitudes toward Pharmacological Cognitive Enhancement

21 _{Kimberly J. Schelle, Bas M. J. Olthof1, Wesley Reintjes, Carsten Bundt, Joyce Gusman-Vermeer1} and Anke C. C. M. vanMill:A survey of substance use for cognitive enhancement by university students in the Netherlands , Feb,2015

22 _{Castaldi, S, Gelatti, U, Orizio, G, Hartung, U., Moreno-Londono, A.M., Nobile, M., et al. (2012).} Use of cognitive enhancement medication among northern Italian university students. Journal of Addiction Medicine, 6, 112-117

23 _{Dr Karen Dale and Professor Brian Bloomfield, Lancaster University, UK.FOP Seminar,} EU-OSHA, European Union information agency for occupational safety and health Bilbao, June 11th 2015 A Review on the Future of Work: Performance-enhancing drugs

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Anche in questo report vengono evidenziate come sostanze maggiormente usate le Anfetamine ,il Metilfenidato e il Modafinil e troviamo militari, addetti ai trasporti, lavoratori a turni come chirurghi24 e servizi di emergenza e sanitario e un vasta gamma di settori caratterizzati dalle pressioni della competizione come operatori di borsa e avvocati. 25 Non è possibile però, avere un quadro quantitativo sull’utilizzo di queste sostanze tuttavia, il desiderio di far ricorso a questi stimolanti è condizionato dalla promessa di un alto rendimento produttivo e qualitativo nell’ambiente di lavoro, legato all’aumento della concentrazione o attenzione, all’aumentata capacità di far fronte al sonno e ai lunghi turni di lavoro continuo e alla lucidità con la quale si svolgono i compiti senza però prendere in considerazione da parte del consumatore, dei possibili effetti collaterali che queste sostanze potrebbero avere a breve e a lungo termine non solo dal punto di vista emotivo quanto dagli effetti esplicati a livello fisico. Gli effetti e la durata dipendono dalla dose e dal periodo di trattamento oltre alle differenze individuali. Nel caso dei neurostimolanti in questione, si hanno studi che riguardano i pazienti con patologie alle quali questi farmaci sono destinati ma poco si sa degli effetti che gli stessi farmaci potrebbero avere su soggetti sani, non esistono studi esaustivi a riguardo inoltre, la maggior parte di questi nootropici non sono assunti previo consultazione medica e su prescrizione, quindi le dosi assunte non sono soggette a controlli e non possono essere ottimizzate dalle competenze del medico in materia. Il problema della tolleranza che si manifesta solitamente con il passare del tempo, ci porta a pensare che il consumatore, in questo caso lavoratore, ma lo stesso ragionamento può essere valido anche per lo studente, sia costretto ad assumere quantità crescenti di tali sostanze con conseguente aumento delle probabilità di insorgenza di effetti avversi e del fenomeno della dipendenza in particolare. Come tutte le sostanze che alterano la normale funzionalità del cervello anche queste destano preoccupazione per i fenomeni della tolleranza e dipendenza, in pazienti con ADHD trattati questi non sembra manifestarsi però non sappiamo se la stessa situazione si ha anche per gli individui sani che le consumano. Va considerato che per quanto riguarda le anfetamine il problema dell’instaurarsi della dipendenza è noto, non si può affermare lo stesso per il metilfenidato e il modafinil ma sembra che queste due diano meno dipendenza.26 _{Anche se queste sostanze esplicano i loro} effetti prevalentemente a livello centrale contribuendo sulla cognizione e l’emotività, esse producono diversi effetti anche a livello fisico che non vanno trascurati in quanto compromettono la salute e in certi casi, possono essere gravi al punto da compromettere la vita. Tra questi si ha il caso delle amfetamine e il metilfenidato che come possibili effetti avversi possono manifestare problemi

24 _{Franke AG, Bagusat C, Dietz P, et al. Use of illicit and prescription drugs for cognitive or mood} enhancement among surgeons. BMC medicine 2013; 11: 102.

25 _{Dr Karen Dale and Professor Brian Bloomfield, Lancaster University, UK.FOP Seminar,} EU-OSHA, European Union information agency for occupational safety and health Bilbao, June 11th 2015 A Review on the Future of Work: Performance-enhancing drugs

26 _{Nature, by Amber Dance, A dose of intelligence: as mind sports becomes the new frontier for} doping concerns, research is exploring whether users really get any value from smart drugs. Vol. 531,3 march 2016

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cardiaci, ipertensione e ictus.27Come riferisce anche Carlo Locatelli del Centro Antiveleni -CNIT (Pavia),in un articolo del Corriere della Sera: circa la metà degli

accessi al Pronto soccorso per intossicazione acuta da sostanze riguarda adulti con più di 30 anni che arrivano durante la settimana dopo aver preso amfetamine per tenersi su e migliorare le performance sul lavoro.28

1.2 Le Funzioni Cognitive

Con processi cognitivi in psicologia si indicano una serie di processi con i quali l’organismo acquisisce informazioni sull'ambiente e le elabora a livello di conoscenze in funzione del proprio comportamento,29_{comprendenti:}

-la memoria, -l’orientamento -il linguaggio, -l’associazione, -la percezione, -l’attenzione e concentrazione, -l’azione, -abilità costruttive

-il ragionamento (problem solving) -funzioni esecutive

-l’intelligenza generale etc. 30‘31’32

Le funzioni cognitive correlate ai nootropici si possono grossolanamente dividere in due tipi, processi legati all’apprendimento e funzioni esecutive. Quest’ultime includono un ampio spettro di processi correlati allo svolgimento coordinato delle abilità individuali come funzioni mnemoniche e motorie tuttavia, ci sono due processi importanti quali working memory e cognitive control, responsabili della

27 _{Dr Karen Dale and Professor Brian Bloomfield, Lancaster University, UK.FOP Seminar,} EU-OSHA, European Union information agency for occupational safety and health Bilbao, June 11th 2015 A Review on the Future of Work: Performance-enhancing drugs

28 _{Corriere della Sera, Corriere Salute, Domenica 21 Giugno 2015, p.47}

29 _{"Processi cognitivi" nell'enciclopedia online Treccani}

30 _{J.B.Best: Cognitive Psychology, 5ª ed. 1999,}

31_{S. Coren, J. T. Enns, L.M. Ward:.Sensation & Perception, 5ª ed. John Wiley & Sons,} Incorporated, 1999.

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riserva di informazioni a breve e lungo termine, delle performance nello svolgimento dei compiti e dell’inibizione delle informazioni irrilevanti e la promozione di quelle utili. Va notato che queste funzioni lavorano simultaneamente e un esempio può essere lo svolgimento di un’attività che richiede pianificazione, fluidità, ragionamento, memoria lavorativa e il controllo cognitivo per impedire che stimoli esterni vadano ad interferire con la memoria lavorativa e quindi far sì che l’obiettivo venga tenuto bene in mente.33 _{Per quando riguarda l’effetto che queste} sostanze hanno sulle capacità cognitive, nella letteratura sono presenti articoli contrastanti tuttavia una considerazione voluminosa di reviews riportano che in qualche misura un potenziamento ci sia, almeno per alcune di queste funzioni. L’apprendimento si può considerare una memoria a lunga durata in quanto consiste in conoscenze o abilità acquisite e destinate ad essere successivamente utilizzate. Questa funzione risulta stimolata dai nootropici anche se si ha un consolidamento dell’apprendimento dichiarativo34_{. Un’ipotesi potrebbe essere che queste sostanze} alterino il modo in cui viene percepita la quantità di lavoro di apprendimento dagli studenti che la qualità stessa dell’apprendimento35_.

Dal punto di vista del working memory caratterizzata dalla memoria a breve termine e correlata alle funzioni esecutive e alle misure dell’intelligenza generale, 36 gli studi nel loro insieme suggeriscono che gli stimolanti diano risultati positivi almeno in alcuni individui ed in alcuni contesti,anche se gli effetti non siano sostanziali.37

Infine, abbiamo il cognitive control, un concetto ampio che si riferisce grossolanamente alla guida dei processi cognitivi in situazioni in cui l’azione più naturale o istintiva non sempre è la corretta, quindi si necessita di risposte basate sulle capacità di selezionare il pensiero e l’azione e contrastare l’inclinazione soggettiva.

33 _{Smith ME, Farah MJ. Are prescription stimulants "smart pills"? The epidemiology and cognitive} neuroscience of prescription stimulant use by normal healthy individuals. Psychological bulletin 2011; 137(5): 717-41.

34 _(Ibidem)

35 _{Hurst PM, Weidner MF, Radlow R. The effects of amphetamines upon judgments and decisions.} Psychopharmacology.1967

36_{Friedman NP,Miyake A, Corley RP, Young SE, Defries JC, Hewitt JK. Not all executive functions} are related to intelligence. Psycological science. 2006

37 _{Smith ME, Farah MJ. Are prescription stimulants "smart pills"? The epidemiology and cognitive} neuroscience of prescription stimulant use by normal healthy individuals. Psychological bulletin 2011; 137(5): 717-41.

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Figura n.1

Funzioni cognitive contribuenti nelle performance mentali.38

Anche in questo caso i dati sono contrastanti e quando vengono riportati effetti che valorizzano i stimolanti, si tratta di effetti non significativi 39 _{tuttavia, il} metilfenidato e le anfetamine sembrano aumentare il controllo cognitivo in alcuni soggetti.

1.3 Meccanismi cellulari e molecolari cerebrali coinvolti nei processi cognitivi.

Il cervello rappresenta il 3 % della massa corporea e riceve circa il 15 % del totale flusso sanguigno ossigenato e può generare energia basandosi sul solo consumo di glucosio provvedendo al continuo fornimento di nutrienti per i neuroni che a differenza delle altre cellule dell’organismo, sono caratterizzate dalla mancata riproduzione e rimpiazzo. L’energia derivante dal glucosio è fondamentale per i meccanismi cellulari e molecolari tra i quali anche la neuromodulazione. A livello molecolare, i sistemi di modulazione tra i neuroni, tradotti poi nelle proprietà cognitive, riguardano prevalentemente i neurotrasmettitori e recettori cerebrali come i sistemi: glutammatergico, colinergico, noradrenergico, dopaminergico,

38_{Cristina L, Silvia C. L, Alessia P, Igor D.V, Marco R, Francesca P, Stefano G: Cognition} enhancers between treating and doping the mind. Pharmacological Research 57 (2008) 196–213 Department of Experimental and Applied Pharmacology, Centre of Excellence in Applied Biology, University of Pavia, Viale Taramelli 14, 27100 Pavia, Italy

Accepted 8 February 2008 39 _(Ibidem)

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serotoninergico.I cognitive enhancers agiscono prevalaentemente su questi sitemi, ma la loro azione interferisce con l'attività di certi ormoni ed enzimi, incrementando anche l'apporto di nutrienti e di ossigeno al cervello oppure sulle proteine precursori dell’amiloide, i secondi messaggeri, i recettori neuronali dell’insulina e dell’angiotensina.

Molti di questi sistemi neuronai sembrano implicati nella patogenesi di malattie senili caratterizzate dalla perdita di memoria e diminuzione delle capacità cognitive in generale,quali l’Alzheimer o demenza, quindi nella terapia farmacologica vengono identificati come target sui quali intervenire.

1.3.1 Il sistema glutammatergico

Figura n.2 Acido L-glutammico.

Nome IUPAC: acido 2(S)-ammino-1,5-pentandioico. Formula molecolare: C5H9NO4.

Fonte Pubchem.

Il sistema glutammatergico vede come protagonisti il Glutammato (il neurotrasmettitore più eccitante del SNC) e i suoi recettori che possono essere di

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due tipi: -ionotropici 40 (recettori post-sinaptici quali AMPA41 e NMDA42), -metabotropici 43 _{(presenti nei siti neuronali pre- e post- sinaptici). Il rilascio del} glutammato attiverà i recettori NMDA (responsabile per l’apprendimento e la memoria) e AMPA (responsabile per le trasmissioni sinaptiche) e si avrà come risposta l’apertura dei canali ionici Na+/K+ e la depolarizzazione della membrana cellulare, tuttavia un’eccessiva iperattività dei recettori del glutammato può causare stress ossidativo e relative implicazioni neurotossiche. Il recettore NMDA è distribuito abbondantemente nella corteccia, nell’ippocampo e nel talamo dove coordina il flusso di ioni Na+, K+ e Ca++ e la sua attivazione è stata correlata ad un aumento del potenziamento a lungo termine della trasmissione del segnale interneuronale noto come LTP44.L’aumento della permeabilità del Ca++ e il blocco Mg++ voltaggio-dipendente contribuiscono alla plasticità sinaptica 45 _{e alla} formazione della memoria. Il blocco dei recettori NMDA in modelli animali ha riscontrato deterioramento delle capacità cognitive e associazioni tra recettori malfunzionanti e demenza. Va aggiunto che nell’Alzheimer è stata osservata la down-regulation dei recettori del NMDA nell’ippocampo. Il recettore canale dell’AMPA permeabile al Na+ e K+, coordina una risposta post-sinaptica veloce ed immediata che contribuisce alla plasticità sinaptica. Questo recettore è ampiamente presente in tutto il cervello e alti livelli nell’ippocampo riflettono il ruolo che questo recettore ha nella memoria.

40 _{Recettore ionotropico: tipo di recettori in cui il legame recettore-neurotrasmettitore modifica} direttamente la permeabilità di membrana mediante modifiche conformazionali.

41_{Recettore per l’AMPA (Acido alfa-Amino-3-Idrossi-5-Metil-4-isoxazolone propionato)} 42 _{Recettore per il NMDA (Acido N-metil-D-aspartico).}

43 _{Recettore metabotropico: tipo di recettore in cui il legame recettore-neurotrasmettitore regola} indirettamente l'accesso al canale, attivando una cascata di eventi con meccanismo di secondo messaggero.

44 _{LTP (long term potentiation, tradotto letteralmente: potenziamento a lungo termine), è parte} della plasticità sinaptica responsabile dei cambiamenti fisiologici delle funzioni cognitive. Evidenze sperimentali sull’Ippocampo associano il LTP con l’apprendimento e la memoria.

45_{Plasticità sinaptica: è la capacità di sinapsi di rafforzare o indebbolire nel corso del tempo in} risposta ad aumenti o diminuizioni nella loro attività.

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Figura n.3 Acetilcolina.

Nome IUPAC:2-acetossi-N,N,N-trimetiletanamina. Formula molecolare: C7H16NO2

Fonte: Pubchem.

Il sistema colinergico con mediatore l’Acetilcolina, è stato osservato come regolatore di diverse funzioni cognitive. Il recettore nicotinico dell’Ach presente sui neuroni pre-sinaptici dell’ippocampo ha mostrato avere azione sul rilascio del glutammato. Attivato dalla protein- chinasi C (PKC) porta ad un up-regulation del glutammato che a sua volta porta a sinapsi rapide e durature nell’ippocampo. Nell’Alzheimer è stato osservato una diminuita funzionalità del sistema colinergico nella zona dell’ippocampo e della corteccia, quindi potenziando farmacologicamente l’attività colinergica con strategie che riguardano l’inibizione dell’Ach-esterasi e stimolando l’up-regulation dei recettori colinergici si avrebbero miglioramenti delle disfunzioni cognitivi.

La proteina precursore dell’amiloide (APP) è una componente strutturale dei neuroni con funzioni nella formazione delle sinapsi e nella formazione della memoria. Riscontrata nella patogenesi dell’Alzheimer, specialmente un frammento di essa, nota come beta-amiloide è stata rilevata in forma insolubile o ossidata in depositi costituenti le placche amiloidi. La beta-amiloide sembra essere una delle cause di apoptosi neuronale con conseguente neurodegenerazione in quanto, una alta espressione della proteina vede una correlata presenza di Caspasi-3, proteasi induttori della morte programmata.

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Il sistema dopaminergico con mediatore la dopamina regola diverse funzioni nel SNC tra le quali: l’attenzione, memoria, umore, gratificazione e abilità motorie. La dopamina è una catecolamina della famiglia delle feniletilammine ed è presente prevalentemente nella substantia nigra, nell’ipotalamo e nell’ area tegmentale

ventrale.46 Problemi a carico dei neuroni dopaminergici sono rilevabili nel Parkinson, nell’ADHD e altri stati patologici caratterizzati dall’invecchiamento del cervello47 con conseguente deterioramento delle capacità cognitive, disturbi emotivi e del movimento.

Figura n.4 Dopamina.

Nome IUPAC: 4-(2-aminoetil) benzene-1,2-diolo. Formula Molecolare C8H11NO2.

Fonte:Pubchem

46 _{Johnson, SW; North, RA (May 1992). "Two types of neurone in the rat ventral tegmental area} and their synaptic inputs.". The Journal of Physiology.

47 _{Mobbs, Charles V.; Hof, Patrick R. (2009). Handbook of the neuroscience of aging. Amsterdam:} Elsevier/Academic Press.

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Il sistema noradrenergico a livello cerebrale vede come mediatore la noradrenalina detta anche norepinefrina. La noradrenalina è una catecolammina della famiglia delle fenietilammine e in generale le sue funzioni sono di preparare il cervello e il corpo per l’azione infatti, il suo rilascio è più consistente durante le situazioni di stress e di pericolo nota come risposta di difesa o di fuga ed e più basso durante il sonno. Nel cervello la più importante fonte di noradrenalina e localizzata nel locus coeruleus che attraverso connessioni con la corteccia frontale e temporale, il talamo e l'ipotalamo ,è coinvolta nella regolazione dell'attenzione, al controllo cognitivo, l’emotività, l’umore, l’eccitazione, la vigilanza, la memoria e l’apprendimento ed ansia.

Figura n.5 Noradrenalina (Norepinefrina),

Nome IUPAC: 4-[(1R)-2-amino-1-idrossietil] benzene-1,2-diolo. Formula molecolare:C8H11NO3.

Fonte: Pubchem.

Evidenze scientifiche vedono la noradrenalina come modulatore di queste attività e questo è confermato anche dal fatto che molti disturbi neuropsichiatrici hanno a carico alterazioni del sistema noradrenergico come l’ansia, l’ADHD e l’Alzheimer48_.

48 _{Ressler KJ, Nemeroff CB. Role of norepinephrine in the pathophysiology of neuropsychiatric} disorders. CNS Spectr. 2001

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Figura n.6. Serotonina (5-HT; 5-idrossitriptammina).

Nome IUPAC: 3-(2-amminoetil)-1H-indol-5-olo. Formula molecolare:C10H12N2O.

Fonte: Pubchem.

Il sistema serotoninergico viene mediato dalla 5-idrossi-triptammina (5HT) nota anche come serotonina.Nel SNC questo neurotrasmettitore regola funzioni come l’umore, l’appetito, il sonno e alcune funzioni cognitive come la memoria e l’apprendimento.49 _{Risulta inoltre, coinvolto in disturbi di natura neuropsichiatrica} come la depressione, ansia e bulimia e alcune sostanze stupefacenti come le amfetamine, mostrano preferenza nei meccanismi farmacologici per le funzioni correlate alla serotonina infatti determinano l’accumulo del mediatore con conseguenti effetti sull’umore.50

49 _{Meneses A. 5-HT system and cognition. Neurosci. Biobehav. R. 1999;23:1111–1125. doi:} 10.1016/S0149-7634(99)00067-6.

50 _{Gilberto Gerra, Amir Zaimovic.Centro Studi Farmacotossicodipendenze, Dipartimento} Dipendenze Patologiche, AUSL di Parma .MDMA: ASPETTI NEUROENDOCRINI E COMPORTAMENTALI - PARTE 1.

18

Figura n.7

Effetti della serotonina e noradrenalina nei processi legati alle funzioni cerebrali.

1.3.6 Insulina & Angiotensina

L’insulina a livello centrale sembra coinvolta nelle funzioni neurologiche e alti livelli dei suoi recettori sono stati trovati nell’ippocampo incluso il giro dentato, una parte dell’ippocampo situata nella zona mediale della corteccia cerebrale che ha funzioni legate alla formazione della nuova memoria. L’insulina in questa sede viene sintetizzata e rilasciata dai neuroni e svolge funzioni di modulazione sinaptica.Anche l’angiotensina nel SNC ha un ruolo nella modulazione delle sinapsi interagendo con altri neurotrasmettitori e causando il rilascio della noradrenalina e la sintesi della serotonina. Nel cervello dei pazienti affetti dall’ Alzheimer è stato osservato che l’angiotensina 2 (Ang II) inibisce il rilascio dell’Acetilcolina.51

51 _{Noor AS, Che Norma MT, Mohamad AMM, Mohd IA, Mohamad THB, Rusliza B.Establishing} natural nootropics: recent molecular enhancement influenced by natural nootropic. 2016.

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CAPITOLO 2

2.1 Esempi di cognitive enhancers

Prendendo in considerazione la definizione data da Dwivedi et al. alle sostanze con attività nootropiche, ci rendiamo conto che non è semplice dare una definizione esaustiva per le cognitive enhancers in quanto molte sostanze possono intendersi come tali inoltre, possiamo considerare parte di esse anche un’ampia gamma di sostanze con attività stimolante a livello centrale note con il termine generico di “smart drugs”.52_’53_’54_’55_’56_’57_’58_’59

I meccanismi di molte di queste sostanze sono conosciuti solo in parte e a oggi non sono state prodotte ricerche sufficienti per dire con certezza e in quali misure contribuiscano effettivamente a migliorare nel medio-lungo periodo le capacità cognitive di chi le assume.

Va notato che come quasi tutte le altre sostanze che fanno funzionare il nostro organismo, la prima fonte per produrre neurotrasmettitori in quantità adeguate è l’alimentazione: la teoria che ne consegue è che si possano assumere sostanze per dare un sostegno migliore ai neurotrasmettitori, anche negli individui sani e senza

52 _{P.Dwivedi, R. Singh, M.Tabish Malik and Talha Jawaid Hygia: A traditional approach to herbal} nootropic agents: An overview. Institute of Pharmaceutical Education and Research, Lucknow, Uttar Pradesh, India. 2011

53 _{Simona Pichini e Roberta Pacifici con Emilia Marchei, Ilaria Palmi, Manuela Pellegrini, Maria} Concetta Rotolo:SmartDrugs,Terza edizione.Dipartimento del Farmaco - Osservatorio Fumo Alcol e Droga-Istituto Superiore di Sanità – Roma

54_{THE BIG LIST OF NOOTROPICS https://www.braintropic.com/list-of-nootropics/}

55 _{The Definitive List of 120+ Nootropics Supplements https://nootriment.com/nootropics-list/ and} Drugs

56 _{http://www.supplementhq.com/the-ultimate-list-of-study-drugs-and-cognitve-enhancers/}

57 _{Preksha Dwivedi, Richa Singh, Mohd.Tabish Malik and Talha Jawaid Hygia A TRADITIONAL} APPROACH TO HERBAL NOOTROPIC AGENTS: AN OVERVIEW Institute of Pharmaceutical Education and Research, Lucknow, Uttar Pradesh, India Received on 12 October, 2011; received in revised form 17 February, 2012; accepted 23 February, 2012

58 _{Nick Bostrom Æ Anders Sandberg. Cognitive Enhancement: Methods, Ethics, Regulatory} Challenges. Springer Science+Business Media B.V. 2009

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patologie mentali e quindi si possono includere tra i cognitive enhancers anche i nutrienti e integratori . 60_’61

Nonostante la difficoltà di esporre in modo esauriente la vasta gamma di sostanze con azione nootropica, una possibile classifica le vede suddivise secondo gli effetti psico-fisici che queste sostanze producono e/o secondo i componenti organici che stimolano ed attivano.62 In tal modo tra di esse si possono distinguere diverse tipologie come:

2.1.1 I Colinergici:

Sostanze che attivano il neurotrasmettitore Acetilcolina (che media i processi di calcolo, memoria, concentrazione, pensiero astratto, etc.), e/o ulteriori parti del sistema nervoso che lo utilizzano. Alcune di esse sono:

-Carnitina (Aminoacido precursore dell'Acetilcolina).

-Centrofenossina (antiossidante contenuta in farmaci come il Lucidril).

-Colina (Precursore dell'Acetilcolina chiamata anche Vitamina J. In questa categoria ritroviamo la Alpha-GPC, L-alpha glutarilfosfatidilcolina o la Colina citrato).

-2-Dimetilaminoetanolo (DMAE, Precursore dell'Acetilcolina utilizzata per il trattamento del Disturbo da deficit dell'attenzione ed iperattività [ADHD]) o come Antidepressivo).

60 _{Graham J. McDougall, Jr., Vonnette Austin-Wells., and Teena Zimmerman:Utility of} Nutraceutical Products Marketed for Cognitive and Memory EnhancementJ Holist Nurs. Author manuscript; available in PMC 2008 May 29.Published in final edited form as:J Holist Nurs. 2005 Dec; 23(4): 415–433.

61 _{Con S,David C, Christina K, Joanne T, Luke D, Jenny L,Andrea Z, Andrew S, Josh R}

._{Improving general intelligence with a nutrient-based pharmacological intervention.Brain Sciences} Institute, Swinburne University, Hawthorn, Victoria, Australia. Laguna Beach, CA, USA.Received 17 August 2010, Revised 28 January 2011, Accepted 31 January 2011, Available online 15 March 2011

62 _{W. Froestl, A. Muhs and A. Pfeifer: Cognitive Enhancers (Nootropics). Part 1: Drugs Interacting} with Receptors. Journal of Alzheimer’s Disease.Review. 2012

W. Froestl, A. Muhs and A. Pfeifer: Cognitive Enhancers (Nootropics). Part 2: Drugs Interacting with Enzymes Journal of Alzheimer’s Disease. Review. 2013

W. Froestl, A.Pfeifer and A. Muhs: Cognitive Enhancers (Nootropics). Part 3: Drugs Interacting with Targets other than Receptors or Enzymes. Disease-modifying Drugs. Journal of Alzheimer’s Disease. Review. 2013

21

-Huperzine A (E’ un inibitore dell’ acetilcolinasterasi);

-Lecitina, Fosfatidilcolina (Sostanza fosfolipidica contenente Colina);

-Pirrolidone (Sostanza i cui derivati noti come Pirrolidonici o Acetami sono utilizzati come farmaci colinergici con l capacità di aumentare il metabolismo delle cellule nervose e la disponibilità di altri neurotrasmettitori come Dopamina e Serotonina, inoltre aumentano il flusso delle informazioni e migliorano le capacità di concentrazione e memoria.

Esempi sono: Aniracetam, Dimiracetam, Oxiracetam, Piracetam).

- Acido pantotenico o Vitamina B5 (Sostanza alla base della conversione della colina in acetilcolina).

2.1.2 I Dopaminergici:

Sostanze che attivano il neurotrasmettitore Dopamina e/o parti del sistema nervoso che lo utilizzano. Alcune di esse sono:

-L-dopa o Levodopa (Precursore della Dopamina prodotta a partire dall'Aminoacido Tirosina, spesso utilizzata in nella terapia della Malattia di Parkinson).

-Fenilalanina (Aminoacido essenziale precursore della Dopamina).

-Pausinystalia yohimbe (Pianta con principi attivi, Yohimbina e Yohimbe, in grado di aumentare i livelli di Dopamina).

-Teanina (Aminoacido in grado di aumentare i livelli di Dopamina e Serotonina. E' presente nel tè)63

-Vitamina B6 (Sostanza nutriente cofattore nella produzione di Dopamina).

2.1.3 I Serotoninergici:

Sostanze che attivano il neurotrasmettitore Serotonina e/o parti del sistema nervoso che lo utilizzano. Alcune di esse sono:

-5-HTP (Precursore del Triptofano, a minoacido essenziale precursore della Serotonina).

-Griffonia (Pianta con fitoprincipi ricchi di 5-HTP).

63_{Yokogoshi H, Kobayashi M, Mochizuki M, Terashima T, Effect of theanine, r-glutamylethylamide,} on brain monoamines and striatal dopamine release in conscious rats, in Neurochem Res, vol. 23, nº 5, 1998, pp. 667-73

22

-Triptofano.

2.1.4 Gli Adattogeni e Antistress

Sostanze che riescono ad alleviare sintomi depressivi, l’ansia e lo stress, e promuovono l’equilibrio psichico e fisiologico. Il miglioramento dell'umore è un'azione nootropa in quanto c’è relazione fra i disturbi dello stato umorale e quella dei principali neurotrasmettitori, come la dopamina (viceversa, anche il miglioramento di questi ultimi è in grado di equilibrare l'umore della persona). Sintomi come ansia, stress e sonno disturbato possono interferire negativamente con le prestazioni psicocognitive e fisiche, dunque una loro diminuzione risulta ulteriormente efficace per recuperare efficienza neuropsicologica e fisica.

Vi sono poi sostanze definibili "adattogene" capaci di incrementare le capacità adattive dell'individuo di fronte ad eventi sia mentalmente che fisicamente pesanti, agevolando c l’equilibrio dell'apparato nervoso e dei vari sistemi fisici. In tal modo anche queste sostanze possiedono interessanti e funzionali proprietà nootrope.

Alcune delle sostanze più significative aventi effetti adattogeni, antidepressivi, ansiolitici ed antistress sono:

-Biancospino (Pianta con principi attivi dagli effetti antistress).

-Cromo, -Magnesio,Potassio, Selenio, Zinco. (Hanno la capacità di agevolare le funzioni cognitive e dell'equilibrio neuropsichico).

-Eleuterococco (Pianta con principi attivi dagli effetti ansiolitici ed antistress).

-Ginseng (Pianta con principi attivi dagli effetti ansiolitici, antistress e psico-cognitivamente tonificanti).

-Inositolo (Zucchero vitamino-simile con funzioni ansiolitiche. Presenta somiglianze con le Vitamine del gruppo B è noto anche come Vitamina B7).

-Iperico (Pianta con principi attivi dagli effetti antidepressivi).

-Lievito di birra (Microrganismi unicellulari con effetti antistress).

-Melissa (Pianta con principi attivi dagli effetti antidepressivi, ansiolitici ed antistress).

-Passiflora (Pianta con principi attivi dagli effetti ansiolitici ed antistress).

-Rodiola (Pianta con principi attivi dagli effetti antidepressivi, antistress ed energetizzanti a livello mentale).

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-Selegilina (Antiossidante e adattogena a livello cerebrale. E’ contenuta in farmaci come: Deprenyl e Xilopar).

-Teanina (Aminoacido presente nel tè dagli effetti dopaminergici, serotoninergici e antistress).

-Teina (Sostanza presente nel tè dagli effetti antistress).

-Valeriana (Pianta con principi attivi dagli effetti ansiolitici ed antistress).

-Vasopressina (Ormone prodotto dall'Ipofisi con proprietà antidepressive e toniche sugli aspetti cognitivi e soprattutto sulla memoria. E' presente in farmaci come: Adiuretin e Syntopressin).

- Acido nicotico o Vitamina B3 (Sostanza con proprietà ansiolitiche, stabilizzatrici dell'umore e toniche sulle funzioni cognitive).

2.1.5 I Nutritivi (a livello cerebrale-cognitivo)

Sostanze che agevolano l'apporto di nutrienti,(sangue, ossigeno, glucosio, etc)al sistema nervoso, migliorando il metabolismo e di conseguenza le funzioni cognitive e psichiche.

Alcune delle sostanze con effetti nutritivi a livello cerebrale sono:

-Acetil-L-Carnitina (Aminoacido con proprietà nutritive a livello cellulare).

-Acido lipoico o Acido tiottico (Sostanza liposolubile antiossidante e sinergica all'Acetil-L-Carnitina. Nota anche come Vitamina N).

-Coenzima Q-10 o Ubichinone (Molecola coenzimatica di natura lipidica con capacità antiossidanti. Interviene nel trasporto di ossigeno a livello cellulare favorendo la produzione di energia [ATP]. Noto anche come Vitamina Q).

-Hydergina (Sostanza derivata dalla Claviceps Purpurea o Ergot che è un fungo parassita dei cereali con funzionalità di aumento dell'apporto di ossigeno e sangue al cervello. Migliora il metabolismo cerebrale e ha caratteristiche antiossidanti. E' presente in prodotti come: Circanol, Dacoren, Deapril-ST, e Trigot, Unergol).

-Idebenone (Antiossidante e stimolante della crescita del sistema nervoso. Presente nel medicinale Raxone indicato per il trattamento della compromissione visiva soggetti affetti da neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), una malattia ereditaria caratterizzata da perdita progressiva della vista.

-Inositolo (Zucchero semplice vitamino-simile stimolante del rafforzamento del sistema nervoso);

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-Piritinolo (Sostanza che facilita il flusso di sangue e ossigeno al SNC).

-Taurina o Acido 2-amminoetanosulfonico (Aminoacido con attività stimolante che migliora il trasporto di glucosio a livello cellulare.Ha attività antiossidante).

-Vinpocetina (Migliora l’apporto di ossigeno e sangue al cervello).

-Acido ascorbico o Vitamina C ( Ha proprietà potenzianti del SNC).

- Omega3

2.1.6 Gli Stimolanti (a livello cerebrale-cognitivo)

Sostanze stimolanti che attivano e tonificano il SNC migliorando la reattività, elasticità, tonicità e funzionalità psico-cognitiva in generale.

Alcune delle sostanze aventi effetti stimolanti, attivanti e tonici a livello cerebrale sono:

-Adrafinil (Usato come farmaco nel trattamento sintomatico di alterazioni dello stato di vigilanza e di manifestazioni depressive. Ha proprietà di stimolazione delle funzioni cognitive).

- Anfetamina (Sostanza stimolante del sistema nervoso utilizzato nella cura del Disturbo da deficit dell'attenzione ed iperattività [ADHD]).

-Caffeina (tonificante e stimolante del SNC).

-Catha edulis o Khat (Pianta con principi attivi stimolanti del SNC)

-Cocaina (stimolante del sistema nervoso);

-Cola o Kola (Pianta con principi attivi stimolanti del SNC).

-Efedrina (Sostanza che si estrae da una pianta chiamata Ephedra con proprietà stimolanti del SNC e vicina a livello molecolare all'Anfetamina).

-Fenciclidina [PCP] o Polvere d'Angelo (stimolante e adel sistema nervoso.Presenta effetti allucinogeni).

-Ginkgo biloba (Pianta con fitoprincipi attivi stimolanti e tonificanti del SNC).

- Paullinia Cupana o Guaranà (Pianta contenente Guaranina un stimolante del sistema nervoso).

-Ketamina (Stimolante del SNC con effetti allucinogeni).

- Dietilammide dell'acido lisergico [LSD] (Stimolante del SNC con effetti allucinogeni).

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-Metilfenidato (Principio attivo del farmaco noto come Ritalin usato nel trattamento terapeutico del Disturbo da deficit dell'attenzione ed iperattività [ADHD]).

-Mescalina (Presente nel cactus Peyote, è una sostanza stimolante del SNC con effetti allucinogeni).

-Modafinil (Farmaco stimolante utilizzato nella cura della Narcolessia. E' contenuta in farmaci come: [Provigil]).

-Nicergolina (Sostanza con proprietà di stimolanti e tonificanti delle funzioni cognitive, della vigilanza e dei sistemi percettivi).

-Nicotina (Presente nel tabacco è una sostanza stimolante del sistema nervoso).

-Nitrato (Nitrato di Amile, Nitrato di Butile [Popper], Nitrato di Isobutile) (Sostanze chimica i cui fumi sono stimolanti del sistema nervoso);

-Piracetam

-Psilocibina ( Presente in alcuni funghi psichedelici del

genere Psilocybe e Stropharia è una sostanza stimolante del SNC con effetti allucinogeni).

-Rivea corymbosa (Pianta con principi attivi stimolanti del SNC con effetti allucinogeni, contiene acido lisergico).

-Sida acuta e Sida cordifolia (Piante con principi attivi stimolanti del sistema nervoso. Contiene efedrina).

-Teina (Presente nel tè è una sostanza stimolante del sistema nervoso).

-Teofillina (Presente in tè e caffe è una sostanza stimolante del sistema nervoso).

- Tetraidrocannabinolo [THC] (Contenuto nella Cannabis e una sostanza di origine naturale stimolante del sistema nervoso).

-Vasopressina

Va sottolineato che nella classifica sopraindicata, sono state incluse anche sostanze che dal punto di vista legale sono considerate illecite e droghe d’abuso e altre, sono farmaci indicate all’uso obbligatoriamente dietro ricetta medica e che l'utilizzo di molteplici di queste sostanze, principi attivi, farmaci, etc. può causare seri problemi e disturbi sia fisici, che psicologici, con pericolose conseguenze come la dipendenza e l’abuso e nel peggiore dei casi, la morte.

26

2.2 I cognitive enhancers più utilizzati

Tra le sostanze sopraelencate ci sono molte delle sostanze note con effetti sul sistema nervoso centrale ma poche di esse vengono utilizzate per scopi che riguardano il potenziamento delle performance mentali.

Ci sono sostanzialmente due classi di nootropi che si sono molto diffusi con la promessa di migliorare le performance mentali.

La prima è quella degli integratori e dei prodotti naturali: contengono estratti di erbe, legumi, cortecce e di alimenti con nutrienti che teoricamente favoriscono l’attività cerebrale.

Questi prodotti sono venduti in farmacia senza prescrizione medica ma si possono trovare anche nei supermercati e nelle erboristerie, o direttamente online da alcune aziende specializzate. La loro efficacia è messa in dubbio perché di fatto offrono nutrienti che possono essere assunti con una normale alimentazione, a patto che sia varia ed equilibrata.

La seconda classe di nootropi è composta da farmaci veri e propri, spesso già in commercio e per precisi scopi, per esempio alleviare gli effetti di malattie degenerative come l’Alzheimer e il Parkinson, o per trattare i deficit di attenzione o altre condizioni cliniche come l’ipossia, la mancanza di ossigeno nelle cellule. Un loro utilizzo a basse dosi può avere qualche effetto nelle persone sane, ma la loro prescrizione per scopi diversi dal trattare una specifica patologia è da tempo tema di dibattito in ambito medico, soprattutto perché i farmaci utilizzati portano effetti collaterali di vario tipo e il rischio di sviluppare una dipendenza.

In definitiva, focalizzando su quelle che attualmente vengono usate prevalentemente e in accordo con la letteratura scientifica,64 ’65 possiamo classificare come stimolanti delle capacità cognitive:

-Sostanze naturali e farmaci da banco (Caffeina, Ginkgo, Ginseng) note come

Soft-enhancers.

-Farmaci che necessitano una prescr izione medica (Modafinil, Metilfenidato, Anfetamine).

64 _{Luca Mallia, Fabio Lucidi, DOPARE IL CORPO, DOPARE LA MENTE.IL FENOMENO DEL} NEURO-ENHANCEMENT NEI CONTESTI EDUCATIVI, Psychology & Education,Università degli Studi Roma Tre.Dipartimento di Scienze della Formazione. Ed Roma trepress Roma, novembre 2016ISBN: 978-88-97524-88-5

65 _{Andreas G. Franke.Christiana Bagusat. Sebastian Rust. Alice Engel. Klaus Lieb Substances used} and prevalence rates of pharmacologicalcognitive enhancement among healthy subjects. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2014) 264 (Suppl 1):S83–S90

27

2.2.1 SOFT-ENHANCERS

2.2.1.1 Caffeina

Figura n.8 Caffeina,

Nome IUPAC: 1,3,7-trimetilpurina-2,6-dione. Formula Molecolare:C8H10N4O2

Fonte: Pubchem.

La caffeina è un alcaloide naturale presente prevalentemente nei semi della pianta del caffè del genere Coffea. A livello molecolare presenta una struttura purinica ed è una xantina con tre gruppi metilici. La struttura delle metilxantine è caratterizzata da una base purinica sostituita, ovvero da un composto eterociclico metil-sostituito ottenuto dalla condensazione fra la piridina e l’imidazolo.

Il numero e la posizione dei metili sostituenti differenzia le metilxantine: teobromina, caffeina e teofillina.

Proprietà della caffeina

E la sostanza psicostimolante più usata come soft enhancer con effetti sulla stimolazione cognitiva. Si ritiene che aumenti la concentrazione e la veglia e riduce la fatica. La caffeina sembra condizionare la nostra memoria e la nostra capacità di apprendimento.

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Evidenze scientifiche riportano gli effetti che la caffeina ha sull’elaborazione delle informazioni, e sulla risoluzione dei problemi (problem solving).

L’assunzione di caffeina può, inoltre, consentire uno sforzo intellettuale intenso e sostenuto per un lungo periodo, non accompagnato da compromissione delle abilità motorie.66

In rapporti epidemiologici si è riscontrato un legame tra il consumo cronico di caffeina e un rischio significativamente più basso di sviluppare malattie degenerative come l’Alzheimer in quanto questa xantina ha dimostrato di essere efficace nel prevenire la produzione della beta-amiloide67 _{inoltre, ha un ruolo nella} prevenzione dei sintomi motori e nella perdita dei neuroni dopaminergici nella malattia del Parkinson.68

Una possibile attività si ha a carico dei recettori A1 e A2 dell’adenosina dove la caffeina ha funzioni antagoniste69 ed ha mostrato effetti postivi sulla memoria. Uno studio ci conferma gli effetti neurostimolanti riportando come l’uso di caffeina in soggetti tenuti a lavorare durante la notte dopo lunghi periodi di veglia, sia una strategia di sostegno per le funzioni cognitive in quanto, ha dimostrato mantenere efficaci tempi di reazione, vigilanza e ragionamento logico importanti per la produttività e la sicurezza del lavoro.70

Per la sua azione di stimolante del sistema nervoso centrale la caffeina è presente in numerosi composti analgesici; sembra avere caratteristiche in grado di modulare la componente affettiva del dolore e di attivare le vie centrali noradrenergiche, che costituiscono un sistema endogeno di soppressione del dolore e per questo motivo sono disponibili sul mercato specialità medicinali ad attività analgesica, alcune delle quali in vendita come farmaci da banco, contenenti caffeina in associazione a principi attivi come paracetamolo e l’ acido acetilsalicilico.

66 _{Nehling A, Daval JL, Derby G. Caffeine and the central nervous system: mechanisms of action,} biochemical, metabolic and psychostimulant effects. Brain Res Brain Res Rev. 1992; 17: 139-170.

67 _{Dall'Igna OP, Fett P, Gomes MW, Souza DO, Cunha RA, Lara DR. Caffeine and adenosine A(2a)} receptor antagonists prevent beta-amyloid (25-35)-induced cognitive deficits in mice. Exp. Neurol. 2007;203:241–245.

68 _{Postuma R.B., Lang A.E., Munhoz R.P., Charland K., Pelletier A., Moscovich M., Filla L., Zanatta} D., Rios Romenets S., Altman R., Chuang R., Shah B. Caffeine for treatment of Parkinson disease: a randomized controlled trial. Neurology. 2012;79(7):651–658. doi: 10.1212/WNL.0b013e318263570d.

69_{Espinosa J, Rocha A, Nunes F, Costa MS, Schein V, Kazlauckas V, Kalinine E, Souza DO, Cunha} RA, Porciúncula LO. Caffeine consumption prevents memory impairment, neuronal damage, and adenosine A2A receptors upregulation in the hippocampus of a rat model of sporadic dementia.J Alzheimers Dis. 2013;34(2):509-18. doi: 10.3233/JAD-111982.

70_{Gary H. Kamimori, Tom M. McLellan, Charmaine M. Tate, David M. Voss, Phil Niro, and Harris} R. Lieberman. Caffeine improves reaction time, vigilance and logical reasoning during extended periods with restricted opportunities for sleep.Psychopharmacology (Berl). 2015;

29

Oltre a mostrare un effetto stimolante sul sistema nervoso centrale, la caffeina mostra un effetto stimolante anche sul sistema cardiovascolare 71 _dovuto all’aumento del rilascio di adrenalina e noradrenalina da parte della midollare del surrene e al prolungamento del loro effetto mediante l’inibizione della fosfodiesterasi dell'AMP (adenosin-monofostato) ciclico.

Gli effetti cardiovascolari della caffeina dipendono in primo luogo dal dosaggio utilizzato, dalle condizioni di salute del soggetto e dalla esposizione a composti xantinici, infatti nel consumatore abituale si instaurano fenomeni di tolleranza che compensano gli effetti cardiovascolari della caffeina rendendoli di scarsa importanza clinica.

A livello cardiovascolare la caffeina determina tachicardia e vasocostrizione72 e ad alte dosi può manifestare effetti generalizzati su tutto l’organismo: insonnia, ipertensione, vertigini, irritabilità, tremori, nausea, confusione, secchezza delle fauci e vampate di calore.73

La caffeina possiede inoltre, effetti diuretici dovuti ad un’azione diretta a livello dei tubuli renali e all’aumento della velocità di escrezione di ioni sodio e cloruri. A livello del tratto gastrointestinale la caffeina produce un incremento della secrezione di acido cloridrico e di pepsina che sembra aumentare la motilità gastrica.

Effetti in gravidanza

E’ stato dimostrato che le donne in gravidanza che consumano 200 milligrammi o più di caffeina al giorno hanno circa il doppio del rischio di aborto spontaneo rispetto alle donne che non ne consumano. Inoltre, la caffeina è in grado di attraversare la placenta e di accumularsi nel latte materno.74

Tossicità

La dose letale per l’uomo è stimata essere 150-200 mg per kg di massa corporea. Per un individuo di circa 70 kg di peso la dose letale di caffeina è compresa tra i 5 ed i 10 grammi e l’intossicazione mortale da caffeina è stata osservata molto raramente: per queste ragioni la sostanza è ritenuta relativamente sicura.

71 _{Hartley T, William R, LovalloTS, Whitsett L. Cardiovascular effects of caffeine in men and women.} Am J Cardiol 2004; 93: 1022-1026.

72 _{Daniels JW, Molé PA, Shaffrath JD, Stebbins CL (1998). "Effects of caffeine on blood pressure,} heart rate, and forearm blood flow during dynamic leg exercise". Journal of applied physiology.

73 _{Wolk BJ, Ganetsky M, Babu KM. Toxicity of energy drinks. Curr Opin Pediatr 2012; 24:} 243-251.

74 _{Stavchansky S, Delgado M, Joshi A, Combs A, Sagraves R.Pharmacokinetics of caffeine in breast} milk and plasma after single oral administration of caffeine to lactating mothers Biopharmaceutics & Drug Disposition 1988; 9: 285-299.

30

Per quanto riguarda le dosi ritenute tossiche, la letteratura riporta i seguenti valori: 400 mg negli adulti, 100 mg negli adolescenti (12-18 anni) e 2.5 mg/kg di peso nei bambini (0-12 anni).75

Siccome la caffeina inibisce la fosfodiesterasi che converte il cAMP (secondo messaggero per l’azione dell’ adrenalina) nella sua forma aciclica AMP, può interferire con l’effetto di sostanze come l’amfetamina e il metilfenidato e altre simili.76

Alcune ricerche la vedono come potenziale induttore di dipendenza e abuso inoltre il fenomeno della tolleranza si e visto manifestare in diversi individui instaurandosi in circa cinque giorni.77

2.2.1.2 Ginkgo biloba

Figura n.9.

Pianta di Ginkgo biloba. (Fam.Ginkgoaceae).78

75 _{Seifert SM, Schaechter JL, Hershorin ER, Lipschultz SE. Health effects of energy drinks on} children, adolescents, and young adults. Pediatrics 2011; 127: 511-528.

76 _{Simona Pichini e Roberta Pacifici con Emilia Marchei, Ilaria Palmi, Manuela Pellegrini, Maria} Concetta Rotolo:SmartDrugs,Terza edizione.Dipartimento del Farmaco - Osservatorio Fumo Alcol e Droga-Istituto Superiore di Sanità – Roma

77 _{G.A Spiller, Caffeine (CRC Press LLC,New York,NY 1998.}

78 _{Noor AS, Che Norma MT, Mohamad AMM, Mohd IA, Mohamad THB, Rusliza B.Establishing} natural nootropics: recent molecular enhancement influenced by natural nootropic. 2016.

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Ginkgo biloba è una pianta arborea originaria della Cina, parte della famiglia Ginkgoaceae dell’ordine Ginkgoales.79

Nota come fossile vivente dovuto alle antichissime origini risalenti a 100 milioni di anni, raggiunge altezze di 30-40 metri. Oggi il ginkgo biloba è diffuso nelle aree temperate del pianeta, come pianta ornamentale da parco e da viali cittadini; proprio a tale scopo è stato introdotto in Europa a metà del XVIII secolo.

L’ Albero si presenta con chioma larga, piramidale nelle giovani piante e ovale negli esemplari più vecchi. La corteccia è liscia e di color argento nelle piante giovani, diventa di colore grigio-brunastro fino a marrone scuro e di tessitura fessurata negli esemplari maturi.

Ha foglie decidue, lungamente picciolate a lamina di colore verde chiaro, che in autunno assumono una colorazione gialla molto decorativa, dalla forma tipica a ventaglio, bilobata.

La Ginkgo è una gimnosperma, non presenta dei fiori come abitualmente li intendiamo, ma possiede delle strutture definite coni o strobili o, come in questo caso squame modificate. È una pianta dioica cioè che porta strutture fertili maschili e femminili separate su piante diverse. I frutti (di cui è commestibile l'embrione dopo la torrefazione) sono rivestiti da un involucro carnoso, pruinoso di colore giallo, con odore sgradevole a maturità.80

Proprietà del ginkgo biloba

Le proprietà farmacologiche sono correlati alla natura neuro-protettiva. Recenti studi la suggeriscono nel trattamento dei pazienti con Alzheimer e altre malattie con problemi cognitivi, inoltre è stata classificata come parte del gruppo delle droghe anti-demenza.81

Si sostiene che gli estratti della pianta abbiano azione come antiossidante ed anti-apoptosi nelle cellule neuronali. Le foglie contengono composti di natura terpenica noti come bilobalide e ginkgolide che bloccano la perossidazione lipidica, implicata nell'aggregazione piastrinica. Questi principi attivi inibiscono il fattore di attivazione delle piastrine (PAF), prevenendo la formazione di trombi nei vasi sanguigni; e diminuiscono la permeabilità capillare, migliorando l’irrorazione dei tessuti.82

79 _{Sun, W. 1998. Ginkgo biloba. The IUCN Red List of Threatened Species. Version 2015.2.} Downloaded on 07 September 2015.

80 _{SINGH B, KAUR P, GOPICHAND, SINGH RD, AHUJA PS. Biology and chemistry of Ginkgo} biloba. Fitoterapia. 2008

81 _{Noor AS, Che Norma MT, Mohamad AMM, Mohd IA, Mohamad THB, Rusliza B.Establishing} natural nootropics: recent molecular enhancement influenced by natural nootropic. 2016.

82 _{Diamond BJ, Bailey MR. Ginkgo biloba: indications, mechanisms, and safety. Psychiatr Clin} North Am. 2013

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Ha proprietà vasoprotettrice data dalla capacità della pianta di migliorare il tono e l’elasticità delle pareti di vene, arterie e capillari e infine è considerato uno scavenger (spazzino) dei radicali liberi caratteristica degli antiossidanti che può proteggere il cervello e il sistema nervoso dai danni provocati dai radicali liberi che insieme alla capacità di favorire una corretta distribuzione di ossigeno e glucosio al cervello, incrementa le facoltà cognitive e contrasta gli effetti dell'invecchiamento cerebrale.

I ginkgolidi sono stati osservati inibire l’attivazione della Caspasi-3, contrastare l’aggregazione della beta-amiloide e prevenire la produzione di fibrille amiloidi nell’Alzheimer.

Figura n.10.

Ginkgolide A, R'=H; R''=H; R'''= O. Ginkgolide B, R’=OH; R’’=H; R’’’=OH.Ginkgolide C, R’=OH; R’’=OH; R’’’=OH. Ginkgolide J, R’=H;

R’’=OH; R’’’=OH. Ginkolide M, R’=OH; R’’=OH; R’’’=H.83

Il Ginkgo biloba è stato proposto da Nakanishi 84come pianta in grado di migliorare le capacita cognitive in persone sane e gli estratti della pianta vengono commercializzati come integratore alimentare tuttavia, non esistono evidenze scientifiche che confermano tali attività sulla memoria e sull’attenzione nelle persone sane.85

83 _{Noor AS, Che Norma MT, Mohamad AMM, Mohd IA, Mohamad THB, Rusliza B.Establishing} natural nootropics: recent molecular enhancement influenced by natural nootropic. 2016.

84 _{K. Nakanishi, “Terpene trilactones from Gingko biloba: from ancient times to the 21st century,”} Bioorganic and MedicinalChemistry, vol. 13, no. 17, pp. 4987–5000, 2005

85 _{Laws KR, Sweetnam H, Kondel TK (November 2012). "Is Ginkgo biloba a cognitive enhancer in} healthy individuals? A meta-analysis". Hum Psychopharmacol (Meta-analysis)

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Controindicazioni

Controindicato in gravidanza e allattamento e deve essere consumato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti, fluidificanti del sangue e antiaggreganti piastrinici, inibitori del MAO e FANS o acido acetilsalicilico.

L’assunzione della Ginkgo biloba può manifestare effetti avversi negli individui con problemi della circolazione del sangue e persone in trattamento con farmaci anticoagulanti come il warfarin86 _{oppure in caso di gravidanza può aumentare il} rischio di emorragie.87

Durante il periodo di assunzione è bene evitare l’esposizione al sole e/o a lampade abbronzanti, perché fotosensibilizzante.

Ulteriori effetti indesiderati possono includere: palpitazioni, nausea, vomito e diarrea.88

Legislazione

Il Ginkgo biloba può essere legalmente comprato, venduto e posseduto in Italia.

86 _{Jiang X, Williams KM, Liauw WS, Ammit AJ, Roufogalis BD, Duke CC, Day RO, McLachlan AJ} (April 2005). "Effect of ginkgo and ginger on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects"

87 _{Dugoua, J. J.; Mills, E.; Perri, D.; Koren, G. (2006). "Safety and efficacy of ginkgo (Ginkgo} biloba) during pregnancy and lactation". Can J Clin Pharmacol

88 _{"MedlinePlus Herbs and Supplements: Ginkgo (Ginkgo biloba L.)". National Institutes of Health.} Retrieved 10 April 2008.