L’infiammazione allergica `e l’insieme di quelle malattie: asma, rinocongiuntivite allergica, dermatiti, shock anafilattico che sono caratterizzate da sintomi organo specifici e che gli individui predisposti possono sviluppare quando vengono in contatto con un allergene. Il sistema immunitario di questi soggetti, che rappresentano circa il 20% della popolazione occidentale, reagisce velocemente a sostanze esogene di carattere antigenico ma non patogene e quindi chiamate “allergeni” (pollini, profumi, medicine, secrezioni animali e persino alcuni alimenti).
Questa reazione porta all’attivazione di un particolare tipo di linfociti, i Th2, che aiu- tano i linfociti B a sintetizzare gli anticorpi dell’allergia, le IgE specifiche per l’allergene che le provoca. Le IgE si legano ai recettori specifici ad alta affinit`a (FcεR1) del mastocita, cellula principe della risposta allergica. I mastociti sono distribuiti in vari tessuti di or- gani come la pelle, i bronchi, la mucosa nasale ed oculare, l’utero, il cuore, ecc. Quando l’allergene penetra nell’individuo, precedentemente sensibilizzato (che ha gi`a prodotto IgE specifiche), viene riconosciuto dai mastociti innescando il segnale di attivazione cellulare. Si ha quindi la degranulazione di queste cellule con conseguente rilascio di mediatori fra cui l’istamina, la triptasi, la chimasi, citochine come il TNF-α, IL-3, IL-4, IL-5, il “Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor” (GM-CSF) e fattori di crescita come lo stesso NGF [188]. Questa fase della risposta allergica `e chiamata “Fase Precoce”, responsabile dei primi sintomi dell’allergia. Alcune ore dopo, si sviluppa quella che `e chiamata “Fase Tardiva” in cui cellule infiammatorie (neutrofili, cellule mononucleate: basofili ed eosinofili) si infiltrano nel tessuto. A questo punto `e l’eosinofilo (EO) la cellula cardine di questa fase, che permane per tutto il tempo della reazione anche quando diventa cronica. l’EO attivato degranula rilas- ciando vari mediatori a carattere basico, responsabili del danno tissutale, a volte irreversibile, riscontrabile in quei casi dove l’allergia diventa cronica.
zazione in cui sia i mastociti che gli eosinofili sembrerebbero implicati come fonte di fattori fibrogenici e quindi riparatori [188].
Vecchi studi, condotti su ratti e topi, hanno dimostrato che la somministrazione di NGF portava alla proliferazione e all’iperplasia dei mastociti in diversi siti anatomici [190], sug- gerendo un ruolo differenziativo e di crescita per le cellule.
In realt`a, l’NGF influenza anche la maturazione ed il fenotipo dei mastociti [143, 142]. Inoltre `e stato visto che l’NGF non si limita a regolare la differenziazione, maturazione e sopravvivenza di queste cellule ma anche la loro funzionalit`a, infatti sembra che l’NGF stimoli la produzione di istamina [191] tramite l’interazione con il suo recettore specifico trkAN GF R, mentre non sembrerebbe espresso dai mastociti il p75N T R. Studi su altre cellule dell’infiammazione hanno rilevato che gli EOs umani esprimono il recettore trkAN GF R e sono indotti dall’NGF a rilasciare EPO [133]. E’ stata dimostrata anche la capacit`a dell’NGF di stimolare colonie granulocitarie ottenute da sangue periferico per indurre la differenziazione selettiva di EOs, basofili e mastociti [188]. Inoltre, l’NGF `e anche coinvolto nella chemio- tassi, sopravvivenza e attivit`a citotossica dei neutrofili, altre cellule infiammatorie presenti nelle prime ore della risposta allergica [188]. L’NGF potrebbe influenzare la fase riparativa dell’infiammazione, in diversi studi infatti, dove l’NGF `e stato topicamente somministrato a pazienti che presentavano ulcere della pelle o delle mucose dell’occhio si `e osservata la completa guarigione delle lesioni [135].
La prima correlazione tra alti livelli di NGF e patologie allergiche come la rincongiuntivite, l’orticaria-angioedema e l’asma `e stata descritta da Bonini e collaboratori nel 1996[192]. In- oltre, tali livelli rispecchiavano il tasso di IgE e la severit`a clinica dalla malattia. Lo stesso gruppo ha studiato in particolare una patologia dell’occhio a carattere allergico, la VKC, in cui hanno visto che sia le cellule epiteliali basali, endoteliali che i FBs possiedono recettori per l’NGF [141, 142]. In un modello murino di asma `e stato dimostrato che l’infiammazione allergica delle vie aeree `e acompagnata da un’elevata produzione locale di NGF, che am- plifica le funzioni effettrici delle cellule Th2 e che ha un ruolo importante nell’iperattivit`a
bronchiale [193]. Da allora sono stati fatti molti studi sull’argomento e gli stessi ed altri au- tori hanno pubblicato diversi lavori a sostegno di un ruolo pro-infiammatorio per l’NGF nell’infiammazione allergica [194, 195]. Dall’altra parte ci sono anche diversi lavori che mostrano un ruolo anti-infiammatorio dell’NGF [196, 197, 198, 199, 189, 200]. Noi in partico- lare, abbiamo visto che la somministrazione di NGF esogeno e/o anticorpi anti-NGF a ratti trattati con ovalbumina1 e di controllo, non modificava i livelli di IgE e di EOs nel lavaggio fluido bronchiale alveolare (BALF) [200]. Di conseguenza a questo lavoro, abbiamo supposto che l’NGF agisca come neuro-immune modulatore dello stato allergico regolando i rapporti fra mastociti e cellule nervose, servendo da ponte fra sistema immunitario e nervoso.
3.1.1
Cheratocongiuntivite primaverile: patologia a carattere infi-
ammatorio di tipo allergica
La VKC `e una patologia infiammatoria cronica della congiuntiva, caratterizzata da un fenotipo di tipo allergico. Le cellule infiammatorie coinvolte nell’immunit`a cellulare della patogenesi sono linfociti (principalmente di tipo Th2), EOs, e mastociti (Bonini et al., 2003). Nella VKC l’infiammazione allergica (th2) `e associata ad un ri-modellamento tissutale per la comparsa di FBs attivati, crescita epiteliale, fibrosi subepiteliale e deposizione di ECM con conseguente formazione delle papilli giganti [201].
L’analisi dell’ECM, nella congiuntiva di pazienti affetti da VKC, ha mostrato sia un aumento che un’alterazione nei rapporti tra i diversi tipi di collagene (tipo I, III e V) [202]. Questa alterazione `e dovuta ad un aumento di espressione di citochine e fattori di crescita dai linfociti Th2 e altre cellule infiammatorie, le quali stimolano le cellule residenti (FBs attivati) nella iper-produzione dell’ECM[202], risultato di uno sbilanciato rapporto tra la produzione
1Glicoproteina usata per indurre la reazione allergica su modelli sperimentali. Esistono due varianti genetiche: OvA e OvB, che possono essere distinte con l’elettroforesi. La molecola di ovalbumina `e formata da un oligosaccaride unito alla catena polipeptidica. La differenza tra i due tipi risiede nel fatto che OvA possiede un residuo di asparagina al posto di acido aspartico presente in OvB. Questa differenza `e causata da una mutazione che si `e verificata in corrispondenza del residuo 998 della sequenza nucleotidica
di collagene e MMPs attive della matrice (MMP1, MMP2 e MMP9) [202].
Nella VKC molte citochine, prodotte sia dalle cellule infiammatorie che strutturali, come il TNF-α, IL-1, IL-4, IL-13, IL-6 e fatori di crescita come il TGF-β1, che causano l’insataurarsi dell’infiammazione cronica e cambiamenti strutturali fibrotici, sono state trovate aumentare sia a livello circolatorio, nelle lacrime e nella congiuntiva di questi pazienti [201]. Il TGF- β1 rappresenta il principale fattore profibrogenico, responsabile dello sbilanciamento del metabolismo dell’ECM indispensabile per la sopravvivenza e come fattore chemoattrattore dei FBs/myoFBs. Tra i fattori di crescita, anche l’NGF sembra partecipare nell’interazione tra cellule epiteliali e stromali durante il wound-healing e il processo di riparo [75, 173].
Il fatto che l’NGF aumenti sia nel sangue che nella congiuntiva di questi pazienti, sommato al suo effetto profibrogenico su colture primarie di FBs congiuntivali sani ha portato ad ipotizzare che questa NT possa essere coinvolta nel riparo tissutale di VKC.