Analisi degli outcome principal

Usando un modello multivariato per dati correlati si è evidenziato che l’aumento dell’NGAL plasmatico rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di leucocitosi postoperatoria. (Tab.12)

Parametri stima Errore Standard Valore di P| OR Limite inferiore Limite superiore

Intercetta 24.4016 5.1739 <.0001

Durata CEC -0.0691 0.0126 <.0001 0.93 0.91 0.96

altezza -0.1074 0.0288 0.0002 0.90 0.85 0.95

pNGAL 0.0061 0.0018 0.0010 1.006 1.003 1.01

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Il modello multivariato logistico utilizzato per l’analisi della sviluppo di necessità di terapia sostitutiva renale è risultato non attendibile per la presenza di un troppo basso numero di eventi (4/49).

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4. Discussione

L’insufficienza renale rappresenta una frequente complicanza nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca e, attualmente la sua diagnosi viene effettuata mediante i criteri AKIN che comprendono la valutazione della creatininemia e dell’output urinario. Questo metodo di diagnosi risulta purtroppo affetto da molti limiti legati in particolar modo ai limiti stessi della creatininemia, che si è rivelata essere un indice impreciso e tardivo. Essa infatti può essere influenzata da fattori prerenali, come alterazione del calibro delle arteriole efferenti, e da fattori postrenali, come ostruzione del tratto urinario. Anche da fattori extrarenali, rappresentati da sesso, età, massa muscolare, stato di idratazione del paziente e varia solamente quando più del 50% della funzionalità renale è ormai compromessa. Inoltre, soprastima la funzionalità renale quando i valori di filtrato glomerulare sono particolarmente bassi e, quando questo varia acutamente, non risulta in grado di rilevarlo se non tardivamente nel tempo, ovvero quando ha raggiunto un equilibrio allo steady-state (24). Lo studio condotto conferma questi concetti: infatti la variazione dei valori di creatininemia non risultano statisticamente significativi nel tempo, mentre risultano esserlo contestualmente quelli di NGAL urinario e plasmatico. L’NGAL infatti è in condizioni fisiologiche espresso in bassa concentrazione in molti organi e tessuti compreso il rene. Viene filtrato dal glomerulo e riassorbito nel tubulo prossimale, oltre che secreto dalla porzione sottile ascendente del tubulo. Quando però si verifica un danno renale, oltre alla iperproduzione in loco, si assiste ad un suo ridotto assorbimento così che i valori urinari risultino

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aumentati. Per questi motivi, il rene, invece, non sembra essere una significativa diretta sorgente di N-GAL plasmatico essendo questo prodotto da altri tessuti ed organi. In letteratura sono presenti ormai da alcuni anni svariati studi su N-GAL. In alcuni è stato valutato solamente N-GAL plasmatico alla ricerca di una sua attendibilità per diagnosi di insufficienza renale, con conclusione che esso rappresenta un buon biomarker. Però questi lavori presentano il limite che sono state incluse popolazioni eterogenee di pazienti critici ammessi in TI, compresi pazienti che hanno sviluppato sepsi nel corso della degenza (25-26), anche se in un caso si è dimostrata la non correlazione con proteina C reattiva a conta neutrofila (26). Altri hanno analizzato pazienti con insufficienza renale sepsi-correlata e non sepsi-correlata, concludendo che i pazienti con AKI sepsi-correlata hanno valori di N-GAL urinario e N-GAL plasmatico più alti rispetto ai pazienti con AKI non sepsi-correlata (27). Ancora N-GAL plasmatico e N-GAL urinario è stato studiato in pazienti settici in presenza e in assenza di AKI concludendo che N-GAL plasmatico non è significativamente diverso nei due gruppi ma che N-GAL urinario è un buon predittore di AKI, soprattutto nei pazienti con shock settico (28). Esistono anche studi condotti su popolazione selezionate di pazienti; ad esempio in gruppi di pazienti cardiochirurgici è stato dimostrato che N-GAL urinario è un precoce biomarker di danno renale (29-30), che in pazienti sottoposti a CEC N-GAL plasmatico e NG-AL urinario sono entrambi più alti nei pazienti che sviluppano AKI (31) e che N-GAL plasmatico è associato ad AKI ma con basso valore predittivo (32). Esiste un lavoro di review che comprende studi con popolazioni eterogenee di pazienti, compresa un’alta percentuale di pazienti pediatrici, che attribuisce un valore diagnostico e prognostico per

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AKI ad N-GAL sia urinario che plasmatico, anche se con valore predittivo minore per adulti rispetto a pazienti pediatrici (33). Un altro lavoro di review, che comprende una casistica minore ma anch’esso una popolazione eterogenea di pazienti, conclude che N-GAL sia urinario che plasmatico, in assenza di valori alterati di creatininemia, è in grado di porre diagnosi di AKI (34). Vale la pena di sottolineare che tutti gli studi condotti sono gravati da un importante errore di fondo rappresentato dal fatto che la diagnosi di AKI, pur essendo effettuata secondo le linee guida attualmente vigenti all’interno dello scenario scientifico internazionale, viene ancora effettuata usando come parametro principale il dosaggio della creatinina ematica, nonostante siano ormai ben noti i suoi limiti. In generale, comunque, sembra risultare più chiaro il legame di N-GAL urinario con AKI di quanto non lo sia N-GAL plasmatico. L’analisi dello studio in esame, vertendo sul confronto della cinetica fra i valori urinari e plasmatici e lo studio di variabili eventualmente ad essi correlate, ha avuto come scopo quello di condurci ad individuare l’implicazione clinica che i due valori possano avere, eventualmente individuando se comune o diversa.

La popolazione presa in esame è rappresentata esclusivamente da pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca in cui è quindi possibile individuare, rispetto a popolazioni eterogenee di pazienti, come possibile momento di insulto renale la fase dell’intervento chirurgico. Il fatto che il valore di N-GAL urinario dell’immediato periodo postoperatorio sia risultato statisticamente significativo evidenzia che esso è in grado di rilevare precocemente un insulto renale. Inoltre, il fatto che non si sia individuata una significatività statistica negli altri valori e che non ci sia correlazione con la necessità di terapia sostitutiva renale potrebbe essere attribuito al fatto che, solamente

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un numero esiguo di pazienti (quattro), in un campione limitato, ha in effetti sviluppato un quadro di insufficienza renale importante, sottolineando quindi anche la capacità di N-GAL urinario di individuare un danno renale anche solamente di tipo transitorio. Considerando anche che, è da sempre nota la possibilità che l’impiego della CEC rappresenti un importante fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale, il dato che i valori medi di N-GAL urinario siano significativamente correlati all’impiego di CEC ci sottolinea maggiormente la sua capacità di individuazione del danno renale. Inoltre esso, per la significatività rilevata nei pazienti che già presentavano in ingresso alterazione della funzionalità renale (individuata attraverso valori di creatininemia preoperatori) e sottoposti a CEC sembrerebbe in grado di individuare anche la progressione di un danno renale già esistente.

Per quanto riguarda l’N-GAL plasmatico va tenuto di conto che esso può risultare aumentato in corso di AKI. Questo avviene, però, non grazie alla iperespressione genica che ne provoca la produzione in loco, ma per interessamento di organi a distanza e quindi per produzione extrarenale. Inoltre va considerato anche che NGAL è stato originariamente isolato dai neutrofili e che, durante la CEC, si assiste ad una massiccia attivazione del sistema infiammatorio. Quest’ultimo, oltre al coinvolgimento di altri meccanismi, provoca anche l’attivazione dell’immunità cellulo-mediata e in particolar modo dei neutrofili stessi. Se, l’attivazione del sistema infiammatorio risulta particolarmente marcata in corso di CEC, non va però dimenticato che qualsiasi tipologia di procedura chirurgica espone ad una attivazione del sistema infiammatorio. La produzione di citochine, chemochinine, ormoni dello stress e altri mediatori chimici, sono implicati

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nella patogenesi della SIRS (systemic inflammatory response syndrome) prima e della CARS (compensatory anti-inflammatory response syndrome) dopo che si sviluppano in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti (35). I neutrofili polimorfonucleati giocano un ruolo centrale nella risposta immunitaria innata e risultano attivati precocemente dopo l’insulto chirurgico. La loro attivazione è provocata, oltre che dall’aumento delle elastasi rilasciate in seguito allo stress chirurgico, anche dal processo di ischemia viscerale a cui possono andare incontro alcuni organi durante la procedura (36). Considerando che N-GAL plasmatico risulta aumentato nei pazienti che hanno fatto uso di amine e presenta una differenza statisticamente significativa a tutti i tempi di prelievo, rispetto al basale, e che questo non accade per N-GAL urinario, si potrebbe ipotizzare che N-GAL plasmatico sia influenzato da qualche altro meccanismo. Cioè all’innalzamento dei valori di N-GAL plasmatico nel tempo potrebbe contribuire non solamente lo screzio renale (provocato oltre che dalla procedura chirurgica in sé anche dall’uso di amine) ma anche l’attivazione del sistema infiammatorio scaturito dalla procedura chirurgica, sia essa eseguita con l’ausilio della CEC sia senza. Questa ipotesi potrebbe anche essere suffragata dal dato che i pazienti che mostrano maggior aumento di N-GAL plasmatico hanno maggiore probabilità di sviluppare leucocitosi durante la degenza (27). Inoltre, l’attivazione del sistema infiammatorio è un processo che persiste nell’immediato periodo postoperatorio, cioè nel periodo preso in esame dal presente studio che è quello della giornata operatoria e della prima postoperatoria. In conclusione, l’N-GAL urinario potrebbe trovare maggior impiego nella diagnosi del danno renale acuto, sia che esso diventi clinicamente palese oppure no, risultando esso più

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specifico per questo tipo di alterazione. Invece N-GAL plasmatico potrebbe essere gravato da maggior margine di errore, essendo esso più facilmente influenzabile da alterazioni non renali.

È comunque doveroso sottolineare che il presente lavoro è uno studio di tipo osservazionale eseguito su un campione di pazienti limitato nel numero e con un tempo di osservazione anch’esso limitato. Serviranno sicuramente ulteriori studi che possano confermare i dati rilevati e che coinvolgano anche una più attenta e specifica valutazione del sistema infiammatorio.

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