Abbiamo valutato l’accuratezza della PCT e della PCR, dosate entro le 48 ore di vita, nell’individuare la presenza di infezione precoce mediante analisi della curva ROC, misurandone il potere discriminante mediante calcolo dell’AUC (fig. 6).
Abbiamo inoltre identificato il valore soglia ottimale (best cut-off), cioè il valore del test che massimizza la differenza tra i veri positivi e i falsi positivi (tab. 9). Il cut-off che assicura l’equilibrio ottimale tra sensibilità e specificità è risultato per la PCT di 6,9 ng/ml (sensibilità 100% e specificità 81,8%) e per la PCR di 0,23 mg/dl (sensibilità 70,4% e specificità 83,6%).
Figura 6- Curve ROC ed AUC della PCR e della PCT entro 48 ore di vita per l’identificazione dei neonati con infezione neonatale precoce.
Tabella 9- Coordinate delle curve ROC di PCR e PCT per l’identificazione dei neonati con infezione neonatale precoce.
Variabile
Best
cut-off
Sensibilità
(veri positivi)
1-specificità
(falsi positivi)
Indice di
Youden
(veri positivi-
falsi positivi)
PCR entro
48 ore
≥0,23
mg/dl
0,704
0,164
0,540
PCT entro
48 ore
≥6,9
ng/ml
1,000
0,182
0,818
Le figure 9 e 10 mostrano i valori di PCR e di PCT per i pazienti, infetti e non, inclusi nello studio e il best cut-off di tale marker (linea nera) che consente di discriminare le due
popolazioni.
Figura 9- Valori di PCR dei pazienti infetti e non infetti e best cut-off.
DISCUSSIONE
Nonostante i limiti dettati dalla natura dello studio di tipo retrospettivo e dal relativo basso numero dei pazienti inclusi, sono comunque emersi dati interessanti riguardo al ruolo della PCR e della PCT come marker per distinguere, in una popolazione con distress respiratorio, pazienti con infezione e pazienti non infetti.
Dall’analisi dei dati è risultata una differenza statisticamente significativa dei valori di PCR e PCT dosata entro le 48 ore di vita tra i due gruppi. Il costo superiore del dosaggio della PCT potrebbe far propendere verso la determinazione esclusiva della PCR invece che di entrambi gli indici di flogosi.
Tuttavia, l’accuratezza della PCT è risultata maggiore rispetto a quella della PCR (PCT AUC 0,903- PCR AUC 0,787). Inoltre, in base all’analisi dell’area sotto la curva ROC la PCT, utilizzando un cut-off di 6,9 ng/ml, presenta sensibilità del 100% e specificità dell’ 81,8%. Per quanto riguarda la PCR invece, utilizzando un cut-off di 0,23 mg/dl la sensibilità si è mostrata del 70,4% e la specificità dell’83,6%. Utilizzando invece come cut-off diagnostico di infezione in atto per la PCR un valore vicino a 1 mg/dl, come più frequentemente riportato in letteratura3, avremmo un aumento di specificità all’87% ma con netta perdita in sensibilità al 51,8%. Probabilmente, il cut-off di PCR risulta essere così basso in relazione alle tempistiche di infezione: la PCR ha un picco più tardivo (circa 24-48 ore dall’esposizione all’agente patogeno) rispetto alla PCT (circa 12 ore dall’esposizione all’agente patogeno); ciò conferma ulteriormente la maggior utilità della PCT come marker per la diagnosi di infezione precoce.
La maggior accuratezza e sensibilità della PCT la rende un marker più utile nella decisione di intraprendere o meno una terapia antibiotica in un neonato che mostra un quadro di distress respiratorio nelle prime 48 ore di vita: secondo i dati in nostro possesso, se la PCT è al di sotto del cut-off è possibile escludere con ragionevole probabilità che il paziente sia infetto; questo ridurrebbe l’uso di antibiotici e la durata dell’ospedalizzazione, compensando l’elevato costo del test.
Lo studio presenta tuttavia alcune criticità:
• I dati di accuratezza diagnostica della PCT entro 48 ore di vita nella nostra popolazione sembrano essere superiori a quelli riportati in letteratura. Probabilmente questo può essere riconducibile al tipo di agenti eziologici responsabili delle sepsi
precoci nei neonati inclusi nello studio: tutti e 8 i pazienti con sepsi certa hanno presentato un’infezione batterica; per quanto riguarda i 10 pazienti con sepsi clinica è possibile ipotizzare dai dati in nostro possesso (coltura del tampone faringeo e della punta del tubo endotracheale, broncoaspirato, tampone vagino-rettale materno, positività placentare per Listeria) che anche in questi casi si trattasse di sepsi batteriche. È pertanto possibile che l’assenza di infezioni da funghi o da germi Gram positivi “meno aggressivi” (CoNS)65 abbia determinato questo innalzamento dell’accuratezza diagnostica.
• Nei primi due giorni di vita, probabilmente il relazione allo stress perinatale per l’adattamento all’ambiente extrauterino, la PCT presenta un incremento fisiologico111. Secondo alcuni autori tale incremento, a causa dell’effetto che la prematurità ha sulla dinamica della PCT, è più precoce, alto e duraturo nel pretermine rispetto al neonato a termine in salute116. Secondo Chiesa anche la PCR è influenzata dall’età gestazionale: nel pretermine il suo incremento è più basso e meno duraturo rispetto a quello di un neonato a termine in salute; pertanto Chiesa ha suggerito l’utilizzo di cut-off di PCT e PCR specifici in base all’età postnatale e all’età gestazionale57. Sebbene la media dei pazienti inclusi nello studio sia inferiore alle 37 settimane, non è stata eseguita una selezione dei pazienti in base all’età gestazionale e non sono stati impiegati cut-off specifici.
• La maggior parte dei pazienti inclusi nel gruppo dei non infetti, sono stati comunque sottoposti ad una terapia antibiotica empirica (per un periodo di 2-3 giorni circa) a causa della presenza di distress respiratorio; non è quindi facilmente dimostrabile, soprattutto con un analisi di tipo retrospettivo, che tali pazienti fossero effettivamente non infetti117.
• I valori di PCT possono essere influenzati, in entrambi i gruppi inclusi nello studio, dalla gravità della malattia sottostante e dall’entità della reazione infiammatoria indipendentemente dalla sua natura infettiva117.