L’analisi per sottogruppi permette di studiare eventuali differenze nella distribuzione delle caratteristiche dei pazienti, della malattia e dei fattori influenzanti la massa ossea in gruppi diversi di soggetti. Nello specifico, abbiamo confrontato il sottogruppo di pazienti che va incontro ad un peggioramento della massa ossea (da valori di BMD nel range di normalità a osteopenia o osteoporosi) rispetto al gruppo dei pazienti con normale BMD che non manifestano un peggioramento.
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Fattore di rischio Pazienti che peggiorano n = 6 Pazienti che non peggiorano n = 34 P value Sesso femminile 2 (33,3%) 13 (38,2%) 0,819 Macroadenoma 5 (83,3%) 23 (67,7%) 0,439
Età alla diagnosi 42 (30,75 - 61,5) 50,5 (38,75 - 55) 0,519 Ritardo stimato di diagnosi (mesi) 66 (8,25 - 84) 60 (36 - 120) 0,570 GH alla diagnosi (μg/L) 17,4 (13,8 -
25,5) 6,1 (3,4 - 17,6) 0,037 IGF-1 index alla diagnosi 1,88 (1,2 - 2,9) 2,4 (1,5 - 3) 0,622 Fumatori
Ex fumatori 2 (33,3%) 0 (0%) 13 (38,2%) 7 (20,6%) 0,183 Durata abitudine al fumo (anni) 0 (0 - 5)
2 ± 4,47 10 (0 - 27,25) 13,1 ± 14,3 0,105 BMI alla diagnosi 25,8 (23,9 - 27) 29,3 (25,9 -
30,1) 0,028 Ipertensione alla diagnosi 2 (33,3%) 14 (41,2 %) 0,718 Diabete alla diagnosi 0 (0%) 6 (17,7%) 0,264 Ipercolesterolemia alla diagnosi 0 (0%) 12 (35,3%) 0,082 Ipopituitarismo alla diagnosi
- Ipotiroidismo - Ipocorticosurrenalismo - Ipogonadismo 3 (50%) 2 (33,3%) 3 (50%) 2 (33,3%) 8 (23,5%) 3 (8,82%) 1 (2,9%) 6 (17,6%) 0,181 0,094 0,000 0,376 Menopausa alla diagnosi 1 (50%) 5 (38,5%) 0,757 Durata menopausa alla diagnosi (mesi) 300 (300 - 300) 84 (12 - 132) 0,143 Terapie osteopenizzanti alla diagnosi 1 (16,7%) 8 (23,5%) 0,711 Calcemia totale alla diagnosi (mg/dL) 9,05 (8,7 - 9,25) 9,55 (9,3 - 9,78) 0,003 Calcio ione alla diagnosi (mmol/L) 1,22 (1,17 -
1,28) 1,28 (1,25 - 1,3) 0,063 Fosforemia alla diagnosi (mg/dL) 4,35 (3,7 - 5) 4,1 (3,75 - 4,5) 0,483 Paratormone (PTH) alla diagnosi (pg/mL) 34,5 (26,3 - 48) 36 (25,8 - 49) 0,932 25-OH vitamina D alla diagnosi (ng/mL) 19,1 (9,1 - 25,1) 17,2 (11,4 - 21) 0,877 Non controllo di malattia 2 (33,3%) 5 (14,7%) 0,268
Hx 3 (50%) 12 (35,3%) 0,493
SSA - C 1 (16,7%) 10 (29,4%) 0,519
SSA - NC 2 (33,3%) 2 (5,9%) 0,039
Peg 0 (0%) 10 (29,4%) 0,125
TABELLA 14:DISTRIBUZIONE DELLE CARATTERISTICHE AL BASALE, CONFRONTO TRA
GRUPPI -RACHIDELOMBARE.
E’ stato scelto di non eseguire lo stesso tipo di analisi per il collo femorale a causa del minor numero di eventi “peggioramento” che inficerebbe la significatività statistica dell’analisi stessa.
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Discussione
L’analisi dei valori della densità minerale ossea, a livello del rachide lombare, eseguita al momento della diagnosi di acromegalia (tabella 2) ci mostra che, nella popolazione in studio, non ci sono sostanziali differenze rispetto alla popolazione generale. Questo è in accordo con quanto riportato dalla maggior parte degli autori che hanno studiato la BMD nei pazienti affetti da acromegalia45-47,51-53. Tuttavia, se si ripete la stessa analisi tenendo conto
del sesso dei pazienti in esame, mentre per il sesso femminile la prevalenza di osteoporosi coincide con quella riportata in grandi studi epidemiologici come il NHANES III (15,5% Vs 15,4%), per il sesso maschile si rileva una prevalenza di osteoporosi maggiore (8,3% Vs 4,3%) rispetto alla popolazione generale158.
Le due sedi ossee studiate sembrano interessate in maniera differente: a livello del rachide lombare è presente un 12,3% di pazienti con una riduzione dei valori di T-score tale da determinarne l’inserimento nel gruppo degli osteoporotici, invece a livello del collo femorale nessun paziente ha una riduzione della massa ossea tale da determinarne l’inserimento nello stesso gruppo. Anche questo è concorde con quanto riportato in letteratura47,49: il fatto che l’eccesso di GH abbia un effetto anabolico a livello dell’osso
corticale si traduce in un possibile incremento della massa ossea a livello del collo femorale, sede ricca di osso corticale. Questo effetto anabolico invece non si manifesta a livello dell’osso trabecolare, su cui l’eccesso di GH ha un impatto negativo: pertanto non sorprende il riscontro di un maggior numero di pazienti con osteoporosi (alla diagnosi di acromegalia) in sede vertebrale, dove prevale la componente trabecolare.
Bisogna sottolineare che la metodica da noi utilizzata per lo studio della densità minerale ossea (MOC - DXA) non permette di eseguire una distinzione tra la componente corticale e quella trabecolare dell’osso, a differenza di altre metodiche come ad esempio la MOC - QCT. Quest’ultima metodica, tenendo conto anche delle dimensioni dell’osso, permette uno studio maggiormente accurato della BMD; tuttavia il suo utilizzo viene riservato soltanto a casi selezionati a causa della quantità molto più elevata di radiazioni cui il paziente è sottoposto.
62 La tabella che descrive le caratteristiche della popolazione in studio al momento della diagnosi mostra che i pazienti di sesso maschile presentano una percentuale maggiore di malattia dovuta a macroadenoma ipofisario: questo spiega anche i maggiori livelli di GH, IGF-1 ed IGF-1 index rispetto alla popolazione femminile.
Nella successiva analisi delle caratteristiche al basale per la totalità dei pazienti suddivisi sulla base dei valori di T-score, vediamo che, a livello del rachide lombare (tabella 4), i pazienti affetti da osteoporosi presentano mediamente un’età più avanzata rispetto a quelli con osteopenia o con un osso normale. Questo dato indica che anche nel paziente acromegalico, come nella popolazione generale, il declino dei valori di BMD è direttamente proporzionale all’età del paziente.
E’ risultata statisticamente significativa anche la differenza nei livelli di GH tra i pazienti appartenenti alle 3 categorie: i pazienti con osteoporosi presentano valori di GH più bassi rispetto a quelli con normale BMD. Possiamo comprendere questo dato alla luce del fatto che, nel momento della diagnosi, circa il 70% dei pazienti osteoporotici di questo studio appartiene al sesso femminile: come osservato in precedenza (tabella 2) queste pazienti mostrano livelli di GH minori rispetto alle controparti maschili.
Come atteso, risulta inoltre rilevante la maggiore prevalenza di menopausa e di malattie osteopenizzanti nel gruppo di pazienti osteoporotici; in questo gruppo rientra anche l’unica paziente con una frattura patologica (D12) alla diagnosi di malattia.
Per quanto riguarda il collo femorale (tabella 5), per gli stessi motivi osservati in precedenza, risultano statisticamente significative le distribuzioni riguardanti l’età, le dimensioni dell’adenoma ipofisario, i livelli di GH e la menopausa al momento della diagnosi. Possiede significatività statistica ma non clinica la differenza dei livelli di fosforemia tra pazienti con normale BMD e pazienti osteopenici.
Il test per dati appaiati eseguito per confrontare la BMD ed il T-score, a livello del rachide lombare non risulta statisticamente significativo né quando l’analisi è stata eseguita sulla totalità dei pazienti indipendentemente dall’attività di malattia, né quando si è ripetuto
63 l’analisi suddividendo i pazienti in funzione del controllo o mancato controllo di malattia (tabella 6 - figura 8).
A livello del collo femorale (tabella 7 - figura 9) risultano invece statisticamente significative le analisi della BMD sulla totalità dei pazienti indipendentemente dall’attività di malattia e della BMD e del T-score nel sottogruppo di pazienti con controllo di malattia; tuttavia a questa significatività statistica non corrisponde una significatività clinica.
Possiamo quindi concludere che all’analisi per dati appaiati non sono emersi risultati rilevanti né per quanto riguarda l’osso vertebrale, né per quanto riguarda l’osso femorale.
Nell’analisi delle caratteristiche al basale per il set di pazienti con controllo al follow up in funzione del gruppo di terapia (tabella 8) risultano significativamente differenti i valori di IGF-1 index (valori di IGF-1 index SSA > Peg > Hx), la durata dell’abitudine al fumo (Peg > SSA > Hx) e l’ipocorticosurrenalismo (presente esclusivamente in pazienti del gruppo Hx).
Non ci sono invece differenze statisticamente significative tra i pazienti appartenenti ai 3 gruppi di terapia per quanto riguarda gli indici di massa ossea sia a livello vertebrale sia a livello femorale.
Le tabelle di contingenza ci permettono di valutare come varia la distribuzione dei pazienti nelle 3 categorie individuate dai valori di T-score (osso normale, osteopenia, osteoporosi) nel corso del follow up. Il test di Pearson viene applicato su queste tabelle per discriminare se la distribuzione dei pazienti nelle 3 categorie citate sia correlata o meno al momento in cui viene valutata (il momento della diagnosi ed il momento del controllo al follow up). Per quanto riguarda il rachide lombare, tutte le tabelle di contingenza (la prima comprendente l’intero set di pazienti con follow up, le 3 successive comprendenti ciascuna un subset di pazienti suddivisi per gruppo di terapia) risultano statisticamente significative: questo significa che c’è una correlazione tra la distribuzione dei pazienti nelle 3 categorie di massa ossea e il fatto che queste vengano valutate alla diagnosi o nel momento del follow up.
64 La tendenza che si registra è la seguente: i pazienti che alla diagnosi presentano valori normali di BMD restano in maggioranza stabili, ad eccezione di una piccola parte di questi pazienti che peggiora (6 su 40, 5 dei quali diventano osteopenici). Dei 12 pazienti con osteopenia alla diagnosi, un terzo presenta una variazione della propria categoria di massa ossea: di questi, un 50% tende al miglioramento, l’altro 50% al peggioramento. Gli 8 pazienti osteoporotici tendono al miglioramento in misura maggiore rispetto a quanti restano stabili (5 Vs 3).
Riproponendo l’analisi nei subset di pazienti appartenenti ai diversi gruppi di terapia, si nota che la tendenza al miglioramento dei pazienti con osteoporosi alla diagnosi è maggiore nei gruppi di pazienti trattati con SSA o con Peg.
Per quanto riguarda il collo femorale si registra una sostanziale stabilità dei pazienti, sia nell’analisi condotta nell’intero set di pazienti con follow up, sia nelle analisi singole dei 3
subset di pazienti divisi in base al gruppo di terapia.
La curva di sopravvivenza in figura 18 riporta gli eventi “peggioramento” che si verificano a livello del rachide lombare in quei pazienti con normali valori di BMD alla diagnosi. Questa curva evidenzia che, globalmente, il numero di eventi nella nostra popolazione di pazienti acromegalici è modesto, dato che riflette una generale stabilità della densità minerale ossea.
Le curve di Kaplan-Meier, costruite utilizzando l’evento “peggioramento” come censura, tenendo conto sia della suddivisione dei pazienti nei 3 gruppi di terapia sia dell’attività o controllo di malattia nel corso del follow up (figura 19), mostrano che i pazienti che continuano ad avere persistenza di malattia durante la terapia con analoghi della somatostatina (SSAnc) presentano una percentuale maggiore di eventi “peggioramento”. In questo gruppo di pazienti inoltre gli eventi si verificano più precocemente di quanto avviene nel gruppo di pazienti in terapia con SSA e malattia controllata (SSAc) e in quello di pazienti trattati chirurgicamente (Hx). Nella figura non è presente la curva relativa ai pazienti trattati con pegvisomant (Peg) per la mancanza di eventi peggiorativi in questo gruppo.
65 Per identificare quali fattori costituiscono un rischio per il peggioramento della massa ossea vertebrale è stata eseguita l’analisi di Cox (tabella 10). Nell’analisi univariata i fattori che hanno mostrato significatività statistica sono la durata dell’abitudine al fumo, i valori di calcio ione alla diagnosi ed i valori della BMD e del T-score vertebrale al momento della diagnosi. A causa del basso numero di eventi peggiorativi non è stato possibile eseguire l’analisi per le malattie osteopenizzanti e le fratture alla diagnosi.
Nella successiva analisi multivariata sono stati esaminati i fattori risultati significativi all’analisi univariata (precedentemente citati), i fattori risultati significativi nell’analisi di distribuzione in tabella 9 (età, valori di GH, ipopituitarismo, menopausa, malattie osteopenizzanti e fratture, tutti considerati alla diagnosi) ed i gruppi di terapia in funzione del controllo di malattia (Hx, SSAc, SSAnc, Peg). Per l’insufficiente numero di interazioni a disposizione parte di questi fattori sono stati scartati dall’analisi multivariata. Sono risultati statisticamente significativi i valori di BMD vertebrale alla diagnosi di malattia (HR < 1) ed il gruppo di terapia SSAnc (HR > 1): nello specifico valori più alti di BMD vertebrale al momento della diagnosi comportano una riduzione del rischio di peggioramento; la persistenza di malattia durante la terapia con SSA si associa ad un aumento del rischio di peggioramento.
Data l’identificazione della persistenza di malattia durante SSA come fattore di rischio per il peggioramento della massa ossea, ci si è chiesti se il non controllo di malattia potesse rappresentare a propria volta un elemento di rischio. Nonostante la mancanza di significatività statistica all’analisi univariata, si è provato ad inserire il valore di IGF-1 index misurato al momento del follow up anche nell’analisi multivariata: malgrado l’elevato rapporto di rischio (HR = 5,642), a causa dell’ampio intervallo di confidenza questo fattore non è risultato statisticamente significativo (p value = 0,386).
La stessa analisi di Cox è stata eseguita per individuare i fattori di rischio per il peggioramento della massa ossea a livello del collo femorale (tabella 12). Anche in questo caso, per il basso numero di eventi peggiorativi verificatisi, non è stato possibile esaminare alcuni fattori (ipertensione, diabete, malattie osteopenizzanti, terapie osteopenizzanti alla diagnosi ed il gruppo di terapia SSAnc).
66 A livello femorale tuttavia l’analisi multivariata non evidenzia alcun fattore statisticamente significativo: in questo caso l’impossibilità di individuare fattori di rischio o fattori protettivi per il peggioramento della massa ossea è da ricondurre alla sostanziale stabilità dell’osso femorale, nel corso del follow up, nella popolazione di acromegalici in esame, come chiaramente evidenziato dalle tabelle di contingenza (figure 14, 15, 16, 17) di cui al punto 5.
Per il rachide lombare è stata eseguita l’analisi univariata e multivariata anche per individuare eventuali fattori predisponenti al miglioramento della massa ossea (tabella 13). Tra i fattori inseriti nell’analisi multivariata risultano statisticamente significativi il valore di BMD vertebrale al momento della diagnosi (HR < 1) ed il gruppo di terapia Hx (HR < 1). Pertanto valori più alti di BMD alla diagnosi riducono la probabilità di miglioramento della massa ossea; stessa cosa l’esser stati sottoposti al trattamento di adenomectomia.
La successiva analisi per sottogruppi (tabella 14) ricerca le differenze nella distribuzione delle caratteristiche al basale tra il gruppo di pazienti che vanno incontro ad un peggioramento della massa ossea a livello del rachide lombare e quello dei pazienti che non mostrano peggioramenti. Risultano statisticamente significativi il valore di GH e il BMI alla diagnosi, l’ipocorticosurrenalismo alla diagnosi e la persistenza di malattia durante terapia con SSA. Mostrano una significatività statistica anche il valore della calcemia e del calcio ione alla diagnosi, tuttavia questo risultato è privo di significatività da un punto di vista clinico.
Analizzando singolarmente i fattori sopra citati si evidenzia che i pazienti che vanno incontro a un peggioramento hanno valori di GH alla diagnosi nettamente maggiori rispetto ai pazienti che non peggiorano (17,4 Vs 6,1 μg/L); il BMI invece è più basso nei pazienti che peggiorano (25,8 Vs 29,3), confermando il ruolo protettivo della massa corporea nei confronti della densità minerale ossea riportato in letteratura159-161.
L’ipocorticosurrenalismo è molto più frequente nei pazienti che hanno un peggioramento: questo può essere dovuto sia al fatto che mediamente si tratta di pazienti con macroadenomi che producono quantità maggiori di GH, determinando una malattia più
67 grave, sia al fatto che questi pazienti vanno incontro a terapia sostitutiva corticosteroidea, che potrebbe costituire fattore di rischio per il peggioramento della massa ossea.
Si conferma quanto precedentemente visto riguardo il ruolo della persistenza di malattia nei pazienti trattati con SSA: questa categoria di terapia è maggiormente rappresentata nel gruppo di pazienti che peggiorano rispetto al gruppo di pazienti che non subisce un peggioramento (33,3% Vs 5,9%).
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Conclusioni
Lo scopo primario dello studio è stato quello di valutare la densità minerale ossea nei pazienti acromegalici al momento della diagnosi di malattia. In sede vertebrale, per quanto osservabile nella popolazione di 111 pazienti acromegalici esaminata, globalmente non sembrano esserci differenze rilevanti nella prevalenza dell’osteoporosi rispetto alla popolazione generale. Suddividendo i pazienti in base al sesso, nelle donne si rileva una prevalenza di osteoporosi del tutto sovrapponibile a quella descritta nella popolazione generale (15,5% Vs 15,4%), invece negli uomini la prevalenza di osteoporosi tra gli acromegalici è risultata quasi raddoppiata (8,3% Vs 4,3%).
Pertanto la prevalenza di osteoporosi sembra essere aumentata nei pazienti acromegalici di sesso maschile ma non in quelli di sesso femminile.
L’assenza di pazienti osteoporotici nell’analisi eseguita sul collo femorale può essere indicativa di un differente interessamento da parte della malattia acromegalica delle due sedi ossee in esame. L’eccesso di GH infatti ha un impatto negativo prevalentemente sull’osso trabecolare, componente predominante a livello delle vertebre, mentre ha un effetto anabolico sull’osso corticale di cui si compone principalmente il femore.
Per quanto riguarda la ricerca di variazioni della densità minerale ossea nel corso del follow up, complessivamente l’analisi per dati appaiati sull’intera popolazione in follow up non ha mostrato variazioni significative della BMD e del T-score; tuttavia l’analisi delle tabelle di contingenza ha messo in evidenza la presenza di variazioni in una parte dei pazienti studiati. In particolare, i pazienti che alla diagnosi presentano valori normali di BMD restano in maggioranza stabili, come i pazienti osteopenici; i pazienti osteoporotici invece tendono al miglioramento in misura maggiore rispetto a quanti restano stabili.
Nella ricerca dei fattori di rischio per il peggioramento della densità minerale ossea a livello del rachide lombare, sono risultati significativi valori di BMD vertebrale più bassi al momento della diagnosi; invece non sembra esserci una relazione tra il peggioramento della BMD vertebrale e l’attività di malattia.
69 I valori della BMD vertebrale alla diagnosi sembrano influenzare anche il miglioramento della densità minerale ossea nel corso del follow up: infatti i pazienti che presentano un più ampio margine di miglioramento sono quelli che hanno inizialmente valori più bassi di BMD.
Nella valutazione di un possibile ruolo della terapia dell’acromegalia nella variazione della densità minerale ossea, è emerso che i pazienti non controllati durante la terapia con analoghi della somatostatina tendono ad andare incontro a un peggioramento della BMD vertebrale in misura maggiore e in un arco di tempo più breve rispetto ai pazienti controllati con la terapia chirurgica o con la terapia medica (analoghi della somatostatina o pegvisomant).
La persistenza di malattia durante terapia con analoghi della somatostatina conferisce un rischio 4 volte maggiore (HR = 4,010; p value = 0,045) di andare incontro ad un peggioramento significativo della massa ossea del rachide lombare.
Sebbene le tabelle di contingenza abbiano mostrato una tendenza al miglioramento per i pazienti con osteoporosi in terapia con analoghi della somatostatina o con pegvisomant, questo dato non ha raggiunto la significatività statistica nell’analisi multivariata.
Non sono stati individuati fattori di rischio per il peggioramento della BMD e non si evidenzia un’influenza della terapia dell’acromegalia sulla massa ossea per quanto riguarda il collo femorale, sede in cui la densità minerale ossea resta sostanzialmente stabile nel corso del follow up.
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