S
CUOLA DI
M
EDICINA
DIPARTIMENTO DI RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia
Tesi di Laurea
DENSITÀ MINERALE OSSEA NEL PAZIENTE
ACROMEGALICO: RISULTATI DI UNO STUDIO DI
COORTE.
RELATORE
:
Chiar.mo Prof. Fausto Bogazzi
CANDIDATO:
Giulia Aloisi
A mia madre,
la Donna che vorrei diventare
“…E non per un Dio ma nemmeno per gioco:
perché i ciliegi tornassero in fiore,
perché i ciliegi tornassero in fiore…”
1
Sommario
Sommario ... 1 Riassunto analitico ... 3 Introduzione ... 8 Definizione di acromegalia ... 8 Epidemiologia ... 8Fisiologia del GH e dell’IGF-1 ... 8
Eziologia ... 11
Manifestazioni cliniche ... 12
Approfondimento delle complicanze della malattia acromegalica di particolare interesse per la tesi: le complicanze ossee... 15
Mortalità... 16
Diagnosi ... 17
Trattamento ... 20
Obiettivi terapeutici e controllo di malattia ... 20
Terapia chirurgica ... 21
Terapia medica con analoghi della somatostatina (SSA) ... 22
Terapia medica con antagonista recettoriale del GH (Pegvisomant) ... 23
Terapia medica con dopamino-agonisti ... 25
Terapia radiante ... 25
Scelta della strategia terapeutica ... 27
Follow up a lungo termine ... 29
Lo studio ... 30
Scopo dello studio ... 30
Materiali e metodi ... 30
2
Definizione di attività di malattia e gruppi di terapia ... 32
Valutazione dello stato osseo ... 34
Disegno dello studio ... 36
Analisi statistica ... 39
Risultati ... 40
Punto 1 - Analisi descrittiva ... 40
Punto 2 - Distribuzione sulla base del T-score ... 40
Punto 3 - Test per dati appaiati ... 42
Punto 4 - Distribuzione sulla base dei gruppi di terapia ... 45
Punto 5 - Tabelle di contingenza ... 46
Punto 6 - Curve di sopravvivenza ... 51
Punto 7 - Analisi univariata e multivariata per il peggioramento ... 53
Punto 8 - Analisi univariata e multivariata per il miglioramento ... 58
Punto 9 - Analisi per sottogruppi, pazienti con peggioramento ... 59
Discussione ... 61
Conclusioni ... 68
Bibliografia ... 70
3
Riassunto analitico
Background
L'acromegalia è una rara sindrome causata da un’eccessiva secrezione di ormone della crescita (GH), sostenuta, nella quasi totalità di casi, da un adenoma ipofisario GH-secernente. L’eccesso di GH (e della sua molecola effettrice IGF-1) è responsabile delle complicanze sistemiche associate alla malattia, tra cui le complicanze scheletriche.
L’acromegalia è stata storicamente considerata una causa di osteoporosi secondaria: tuttavia, se da un lato la maggior parte dei dati in letteratura indica che l’eccesso di GH si associa ad un aumento del turnover osseo, dall’altro i dati sulla densità minerale ossea (BMD) sono estremamente eterogenei e spesso in contrasto tra loro.
La terapia di prima linea dell’acromegalia consiste nell’asportazione chirurgica dell’adenoma, con conseguente normalizzazione dei livelli di GH; questo obiettivo si raggiunge complessivamente in circa la metà dei pazienti operati. La restante metà necessita di terapia medica, che include gli analoghi della somatostatina (che riducono la secrezione ormonale da parte delle cellule dell’adenoma ipofisario GH-secernente) o il pegvisomant (che antagonizza a livello periferico l’azione del GH legandosi al suo recettore).
E’ del tutto sconosciuto l’effetto della terapia dell’acromegalia sulla densità minerale ossea.
Scopo dello studio
Gli scopi del lavoro sono i seguenti:
1. valutare la densità minerale ossea nei pazienti acromegalici al momento della diagnosi di malattia in un gruppo di pazienti valutati presso le Unità Operative di Endocrinologia 1 e 2 dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, esaminando anche la distribuzione dei fattori influenzanti la massa ossea nella popolazione in studio;
2. valutare eventuali variazioni della densità minerale ossea nel corso del follow up e i fattori che ne sono responsabili;
3. valutare l’influenza della terapia medica o chirurgica dell’acromegalia sulle variazioni della massa ossea nel corso del follow up.
4
Materiali e metodi
Lo studio è di tipo storico-prospettico: i dati sono stati analizzati in modo retrospettivo, tuttavia la loro raccolta è avvenuta in maniera prospettica, sulla base di un protocollo standardizzato. E’ stato condotto su una popolazione di 322 pazienti afferenti alle Unità Operative di Endocrinologia 1 e 2 dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana con diagnosi di acromegalia posta tra il 1967 ed il 2017. All’interno di questa popolazione è stata selezionata una coorte di 111 pazienti per i quali al momento della diagnosi di acromegalia era stata eseguita una valutazione della densità minerale ossea a livello del rachide lombare e del collo femorale. Per 68 di questi pazienti sono inoltre disponibili una o più valutazioni densitometriche nel corso del follow-up (mediana dei tempi di follow up: 61 mesi; range interquartile: 39-104).
Sulla base dello schema terapeutico effettuato e della durata dello stesso, i pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di terapia: terapia neurochirurgica, analoghi della somatostatina e pegvisomant.
Nel corso del follow up sono state analizzate eventuali modificazioni della densità minerale ossea sia in termini quantitativi (variazione dei valori di BMD e di T-score) mediante test per dati appaiati, sia in termini categorici (stabilità, peggioramento o miglioramento della massa ossea del paziente) mediante tabelle di contingenza e curve di Kaplan-Meier.
Tenuta presente la definizione di osteopenia ed osteoporosi in accordo ai criteri stabiliti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), si è definito:
“peggioramento” il passaggio del paziente dalla condizione di normale BMD alla condizione di osteopenia o osteoporosi;
“miglioramento” il passaggio del paziente dalla condizione di osteoporosi a quella di osteopenia o di normale BMD, oppure il passaggio dalla condizione di osteopenia a quella di normale BMD;
“stabilità” la mancata modificazione, nel corso del follow up, della categoria di BMD alla diagnosi.
5 I fattori di rischio per il peggioramento ed il miglioramento sono stati valutati mediante confronti tra gruppi eseguiti utilizzando il test non parametrico di Wilcoxon per le variabili continue e il test del chi quadrato per le variabili categoriche e mediante analisi univariata e multivariata utilizzando il modello di regressione di Cox.
Risultati
1. Densità minerale ossea (BMD) alla diagnosi di acromegalia e distribuzione dei fattori influenzanti In sede vertebrale, complessivamente, non sembrano esserci differenze rilevanti nella prevalenza di osteoporosi tra la popolazione acromegalica e la popolazione generale. Suddividendo i pazienti in base al sesso, nelle donne si rileva una prevalenza di osteoporosi del 15,5%, rispetto al 15,4% della popolazione generale; negli uomini invece la prevalenza di osteoporosi risulta dell’8,3% rispetto al 4,3% della popolazione generale.
In sede femorale non sono presenti pazienti con osteoporosi.
Tra i fattori influenzanti la massa ossea, l’età, la menopausa e la presenza di malattie osteopenizzanti si distribuiscono in maniera diversa tra pazienti con normale BMD e pazienti osteopenici/osteoporotici, analogamente a quanto noto per la popolazione generale. Gli indici di attività di malattia alla diagnosi e la durata della malattia stessa non evidenziano una relazione con i valori di BMD del paziente.
2. Variazioni della densità minerale ossea nel follow up e fattori di rischio
L’analisi per dati appaiati non mostra variazioni significative della BMD e del T-score vertebrale nel corso del follow up; tuttavia, l’analisi delle tabelle di contingenza evidenzia la presenza di variazioni in una parte dei pazienti studiati. In particolare i pazienti che alla diagnosi presentano valori normali di BMD restano in maggioranza stabili, come i pazienti osteopenici; i pazienti osteoporotici invece tendono al miglioramento in misura maggiore rispetto a quanti restano stabili.
Un valore più basso della BMD vertebrale alla diagnosi è risultato un fattore di rischio statisticamente significativo per il peggioramento della BMD nel corso del follow up (HR: 2,54 x e-28; p value: 0,010); lo stesso sembra essere inoltre un fattore influenzante
6 il miglioramento della BMD per quei pazienti che partono da una condizione di osteopenia/osteoporosi (HR: 3,254 x e-5; p value: 0,007). Non sembra esserci invece
una relazione tra l’attività di malattia ed il peggioramento della BMD vertebrale. Non sono stati identificati fattori di rischio per il peggioramento della BMD per quanto riguarda il collo femorale, sede in cui la BMD resta sostanzialmente stabile nel corso del follow up.
3. Ruolo della terapia dell’acromegalia sulle variazioni della densità minerale ossea
Il ruolo della terapia dell’acromegalia è stato studiato costruendo le curve di Kaplan-Meier per i 3 gruppi terapeutici: quest’analisi ha messo in evidenza una maggiore incidenza di peggioramento della massa ossea vertebrale per i pazienti in terapia con analoghi della somatostatina. Ripetendo l’analisi tenendo conto dell’attività di malattia, e quindi suddividendo i pazienti trattati con analoghi della somatostatina tra controllati (SSAc) e non controllati (SSAnc) si è visto che il subset di pazienti non controllati durante terapia con analoghi della somatostatina presenta una maggiore incidenza ed una maggiore rapidità del peggioramento della BMD vertebrale (log rank test p value: 0,015).
Il mancato controllo di malattia durante terapia con analoghi della somatostatina si è confermato anche all’analisi di Cox come fattore di rischio per il peggioramento della BMD vertebrale (HR: 4,010; p value: 0,045).
Le terapie con analoghi della somatostatina e con pegvisomant, cui sembrava associata una tendenza al miglioramento della BMD vertebrale nelle tabelle di contingenza, non sono risultate fattori statisticamente significativi nell’analisi di Cox.
Non è stata individuata un’influenza della terapia dell’acromegalia sulla massa ossea per quanto riguarda il collo femorale.
7
Conclusioni
1. In sede vertebrale la prevalenza di osteoporosi dell’intera popolazione acromegalica in studio non differisce da quella della popolazione generale; tuttavia nel sesso maschile la prevalenza di osteoporosi risulta doppia rispetto a quella della popolazione generale. 2. Il fattore di rischio principale per le variazioni della BMD vertebrale in corso di follow
up è un basso valore della stessa BMD vertebrale alla diagnosi.
3. La persistenza dell’attività di malattia durante terapia con analoghi della somatostatina si associa ad una maggiore incidenza e rapidità del peggioramento della BMD vertebrale.
4. La densità minerale ossea a livello del collo femorale tende a rimanere sostanzialmente stabile nel corso del follow up.
8
Introduzione
Definizione di acromegalia
L’acromegalia (dal greco ἄκρος “estremo”, “estremità” e μεγάλος “grande”, quindi “estremità grandi”, “crescita delle estremità”) è una patologia cronica causata da un’eccessiva secrezione di ormone della crescita (GH), che induce la sintesi e la concomitante ipersecrezione del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1). Queste alterazioni ormonali sono responsabili della crescita sproporzionata dello scheletro, degli organi e dei tessuti che caratterizza la malattia, determinando lo sviluppo di complicanze sistemiche e incrementando la mortalità dei pazienti affetti da acromegalia1.
L’acromegalia insorge quando l’ipersecrezione di GH si verifica dopo la saldatura delle placche di crescita epifisarie; viceversa l’eccesso di GH che avviene prima della chiusura delle epifisi, nell’infanzia o nell’adolescenza, determina una condizione più rara denominata gigantismo ipofisario2.
Epidemiologia
I dati riguardanti l’incidenza dell’acromegalia differiscono tra studi europei ed americani: i primi riportano un’incidenza annuale di 6 casi per milione di abitanti3, i secondi riportano
un’incidenza annuale maggiore, di 11 casi per milione di abitanti4,5. La prevalenza stimata è
di 60 casi per milione di abitanti6. L’età media alla diagnosi è compresa tra i 42 ed i 50 anni7,8,
con un ritardo medio della diagnosi di circa 5 anni9.
Fisiologia del GH e dell’IGF-1
L’ormone della crescita viene prodotto e secreto da cellule specializzate dell’adenoipofisi (cellule somatotrope); questa secrezione è regolata da un complesso asse endocrino ipotalamo-ipofisi-periferia10,11 (figura 1). Il fattore di rilascio ipotalamico GH-RH (dove RH
sta per “releasing hormone”) stimola la secrezione di GH da parte delle cellule somatotrope; la somatostatina invece agisce come fattore inibitorio, sopprimendone la secrezione.
9 La somatostatina si lega a 5 diversi tipi di recettore (SSTR1-SSTR5). Sebbene le cellule somatotrope esprimano 4 di questi sottotipi recettoriali (tutti ad esclusione del SSTR4), sono preferenzialmente i sottotipi SSTR2 e SSTR5 che trasmettono, a livello dell’adenoipofisi, il segnale di soppressione della secrezione di GH12.
Il rilascio di GH è stimolato inoltre dalla ghrelina, sintetizzata a livello del tratto gastrointestinale in risposta alla disponibilità di nutrienti13. Altri elementi che intervengono
nella regolazione della secrezione di GH sono fattori nutrizionali: il digiuno e la malnutrizione ne aumentano il rilascio14, mentre l’obesità, la leptina e l’iperglicemia lo
diminuiscono15.
FIGURA 1: ASSE DEL GH-IGF-1.
GH: ORMONE DELLA CRESCITA;IGF-1: FATTORE DI CRESCITA INSULINO-SIMILE DI TIPO 1;
GHRH: FATTORE DI RILASCIO DEL GH;SRIF: SOMATOSTATINA;GHBP: PROTEINE LEGANTI IL
GH;IGFBP: PROTEINE LEGANTI L’IGF;GHR: RECETTORE PER IL GH;IGFR: RECETTORE PER
L’IGF.(MODIFICATA DA ROSENBLOOM A.GROWTH HORMONE INSENSITIVITY: PHYSIOLOGIC
10 L’ormone della crescita viene secreto in maniera pulsatile; nel corso delle 24 ore ci sono circa 10 pulses di secrezione, perlopiù concentrati durante le ore notturne (figura 2)16.
FIGURA 2:SECREZIONE PULSATILE DEL GH.
(MODIFICATA DA MELMED S.MEDICAL PROGRESS: ACROMEGALY.NENGL J
MED 2006;355:2558-2573)
Quando si misura l’ormone della crescita nei soggetti sani, al di fuori di questi pulses di secrezione, i livelli risultano solitamente indosabili (<0,2 μg/L durante gran parte della giornata)17.
La maggior parte delle azioni del GH promuoventi la crescita sono mediate dal fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1). L’IGF-1 agisce sia a livello endocrino che paracrino, ed ha un ruolo importante nel regolare la sintesi e la secrezione di GH da parte delle cellule somatotrope con un meccanismo a feedback negativo18.
L’80% dell’IGF-1 viene sintetizzato a livello epatico e secreto nel sangue sotto il controllo del GH19; l’IGF-1 plasmatico circola trasportato da binding proteins ad alta affinità, che ne
mediano il legame con il recettore20. La restante quota di IGF-1 viene sintetizzata a livello
periferico in tessuti extraepatici, principalmente l’osso, il muscolo ed il rene, e svolge un’azione autocrina e paracrina21. La sua sintesi è controllata sia dal GH sia da fattori secreti
localmente dalle cellule circostanti. Sia l’IGF-1 circolante (endocrino) sia quello locale (autocrino e paracrino) inducono la proliferazione cellulare e inibiscono l’apoptosi22.
I livelli plasmatici di IGF-1 variano con l’età dei soggetti: sono molto bassi alla nascita e aumentano di 7 volte negli anni successivi, raggiungendo il picco massimo al momento della
11 pubertà23. Le concentrazioni di IGF-1, dopo la pubertà, diminuiscono rapidamente nel
corso della seconda decade di vita, per poi decrescere progressivamente fino ai 60 anni24.
Eziologia
L’ipersecrezione dell’ormone della crescita che è alla base della patologia acromegalica può essere attribuita a 3 diverse fonti: eccesso di GH primitivo (di provenienza ipofisaria), eccesso di GH ectopico (extraipofisario) ed eccesso di GHRH (figura 3).
In più del 90% dei casi l’ipersecrezione di GH è legata ad un adenoma ipofisario25, che può
presentare diverse varianti anatomopatologiche17. L’adenoma a cellule somatotrope con
granuli densi è la variante più frequente: cresce lentamente e colpisce perlopiù soggetti di età superiore ai 50 anni; l’adenoma a cellule somatotrope con granuli sparsi è una variante più aggressiva, caratterizzata da una maggiore velocità di crescita, che colpisce soggetti più giovani. Entrambe secernono esclusivamente GH. Un 25% degli adenomi presenta una co-secrezione di prolattina (adenomi secernenti GH-PRL): si tratta della variante a cellule miste (somatotrope e mammotrope), della variante a cellule mammosomatotrope (in cui un unico tipo cellulare secerne entrambi gli ormoni) e di quella a cellule staminali acidofile26. Infine
più raramente si possono riscontrare adenomi pluriormonali (secernenti più tipi ormonali contemporaneamente) o carcinomi ipofisari.
Più del 70% degli adenomi ipofisari GH-secernenti si presentano alla diagnosi come macroadenomi, ovvero con un diametro maggiore o uguale a 10 mm17; questo è dovuto al
fatto che il ritardo che solitamente si verifica nel diagnosticare la malattia consente all’adenoma di continuare a crescere.
Solo un 4-5% degli adenomi ipofisari si presenta nell’ambito di sindromi familiari27 come
la sindrome MEN1, la sindrome di McCune-Albright, la sindrome di Carney o la sindrome da adenomi ipofisari familiari isolati (FIPA).
L’ipersecrezione di GH extraipofisaria, molto rara, è stata osservata in casi isolati di tumore delle isole pancreatiche o linfomi28,29.
L’eccesso di GHRH, anch’esso raro, può distinguersi in centrale, quando causato da un tumore ipotalamico GHRH-secernente, o periferico, quando provocato da tumori neuroendocrini come i carcinoidi bronchiali o i carcinomi polmonari a piccole cellule.
12 L’eccesso di GHRH stimola l’iperplasia delle cellule somatotrope e la conseguente ipersecrezione di GH30.
FIGURA 3:CAUSE DI ACROMEGALIA.
(TRATTA DA MELMED S.MEDICAL PROGRESS: ACROMEGALY.NENGL JMED 2006;
355:2558-2573)
Manifestazioni cliniche
L’acromegalia è caratterizzata da progressive modificazioni somatiche (figura 4) e da un ampio spettro di manifestazioni sistemiche31, attribuibili sia all’eccesso di GH e IGF-1, sia,
quando presente, all’effetto massa dell’adenoma stesso sul tessuto circostante (tabella 1). L’eccesso di GH e di IGF-1 provoca effetti somatici e metabolici: gli effetti somatici includono la crescita di molti tessuti, come la cute, il tessuto connettivo, cartilagineo e osseo, e dei visceri; gli effetti metabolici includono l’insulino-resistenza e la lipolisi.
13
FIGURA 4:MODIFICAZIONI SOMATICHE DELL’ACROMEGALIA.
(TRATTA DA MOLITCH ME.CLINICAL MANIFESTATIONS OF ACROMEGALY.ENDOCRINOL METAB
CLIN NORTH AM 1992;21:597-614)
L’esordio insidioso della malattia e la lentezza della sua progressione sono i principali responsabili del ritardo diagnostico32. Pertanto, al momento della diagnosi i pazienti si
presentano generalmente con tratti facciali grossolani, crescita esagerata di mani e piedi ed ipertrofia dei tessuti molli. Altre caratteristiche possono includere iperidrosi, gozzo, osteoartrite, sindrome del tunnel carpale, astenia, poliposi colica, apnee ostruttive notturne e sonnolenza diurna, alterazioni della fertilità e manifestazioni cardiovascolari, che più comunemente includono ipertrofia cardiaca, ipertensione ed aritmie, mentre lo scompenso cardiaco congestizio insorge più raramente33.
L’effetto compressivo diretto della massa tumorale può manifestarsi con cefalea, difetti della visione34 e riduzione della secrezione degli altri ormoni ipofisari, più comunemente
14
Effetto diretto del tumore
Cefalea
Alterazioni visive Emianopsia bitemporale mono- o bilaterale Quadrantopsia
Iperprolattinemia Per secrezione tumorale mista o sezione del peduncolo ipofisario
Ipopituitarismo Ipotiroidismo / Ipogonadismo / Ipocorticosurrenalismo Sindrome del seno cavernoso
Effetti sistemici dell’eccesso di GH e di IGF-1
Cambiamenti della cute e dei tessutimolli
Ingrandimento acrale
Aumento dello spessore cutaneo ed iperplasia dei tessuti molli
Aumentata sudorazione
Macchie cutanee ed acanthosis nigricans Effetti cardiovascolari Ipertrofia biventricolare
Aumento dello spessore del setto interventricolare (ipertrofia eccentrica)
Disfunzione diastolica a riposo e/o disfunzione sistolica sotto sforzo
Scompenso diastolico Aritmie
Ipertensione arteriosa
Disfunzione endoteliale ed aumento dello spessore intima-media carotideo
Effetti metabolici Insulino-resistenza e prediabete Diabete mellito
Riduzione della colesterolemia totale ed aumento dei trigliceridi
Aumentata ritenzione di azoto Effetti respiratori Ostruzione delle vie aeree superiori
Macroglossia Apnee del sonno Disfunzione ventilatoria
Effetti su ossa e articolazioni Aumento dello spessore della cartilagine articolare Artropatia/osteoartriti
Sindrome del tunnel carpale Osteopenia
Altri effetti endocrinologici Gozzo tiroideo multinodulare Tireotossicosi
Ipercalciuria Iperparatiroidismo
TABELLA 1:CARATTERISTICHE CLINICHE DELL’ACROMEGALIA.
(MODIFICATA DA COLAO A, ET AL.SISTEMIC COMPLICATIONS OF ACROMEGALY:
15
Approfondimento delle complicanze della malattia acromegalica di particolare interesse
per la tesi: le complicanze ossee
Le complicanze ossee dell’acromegalia hanno sempre rappresentato un capitolo complesso della malattia stessa. I disordini scheletrici in particolar modo sono responsabili delle principali disabilità funzionali dei pazienti acromegalici, compromettendone la qualità della vita36.
L’ormone della crescita è coinvolto nella regolazione del turnover e del rimodellamento osseo sia direttamente, sia indirettamente attraverso la produzione di IGF-137. L’eccesso di
GH determina un incremento del turnover osseo38, come dimostrato da studi che prendono
in considerazione i marker biochimici del metabolismo scheletrico39: sia i marker di
neoformazione sia quelli di riassorbimento osseo risultano aumentati, con i secondi che presentano un incremento maggiore rispetto ai primi40.
Sebbene fino alla fine degli anni ‘60 l’acromegalia sia stata considerata un’importante causa di osteoporosi secondaria41, studi successivi hanno messo in discussione questa evidenza,
dimostrando invece un potenziale effetto anabolico del GH42,43. Da allora, il concetto di
fragilità ossea nei pazienti acromegalici è stato molto dibattuto: in particolare i dati e gli studi riguardanti la densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) sono ampiamente eterogenei e spesso contrastanti tra loro39,42-49. Le discordanze nei risultati ottenuti
studiando la BMD sono dovute principalmente ai differenti siti scheletrici esaminati, alle diverse tipologie di apparecchiature utilizzate ed alle diverse caratteristiche dei pazienti e della loro malattia (sesso, stato gonadico, attività o controllo di malattia).
Particolarmente utili per descrivere la situazione ossea nell’acromegalia sono una meta-analisi che raccoglie i dati di 41 studi diversi, tutti riguardanti i determinanti di fragilità scheletrica in pazienti acromegalici40 ed una review pubblicata quest’anno50.
La maggior parte degli studi evidenzia, a livello vertebrale, una sostanziale normalità nei valori di BMD45-47,51-53; alcuni studi evidenziano un incremento della BMD vertebrale nei
pazienti acromegalici eugonadici49,54,55, mentre altri sottolineano l’impatto
dell’ipogonadismo e della sua durata nel determinare una riduzione della BMD vertebrale44,46,49,55. Appare dunque importante il ruolo dello stato gonadico nei pazienti
16 A livello periferico invece la BMD può risultare aumentata sia a livello del collo femorale47,49
sia a livello dell’avambraccio44,48, sedi ricche di osso corticale: infatti l’effetto anabolico del
GH sembra manifestarsi solo a livello dell’osso corticale, mentre sulla microarchitettura trabecolare l’eccesso di GH ha un impatto negativo48,56-59.
Negli ultimi anni, molti studi hanno evidenziato che i pazienti acromegalici possono presentare fragilità scheletrica, con un’alta prevalenza ed incidenza di fratture vertebrali, anche in presenza di normali valori di BMD60-64. L’aumento del rischio di fratture vertebrali
correla positivamente con l’attività di malattia e la durata dell’attività di malattia (principali determinanti di fragilità scheletrica); invece nei pazienti con malattia controllata o curata il rischio di fratture vertebrali correla positivamente con la condizione di ipogonadismo e con eventuali fratture pre-esistenti60-63.
Il controllo o la cura della malattia non sembrano modificare il rischio di fratture vertebrali, che resta elevato59,62,65: probabilmente questo è dovuto all’alterata qualità ossea dei pazienti
acromegalici, legata al deterioramento della microstruttura dell’osso trabecolare.
Riguardo invece il turnover osseo, la terapia dell’acromegalia con il pegvisomant (antagonista selettivo del recettore del GH) si è dimostrata efficace nell’ottenere una normalizzazione dei marker del metabolismo osseo66,67.
Mortalità
Nei pazienti acromegalici il tasso di mortalità è aumentato; le principali cause di morte sono rappresentate dalle malattie cardiovascolari (circa 60% dei casi), dalle malattie respiratorie (circa 25% dei casi) e dalle neoplasie maligne (circa 15% dei casi)33.
La miglior stima del rischio di mortalità nei pazienti con acromegalia è fornita da una meta-analisi di 16 studi pubblicati tra il 1970 ed il 200568: secondo questa meta-analisi, il tasso di
mortalità standardizzato (SMR) globale è pari ad 1,72, che sta ad indicare un aumento del rischio di mortalità negli acromegalici del 72% rispetto a quello della popolazione generale. E’ stata dimostrata inoltre una riduzione media dell’aspettativa di vita di circa 10 anni69,70.
I principali determinanti di mortalità sono: alti livelli di GH, età più avanzata, maggiore durata sintomi prima della diagnosi69,71, alti livelli di IGF-171-73, ipertensione, malattia
17 cardiovascolare74, radioterapia ipofisaria ed ipocorticosurrenalismo non adeguatamente
corretto dalla terapia sostitutiva75,76.
Il raggiungimento di un buon controllo di malattia, con livelli di GH <2,5 μg/L (o addirittura <1 μg/L), o la definitiva guarigione riportano invece il tasso di mortalità sullo stesso livello della popolazione generale70-72,77.
Diagnosi
La diagnosi di acromegalia si effettua seguendo le indicazioni fornite dalle Linee Guida dell’Endocrine Society78.
La malattia viene sospettata negli individui che si presentano con manifestazioni cliniche tipiche dell’eccesso di GH, che includono: ingrandimento della mandibola con prognatismo e diastasi dentaria, ingrandimento delle estremità (il paziente riferisce di aver aumentato il numero di scarpe o dei cappelli o di aver dovuto allargare la misura degli anelli), ingrossamento del naso e delle bozze frontali, con tratti somatici che divengono più grossolani. Più spesso i pazienti si presentano con le complicanze associate alla malattia: sindrome delle apnee ostruttive notturne, diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa, artropatie, sindrome del tunnel carpale, iperidrosi, cefalea.
La diagnosi di acromegalia è una diagnosi biochimica: pertanto, per tutti i pazienti che si presentano con le caratteristiche cliniche sopra descritte, il primo passo consiste nell’eseguire uno screening biochimico per confermare il sospetto clinico79-81. L’esame di
scelta è la misurazione dei livelli sierici di IGF-1 mediante un prelievo venoso eseguito a digiuno. L’IGF-1 è un indice integrato della secrezione di GH82, la cui concentrazione è
aumentata pressoché in tutti i pazienti acromegalici, permettendone la discriminazione rispetto ai soggetti sani83,84. Una normale concentrazione sierica di IGF-1 di fatto esclude
la diagnosi di acromegalia.
Dal momento che i valori di IGF-1 variano con l’età (vedi paragrafo “Fisiologia del GH e dell’IGF-1”), i risultati del prelievo devono essere interpretati in funzione dell’età del paziente. Negli acromegalici i valori medi dell’IGF-1 risultano aumentati di 7 volte rispetto ai valori medi normali corretti per età e correlano con la gravità dei sintomi e l’entità della crescita dei tessuti molli85.
18 Occorre poi prestare attenzione ad alcune condizioni che si associano ad una diminuzione dei livelli sierici di IGF-1 come l’ipotiroidismo, la malnutrizione, il diabete mellito di tipo 1 scarsamente controllato, l’insufficienza epatica o renale e l’assunzione di terapia estro-progestinica86-88. In queste situazioni, il sospetto clinico deve essere confermato o smentito
dall’esecuzione di una curva da carico orale di glucosio (OGTT).
Il paziente acromegalico ha livelli di GH mediamente più alti rispetto al soggetto sano; inoltre le concentrazioni di GH presentano solo modeste variazioni nel corso delle 24 ore e nella maggior parte dei pazienti non si modificano in risposta a stimoli come il pasto o l’esercizio fisico. Nonostante questo, è sconsigliato utilizzare una misurazione random dei livelli di GH per porre diagnosi di acromegalia: spesso infatti i valori random di GH nel paziente acromegalico sono compresi in un range che va dai 2 μg/L ai 10 μg/L, valori riscontrabili anche nei soggetti sani (figura 2, paragrafo “Fisiologia del GH e dell’IGF-1”).
Nei soggetti in cui si riscontrano concentrazioni di IGF-1 elevate o di dubbia interpretazione, il secondo step diagnostico prevede la misurazione dei livelli sierici di GH dopo un carico orale di glucosio (OGTT), un test dinamico altamente specifico per la conferma o l’esclusione della diagnosi di malattia. L’OGTT prevede la misurazione mediante prelievo venoso dei livelli di GH, della glicemia e dell’insulinemia al tempo 0, momento in cui viene somministrato un carico orale di 75 gr di glucosio, e poi ai minuti +30, +60, +90, +120. Nei soggetti sani le concentrazioni sieriche di GH scendono al di sotto di 1 μg/L entro 2 ore dall’ingestione del glucosio, nei pazienti acromegalici invece si mantengono solitamente al di sopra dei 2 μg/L.
Pertanto un nadir dei livelli sierici di GH < 1 μg/L entro 2 ore dalla somministrazione del carico orale di glucosio solitamente esclude la diagnosi di acromegalia79,89.
Una volta eseguita la diagnosi biochimica, le Linee Guida raccomandano l’esecuzione di un esame di imaging per individuare l’origine dell’ipersecrezione di GH. Dal momento che nel 95% circa dei casi l’eziologia è riconducibile alla presenza di un adenoma ipofisario GH-secernente, i pazienti vengono sottoposti ad una risonanza magnetica (RM) per la valutazione della regione ipotalamo-ipofisaria. La RM è l’esame di scelta per lo studio delle
19 dimensioni, della sede e dell’invasività dell’adenoma90; la tomografia computerizzata (TC),
meno sensibile, viene riservata ai casi in cui la risonanza magnetica è controindicata o non è disponibile.
Se la RM evidenzia la presenza di un macroadenoma ad estensione soprasellare, è indicato sottoporre i pazienti ad un esame del campo visivo per escludere un difetto della visione causato dalla compressione del chiasma ottico ad opera del tumore91.
Qualora la RM dovesse risultare normale, si possono prendere in considerazione esami più approfonditi come la misurazione dei livelli sierici di GHRH, o esami di imaging come la TC del torace e dell’addome o la scintigrafia con 111In-pentetreotide (Octreoscan) per la
ricerca di fonti ectopiche di secrezione del GH92,93.
FIGURA 5:ALGORITMO PER LA DIAGNOSI DI ACROMEGALIA
MRI:RISONANZA MAGNETICA;CT:TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA;GHRH:FATTORE DI RILASCIO IPOTALAMICO DEL GH.(MODIFICATA DA MELMED S.ANTERIOR PITUITARY. IN:
20 Per completare l’inquadramento diagnostico del paziente acromegalico occorre poi valutare la funzione ipofisaria basale e dopo test di stimolo, correggendo eventuali deficit ormonali, e valutare le comorbidità associate, per cui ci si può avvalere di indagini come ecocardiogramma, holter-ECG, monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (aBPM), polisonnografia, pancolonscopia, mineralometria ossea computerizzata con tecnica DXA (MOC-DXA), ecografia tiroidea, questionario sulla qualità della vita nell’acromegalia (AcroQoL).
Trattamento
Obiettivi terapeutici e controllo di malattia
Gli obiettivi da raggiungere con il trattamento dell’acromegalia sono78:
normalizzazione biochimica: quindi la correzione dell’eccesso ormonale;
riduzione del rischio di mortalità, riportando il paziente acromegalico ad avere un rischio di mortalità comparabile a quello della popolazione generale;
scomparsa o attenuazione dei sintomi;
controllo della massa tumorale e preservazione della funzionalità ipofisaria.
Un elemento da tenere in considerazione è la mancanza di un accordo condiviso sui valori di GH e IGF-1 che devono essere ottenuti per prevenire le comorbidità o ridurre il rischio di mortalità. Alcuni studi indicano che la soppressione dei valori di GH al di sotto di 1 μg/L dopo OGTT e valori di IGF-1 all’interno del range di normalità per età correlano con la riduzione del rischio di mortalità70-72,94. Tuttavia il criterio migliore per definire il controllo
di malattia sembra essere rappresentato dalla normalizzazione dei valori di IGF-1: infatti i livelli di IGF-1 correlano con le comorbidità in misura maggiore di quanto lo facciano i valori di GH soppressi dopo OGTT83,95, la concentrazione sierica di IGF-1 è maggiormente
indicativa riguardo la sensibilità insulinica del paziente rispetto alla concentrazione sierica di GH83,95 ed infine è stato dimostrato che alcuni pazienti con malattia clinicamente attiva
e valori di IGF-1 al di sopra del range di normalità per età presentano in realtà valori di GH soppressi al di sotto 1 μg/L96,97.
21
Terapia chirurgica
L’intervento di adenomectomia è indicato come terapia di prima linea per la maggior parte dei pazienti78,81,98. L’approccio chirurgico preferito è quello condotto per via transfenoidale
endonasale, sia con l’utilizzo del microscopio operatorio, sia con una più recente tecnica endoscopica99,100; per il trattamento dell’acromegalia i due approcci risultano
sostanzialmente equivalenti100.
L’efficacia dell’intervento è influenzata principalmente dall’esperienza del neurochirurgo 101-103 e dalle dimensioni dell’adenoma: quando eseguito da chirurghi esperti l’intervento di
adenomectomia permette la remissione della malattia in oltre l’85% dei microadenomi e nel 40-50% dei macroadenomi99,100,104. Pertanto la chirurgia è il trattamento di prima scelta
per78:
microadenomi;
macroadenomi che sembrano essere totalmente resecabili (ovvero quelli senza invasione del seno cavernoso o delle strutture ossee);
macroadenomi che hanno un effetto compressivo sulle strutture circostanti, causando ad esempio difetti della visione.
L’approccio chirurgico può essere considerato anche per i pazienti con macroadenomi ad estensione extrasellare, non totalmente resecabili ed in mancanza di effetti compressivi: il debulking chirurgico infatti permette di migliorare l’outcome della successiva terapia medica105-107.
La percentuale di ricorrenza di malattia dopo l’intervento chirurgico è compresa tra il 2% e il 10%99,104,108,109. Le complicanze della chirurgia includono: ipopituitarismo (più frequente
l’ipogonadismo, fino al 30% circa dei pazienti), diabete insipido centrale (3-5% dei casi), epistassi (3-5%), rinoliquorrea (1-3%)99,100,108,110. Sono molto rare le complicanze maggiori
quali danno delle arterie carotidi interne, meningiti, perdita del visus111; molto basso è il
rischio di mortalità perioperatoria (<1%)108,111. Tutte le complicanze si verificano più
22
Terapia medica con analoghi della somatostatina (SSA)
Gli analoghi della somatostatina sono farmaci che agiscono legandosi ai recettori della somatostatina e determinandone l’attivazione: così facendo viene trasmesso il segnale di soppressione della secrezione di GH112. In particolare, delle 5 diverse tipologie recettoriali
della somatostatina, i sottotipi SSTR2 e SSTR5 sono quelli espressi in più del 90% degli adenomi somatotropi113.
Gli analoghi della somatostatina maggiormente utilizzati sono l’octreotide ed il lanreotide, entrambi disponibili in formulazioni a lento rilascio (Octreotide LAR -Long-Acting Release- e Lanreotide depot/autogel) che ne consentono una somministrazione ogni 28 giorni. Sia l’octreotide sia il lanreotide si legano con elevata affinità al sottotipo recettoriale SSTR2 e con affinità leggermente inferiore al SSTR5 ed hanno un’efficacia paragonabile nel controllo dei marker biochimici della malattia e dei sintomi114-116.
Un analogo della somatostatina introdotto recentemente nella terapia dell’acromegalia è il pasireotide: questo si lega con alta affinità ai sottotipi recettoriali SSTR1, SSTR2, SSTR3 ed SSTR5117. L’utilizzo del pasireotide è stato proposto per il trattamento degli adenomi
somatotropi resistenti alla terapia con octreotide118, dal momento che il pasireotide si lega
al SSTR5 con affinità superiore rispetto all’altro analogo, riuscendo a raggiungere il controllo biochimico della malattia in una percentuale maggiore di pazienti119.
La terapia con SSA inoltre determina una riduzione significativa delle dimensioni dell’adenoma in più della metà dei pazienti trattati120: una meta-analisi del 2012 mostra che
gli analoghi della somatostatina riducono di oltre il 50% il volume tumorale nel 59% dei pazienti trattati, e la riduzione volumetrica correla con il controllo ormonale121.
Pertanto la terapia con analoghi della somatostatina è indicata78:
come terapia di prima scelta nei pazienti che hanno macroadenomi extrasellari non totalmente resecabili con l’intervento chirurgico e privi di effetti compressivi, nei pazienti in cui il rischio chirurgico è troppo elevato o in quelli che rifiutano la chirurgia;
come terapia adiuvante l’intervento chirurgico, se questo non ha raggiunto il controllo biochimico di malattia;
23 come terapia neoadiuvante all’intervento chirurgico nei pazienti che hanno una grave sindrome delle apnee ostruttive, con ispessimento dei tessuti molli faringei, e nei pazienti con insufficienza cardiaca. Infatti la terapia con SSA riduce rapidamente l’ispessimento dei tessuti molli, riducendo le complicanze legate all’intubazione pre-operatoria122; inoltre in alcuni pazienti migliora la funzione cardiaca, aumentando la
sicurezza dell’anestesia123,124.
La terapia con analoghi della somatostatina utilizzata sia in prima linea, sia in seguito ad un intervento chirurgico inefficace, permette la normalizzazione dei valori di IGF-1 nel 17-35% dei pazienti119,125,126. Inoltre i pazienti riferiscono un miglioramento delle artralgie,
dell’iperidrosi, dell’ispessimento dei tessuti molli, della cefalea127, del russamento e delle
apnee ostruttive notturne128,129.
Gli effetti collaterali della terapia con analoghi della somatostatina sono comuni ma spesso hanno breve durata e recedono con la continuazione del trattamento. I pazienti possono presentare nausea, crampi addominali, flatulenza e diarrea; meno comunemente irritazione cutanea nel sito di iniezione130. E’ frequente la formazione di fango biliare e di calcoli della
colecisti, solitamente asintomatici, che si verifica nel 25% dei pazienti128. Infine octreotide
e lanreotide possono causare un transitorio aumento dei valori glicemici, reversibile dopo l’interruzione della terapia, mentre il pasireotide può provocare una severa iperglicemia che spesso richiede il trattamento insulinico.
Terapia medica con antagonista recettoriale del GH (Pegvisomant)
Il pegvisomant (Peg) è un antagonista recettoriale del GH: compete con il GH endogeno per il legame al proprio recettore (GHR), per il quale il Peg ha maggiore affinità, inibendone l’attivazione e la trasmissione intracellulare del segnale131. Pertanto il pegvisomant blocca la
produzione di IGF-1 e gli effetti periferici del GH131,132.
Dal momento che il pegvisomant inibisce l’attività del GH, ma non la sua secrezione, l’eccesso di GH continua a persistere durante il trattamento, ed i valori di GH non possono essere utilizzati per monitorare l’efficacia dello stesso133.
24 Nei primi trials clinici il Peg, somministrato quotidianamente con iniezioni sottocutanee, ha mostrato avere un’efficacia elevata, dose-dipendente: si è ottenuta la normalizzazione dei valori di IGF-1 nel 95% dei casi, nei pazienti trattati con dosi di Peg fino a 40 mg/die134,135.
Tuttavia i risultati della pratica clinica non sono altrettanto eccellenti. Un recente studio di sorveglianza internazionale, condotto su 1288 pazienti acromegalici in terapia con pegvisomant, ha evidenziato una normalizzazione dei valori di IGF-1 nel 63% dei pazienti136. Questa discrepanza è verosimilmente dovuta alla scarsa compliance del paziente
al trattamento, che deve essere assunto quotidianamente, oppure a dosaggi del farmaco inadeguati.
La terapia con pegvisomant è indicata78:
come terapia adiuvante l’intervento chirurgico, se questo non ha raggiunto il controllo biochimico di malattia;
in associazione alla terapia con analoghi della somatostatina, nei pazienti con incompleta normalizzazione dei valori di GH/IGF-1, nonostante l’alto dosaggio degli SSA.
Il pegvisomant non ha un effetto di riduzione del volume tumorale: dal momento che non inibisce la secrezione di GH, presumibilmente l’adenoma somatotropo può continuare a crescere durante la terapia137. Un aumento delle dimensioni dell’adenoma è stato
evidenziato nel 3-5% dei pazienti136,138, pertanto è consigliato eseguire una RM di controllo
6 e 12 mesi dopo l’inizio della terapia, continuando poi il monitoraggio annualmente qualora non si riscontrino cambiamenti volumetrici78.
Gli effetti collaterali della terapia con Peg comprendono reazioni a livello del sito di iniezione, come lipoipertrofia o lipoatrofia139, ed innalzamento dei valori delle transaminasi.
Sebbene questo effetto collaterale sia infrequente (2,5% dei soggetti trattati)136, è suggerito
il monitoraggio della funzionalità epatica mensilmente durante i primi 6 mesi di terapia ed in seguito semestralmente, interrompendo la terapia qualora i valori delle transaminasi dovessero aumentare oltre 3 volte il limite superiore del range di normalità78.
25
Terapia medica con dopamino-agonisti
I dopamino-agonisti sono farmaci che agiscono legandosi ed attivando i recettori dopaminergici: in questo modo mimano l’azione inibitoria della dopamina sulle cellule dell’adenoipofisi, riducendo la secrezione di GH140.
I dopamino-agonisti utilizzati nel trattamento dell’acromegalia sono la bromocriptina e la cabergolina; tuttavia la cabergolina, avendo un’efficacia maggiore e minori effetti collaterali, di fatto è il farmaco di scelta141.
Una meta-analisi mostra che la cabergolina permette la normalizzazione dei livelli di IGF-1 in un 30% circa dei pazienti trattati141, risultato che deve comunque essere interpretato
con attenzione perché gli studi inclusi nella meta-analisi hanno una definizione poco chiara dei gruppi di pazienti e si avvalgono di misurazioni dell’IGF-1 non rigorose. L’efficacia della cabergolina infatti è perlopiù limitata ai casi in cui si ha soltanto un modesto incremento dei valori di GH e IGF-1142; inoltre, nonostante l’iniziale efficacia, la risposta al farmaco
tende a diminuire con il tempo143.
L’uso della cabergolina è indicato78:
come terapia adiuvante l’intervento chirurgico, se questo non ha raggiunto il controllo biochimico di malattia, in presenza di un modesto incremento dei valori di IGF-1 e di lievi segni clinici dell’eccesso di GH;
in associazione alla terapia con analoghi della somatostatina, in presenza o meno di un adenoma co-secernente GH e PRL.
Gli effetti collaterali della cabergolina comprendono nausea, cefalea, confusione mentale e congestione nasale.
Terapia radiante
La radioterapia (RT) è indicata78:
come terapia adiuvante nei pazienti in cui l’intervento chirurgico e/o la terapia medica non hanno raggiunto il controllo biochimico della malattia, mai come terapia di prima linea.
26 Esistono due tipi di radioterapia: la RT frazionata, detta anche RT convenzionale, e la radioterapia stereotassica (SRT).
La RT convenzionale prevede l’utilizzo di un acceleratore lineare per la generazione dei raggi X; il trattamento viene effettuato attraverso numerose sedute nell’arco di 6 settimane.
La SRT prevede l’utilizzo di un acceleratore lineare o della tecnica gamma knife per la generazione rispettivamente di raggi X o raggi γ
,
ed è eseguito in una singola seduta o in un numero limitato di sedute, in cui viene somministrata una radiazione ad alto dosaggio. Il motivo per cui la radioterapia non è utilizzabile in prima linea è legato al fatto che sono necessari molti anni perché si abbia l’effetto terapeutico completo144,145. Il vantaggioprincipale è la possibilità di raggiungere il controllo biochimico di malattia, limitando quindi la necessità di assumere la terapia medica a tempo indeterminato146.
Sia la RT convenzionale sia la SRT sono efficaci nel ridurre la dimensione dell’adenoma ipofisario, ottenendo la normalizzazione dei valori di IGF-1 nel 50% dei pazienti nell’arco di 10 anni nel caso della RT convenzionale144,145, nel 10-60% dei pazienti nell’arco di 15
anni nel caso della SRT147,148. Sebbene l’efficacia delle due tecniche sia paragonabile, è
preferibile l’utilizzo della SRT perché il tempo necessario per raggiungere la remissione della malattia è inferiore148, e perché la singola seduta di terapia (o il numero modesto di sedute)
incrementa la compliance del paziente. La SRT tuttavia non è utilizzabile in caso di adenoma situato a pochi mm dal chiasma ottico o dalle vie ottiche: le alte dosi utilizzate danneggerebbero queste strutture causando la perdita della vista149, pertanto in queste
situazioni è necessario il ricorso alla RT convenzionale78.
Gli effetti collaterali della radioterapia comprendono l’ipopituitarismo, che si presenta in più del 50% dei pazienti entro 5-10 anni, con una prevalenza che aumenta nel tempo145,150,151. L’ipopituitarismo ha una prevalenza simile nei pazienti trattati con RT
convenzionale e SRT152. Sono state descritte altre complicanze rare quali: danno dei nervi
cranici indotto dalle radiazioni, neoplasie intracraniche secondarie, conseguenza dell’irradiazione ricevuta, danni cerebrovascolari, radionecrosi e alterazioni cognitive153-155.
27
Scelta della strategia terapeutica
FIGURA 6:ALGORITMO PER IL TRATTAMENTO DELL’ACROMEGALIA
OGTT:CURVA DA CARICO ORALE DI GLUCOSIO;MRI:RISONANZA MAGNETICA;SRL:TERAPIA CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA;DA:TERAPIA CON DOPAMINO-AGONISTI;SRT:
RADIOTERAPIA STEREOTASSICA.(TRATTA DA KATZNELSON L.ACROMEGALY: AN ENDOCRINE
SOCIETY CLINICAL PRACTICE GUIDELINE.JCLIN ENDOCRINOL METAB 2014;99:3933-3951)
Per la scelta del trattamento terapeutico si seguono le indicazioni fornite dalle Linee Guida dell’Endocrine Society78.
L’intervento chirurgico di adenomectomia per via transfenoidale è la terapia di prima scelta nella maggior parte dei pazienti: il successo dell’intervento si può valutare con la misurazione della concentrazione sierica di IGF-1 almeno 12 settimane dopo l’intervento, tempo necessario perché il declino dei valori si possa manifestare. Le concentrazioni di GH
28 presentano un declino molto più rapido; può essere utile inoltre la misurazione del nadir dei valori di GH dopo OGTT. 12 settimane dopo l’intervento è suggerita anche l’esecuzione di una risonanza magnetica per valutare l’eventuale presenza di un residuo tumorale e per il controllo delle strutture circostanti.
La normalizzazione dei livelli di IGF-1 e concentrazioni sieriche di GH indosabili, oppure la soppressione dei valori di GH < 1 μg/L entro 2 ore dalla somministrazione del carico orale di glucosio, indicano la remissione chirurgica della malattia156. Il paziente quindi deve
essere monitorato, ripetendo annualmente i prelievi per GH e IGF-1.
Qualora l’intervento chirurgico non abbia permesso la remissione o il controllo della malattia è necessario il ricorso alla terapia medica. La terapia medica può essere scelta anche come primo approccio terapeutico nei pazienti in cui la chirurgia ipofisaria è inattuabile o controindicata, oppure come trattamento neoadiuvante la chirurgia, nei pazienti con gravi comorbidità che potrebbero complicare l’intervento chirurgico (vedi paragrafo “Terapia medica con analoghi della somatostatina”).
Tra le terapie mediche a disposizione, solitamente si ricorre in primis all’utilizzo degli analoghi della somatostatina nelle loro formulazioni a lento rilascio. In caso di controllo biochimico parziale della malattia nonostante un dosaggio massimale di SSA, si può associare l’utilizzo della cabergolina o, più spesso, quello del pegvisomant.
Il pegvisomant viene introdotto ad un dosaggio iniziale di 10 mg/die; il dosaggio viene quindi controllato ed eventualmente aumentato fino ai 40 mg/die per raggiungere il controllo biochimico di malattia. Una volta ottenuto il controllo di malattia, è frequente l’interruzione della terapia con SSA e il proseguimento del solo Peg in monoterapia.
La radioterapia stereotassica può esser presa in considerazione sia dopo l’intervento chirurgico, qualora questo non abbia consentito la remissione o il controllo della malattia, sia dopo la terapia medica, qualora questa risulti inefficace o comporti effetti collaterali intollerabili per il paziente.
29
Follow up a lungo termine
Il follow up dei pazienti con malattia in remissione dopo intervento chirurgico o controllata con terapia medica prevede controlli semestrali o annuali delle concentrazioni sieriche di GH, IGF-1 e dei valori di GH dopo soppressione con OGTT. Il funzionamento degli altri assi ipofisari deve essere valutato annualmente.
Dovrebbe essere ripetuta ogni anno una risonanza magnetica per visualizzare eventuali residui o recidive tumorali dopo intervento chirurgico o per monitorare le dimensioni, la sede e l’invasività dell’adenoma controllato dalla terapia medica98. Nei pazienti in terapia
con Peg è indicata l’esecuzione di una risonanza magnetica ogni 6 mesi per il primo anno di terapia: in mancanza di modificazioni delle dimensioni tumorali, la risonanza magnetica può essere ripetuta annualmente137.
Nei pazienti con macroadenoma ad estensione sovrasellare è indicato ripetere un esame campimetrico per escludere difetti della visione.
Dal momento che l’acromegalia è una malattia sistemica che si associa a numerose comorbidità, il follow up a lungo termine del paziente acromegalico non può prescindere dal rigoroso monitoraggio delle suddette comorbidità. E’ necessario il controllo della pressione, della condizione metabolica del paziente (controllo della glicemia, dell’insulino-resistenza, dell’assetto lipidico), delle complicanze cardiovascolari, respiratorie, endocrine ed osteoarticolari. Per le complicanze neoplastiche della malattia, è indicato eseguire un’ecografia tiroidea in presenza di nodularità palpabili della tiroide; è indicato inoltre ripetere una pancolonscopia ogni 3-4 anni98 per lo screening del carcinoma del colon-retto.
Infine, per l’impatto psicologico che la malattia può avere, è suggerito un supporto psicologico per i pazienti che ne manifestano il bisogno78.
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Lo studio
Scopo dello studio
Gli scopi del seguente lavoro sono:
valutare la densità minerale ossea nei pazienti acromegalici al momento della diagnosi di malattia, esaminando anche la distribuzione dei fattori influenzanti la massa ossea nella popolazione in studio;
valutare eventuali variazioni della densità minerale ossea nel corso del follow up e i fattori che ne sono responsabili;
valutare l’influenza della terapia medica o chirurgica dell’acromegalia sulle variazioni della massa ossea nel corso del follow up.
Materiali e metodi
Pazienti
I dati sono stati raccolti su un database di 322 pazienti afferenti alle Unità Operative di Endocrinologia 1 e 2 dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana con diagnosi di acromegalia posta tra il 1967 ed il 2017.
Da questo database sono stati esclusi i pazienti per i quali la documentazione clinica a nostra disposizione non era completa (n = 85). Dei restanti 237 pazienti sono stati esclusi coloro per i quali non era stata eseguita una valutazione densitometrica alla diagnosi di acromegalia (n = 126): questo poteva verificarsi perché la diagnosi di malattia veniva posta prima che la densitometria ossea venisse utilizzata routinariamente per la valutazione iniziale del paziente acromegalico oppure perché il paziente riceveva diagnosi ed iniziale terapia presso altro centro, prima di giungere a Pisa.
Lo studio comprende quindi una coorte di 111 pazienti acromegalici nei quali la densità minerale ossea a livello del rachide lombare e del collo femorale è stata valutata alla diagnosi di malattia; per 68 di essi sono inoltre disponibili una o più valutazioni densitometriche successive.
31 Le caratteristiche dei pazienti alla diagnosi di acromegalia sono riportate nella tabella 2.
Variabile Tot pazienti (n = 111) Femmine (n = 61) (n = 50) Maschi
Età alla diagnosi (anni) 52 (41 - 58) 54 (40,5 - 63) 51 (41,3 - 55) Macroadenoma 74 (66,67%) 36 (59%) 38 (76%) Ritardo stimato di diagnosi (mesi) 60 (36-120) 72 (36 - 120) 60 (36 - 120) GH alla diagnosi (μg/L) 6,9 (3,38 - 20,55) 6,4 (2,85 - 18,76) 7,6 (4,3 - 22,3) IGF-1 alla diagnosi (ng/mL) 750 (598,25 -
950,25) 680 (541,2 - 915) 843,5 (669,1 - 1056,13) IGF-1 index alla diagnosi 2,23 (1,74 - 2,88) 2,1 (1,56 - 2,64) 2,59 (1,93 - 3,32) Fumatori Ex fumatori 35 (31,53%) 24 (21,62%) 18 (29,5%) 5 (8,2%) 17 (34%) 19 (38%) Durata abitudine al fumo (anni) 0 (0 - 20)
10,02 ± 13,29 0 (0 - 5,75) 6,1 ± 11,29 15 (0 - 27,5) 15,34 ± 14,1 BMI alla diagnosi 28,07 (25,03 - 31) 25,9 (24,2 - 31,1) 28,83 (26,8 -
30,9) Ipertensione alla diagnosi 48 (43,24%) 26 (42,6%) 22 (44%) Diabete alla diagnosi 19 (17,12%) 8 (13,1%) 11 (22%) Ipercolesterolemia alla diagnosi 40 (36,04%) 27 (44,3%) 13 (26%) Malattia renale cronica 2 (1,8%) 1 (1,6%) 1 (2%) Ipopituitarismo alla diagnosi
- Ipotiroidismo - Ipocorticosurrenalismo - Ipogonadismo 16 (14,41%) - 8 (7,2%) - 4 (3,6%) - 11 (9,91%) 2 (3,28%) - 2 (3,28%) - 0 (0%) - 0 (0%) 14 (28%) - 6 (12%) - 4 (8%) - 11 (22%) Menopausa alla diagnosi 36 (32,43%) 36 (59%)
Durata menopausa alla diagnosi (mesi)
120 (72 - 180) 120 (72 - 180) Terapia sostitutiva estro-progestinica 1 (2,78% dei
soggetti in menopausa)
1 (2,78% dei soggetti in menopausa)
Malattie osteopenizzanti alla diagnosi 4 (3,64%) 3 (5%) 1 (2%) Terapie osteopenizzanti alla diagnosi 21 (18,92%) 15 (24,6%) 6 (12%) Calcemia totale alla diagnosi
(mg/dL) 9,45 (9,1 - 9,8) 9,5 (9,1 - 9,9) 9,3 (9,1 - 9,7) Calcio ione alla diagnosi (mmol/L) 1,27 (1,27 - 1,29) 1,27 (1,23 - 1,29) 1,28 (1,24 - 1,29) Fosforemia alla diagnosi (mg/dL) 4,2 (3,8 - 4,5) 4,2 (3,8 - 4,5) 4,2 (3,8 - 4,6) Paratormone (PTH) alla diagnosi
(pg/mL) 37 (28 - 47) 39 (28 - 47) 36 (25,75 - 48,75) 25-OH vitamina D alla diagnosi
(ng/mL) 17 (10,6 - 23,7) 15,65 (8,03 - 25,55) 18,6 (10,9 - 21,9) BMD vertebrale alla diagnosi
(g/cm2) 1,039 (0,899 - 1,142) 1,011 (0,865 - 1,141) 1,049 (0,967 - 1,156)
T-score vertebrale alla diagnosi -0,54 (-1,56 -
0,21) -0,55 (-1,93 - 0,45) -0,54 (-1,3 - 0,1) Z-score vertebrale alla diagnosi -0,04 (-0,9 - 1) 0,1 (-0,71 - 1,37) -0,35 (-1,15 -
0,69) Categorie sulla base del T-score
vertebrale: - osso normale
32 - osteoporosi 13 (12,3%) 9 (15,5%) 4 (8,3%)
BMD collo femorale alla diagnosi
(g/cm2) 0,851 (0,766 - 0,934) 0,827 (0,72 - 0,883) 0,894 (0,781 - 0,983)
T-score collo femorale alla diagnosi -0,5 (-1,2 - 0,1) -0,5 (-1,3 - 0,2) -0,55 (-1,1 - 0,1) Z-score collo femorale alla diagnosi 0,29 (-0,3 - 0,9) 0,35 (-0,3 - 1,05) 0,28 (-0,3 - 0,8) Categorie sulla base del T-score collo
femorale: - osso normale - osteopenia - osteoporosi 64 (62,75%) 38 (37,25%) 0 (0%) 34 (61,8%) 21 (38,2%) 0 (0%) 30 (63,8%) 17 (36,2%) 0 (0%) Fratture 1 (0,9%) 1 (1,6%) 0 (0%)
TABELLA 2:TABELLA DESCRITTIVA GENERALE DELLE CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI
ALLA DIAGNOSI DI ACROMEGALIA.I DATI QUALITATIVI SONO ESPRESSI COME NUMERO E
PERCENTUALE DEL TOTALE [N(%)], I DATI QUANTITATIVI SONO ESPRESSI COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE [MEDIANA (25-75)].PER LA DURATA DELL’ABITUDINE AL FUMO, I DATI SONO ESPRESSI SIA COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE, SIA COME MEDIA ± DEVIAZIONE
STANDARD [MEDIA ±SD].
Definizione di attività di malattia e gruppi di terapia
La diagnosi di acromegalia attiva è stata effettuata sulla base dei criteri precedentemente riportati (vedi paragrafo “Trattamento - Obiettivi terapeutici e controllo di malattia”). Il controllo di malattia è stato definito sulla base dell’IGF-1 index, ovvero il rapporto tra il valore di IGF-1 misurato ed il limite superiore del range di normalità dei valori di IGF-1 per la fascia d’età del paziente. Un valore di IGF-1 index > 1 indica la persistenza dell’attività di malattia; viceversa un valore < 1 indica il controllo dell’attività di malattia. Per lo scopo del presente studio, durante il follow up è stato considerato controllato il paziente con un valore di IGF-1 index stabilmente < 1 per almeno 12 mesi prima della rivalutazione della densità minerale ossea.
Come descritto nella sezione sul trattamento dell’acromegalia, i pazienti seguiti in questo studio possono esser stati sottoposti ad una delle seguenti opzioni terapeutiche oppure ad una combinazione delle stesse:
Adenomectomia ipofisaria (Hx) Terapia radiante (Rt)
33 Terapia medica con analoghi della somatostatina (SSA)
Terapia medica con dopamino-agonisti (DA)
Terapia medica con antagonista recettoriale del GH pegvisomant (Peg).
Pertanto il trattamento dei pazienti considerati è riconducibile ad uno dei seguenti schemi terapeutici: Hx SSA Peg Hx e Rt Hx e SSA Hx, Rt e SSA Hx, Rt, SSA e Peg SSA e DA SSA e Peg.
A partire dagli schemi di terapia sopra riportati, si è scelto di suddividere i pazienti in 3 gruppi denominati Hx, SSA e Peg, comprendenti al loro interno più schemi terapeutici con caratteristiche comuni. Nello specifico:
nel gruppo Hx sono stati inseriti gli schemi terapeutici che non prevedono l’utilizzo di terapie di tipo farmacologico;
nel gruppo SSA sono stati inseriti gli schemi terapeutici che prevedono l’utilizzo di terapie farmacologiche (come prima o seconda linea) ad esclusione del pegvisomant; nel gruppo Peg sono stati inseriti gli schemi terapeutici che prevedono l’utilizzo del pegvisomant (che non è mai terapia di prima linea), indipendentemente dai trattamenti precedentemente eseguiti.
L’attribuzione dei pazienti a ciascuno dei gruppi sopra descritti è stata effettuata tenendo conto di un fattore temporale: occorre infatti che il paziente segua uno schema terapeutico da almeno 12 mesi per essere inserito nel corrispondente gruppo di terapia; in caso contrario il paziente viene inserito nel gruppo di terapia corrispondente al precedente schema terapeutico (tabella 3).
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Gruppo di terapia Schemi terapeutici afferenti
Hx Hx
Hx e Rt
Hx e SSA (con SSA < 12 mesi)
SSA SSA
Hx e SSA Hx, Rt e SSA SSA e DA
SSA e Peg (con Peg < 12 mesi)
Hx, Rt, SSA e Peg (con Peg < 12 mesi)
Peg Peg
SSA e Peg
Hx, Rt, SSA e Peg
TABELLA 3:AFFERENZE DEI DIVERSI SCHEMI TERAPEUTICI NEI 3 GRUPPI DI TERAPIA HX,
SSA E PEG.
Valutazione dello stato osseo
La valutazione dello stato osseo è stata effettuata mediante misurazione della densità minerale ossea (BMD, g/cm2) con tecnica DXA (QDR-4500; Hologic Inc., Waltham, MA).
Sono state eseguite scansioni a livello del rachide lombare (L1-L4), del femore (collo
femorale, femorale intertrocanterica e femorale totale) e del radio dell’arto non dominante. E’ stato scelto di utilizzare ai fini dell’analisi statistica i dati riguardanti il rachide lombare ed il collo femorale; abbiamo escluso dall’analisi i dati riguardanti l’osso radiale per il basso numero di pazienti in cui è stata eseguita la valutazione di questo segmento scheletrico.
La demineralizzazione scheletrica è classificata in accordo ai criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO): la densità minerale ossea del paziente viene confrontata con la densità minerale ossea di una popolazione di riferimento (soggetti sani dello stesso sesso e di età pari a 25-30 anni, esaminati quindi nel momento in cui si raggiunge il picco di massa ossea). Nello specifico, il T-score esprime la differenza, in termini di deviazioni standard (SD), tra il valore di BMD misurato nel paziente e il valore di BMD medio della popolazione giovane di riferimento. Un score ≤ -2,5 SD definisce la condizione di osteoporosi; un T-score compreso tra -2,5 e -1 SD definisce la condizione di osteopenia157 (figura 7).
35
FIGURA 7:CLASSIFICAZIONE DELLA BMD SULLA BASE DEL T-SCORE.
Sebbene originariamente il T-score venisse utilizzato per la valutazione delle donne in età post-menopausale, al giorno d’oggi viene comunemente adoperato per soggetti adulti di entrambi i sessi.
Per lo studio di bambini, adolescenti e giovani adulti di età inferiore ai 30 anni viene utilizzato lo Z-score: questo parametro esprime la differenza, in termini di deviazioni standard, tra il valore di BMD misurato nel paziente e il valore di BMD medio di una popolazione di riferimento dello stesso sesso e della stessa età157.
La valutazione del metabolismo fosfo-calcico è stata eseguita mediante dosaggio sierico di calcio totale, fosforo e creatinina utilizzando metodiche standard; il calcio ione è stato dosato attraverso l’uso di elettrodi iono-selettivi (Nova 8 calcium analyser, Nova Biomedical, Walthman, MA). Il PTH plasmatico è stato misurato tramite metodica immunoradiometrica di seconda generazione (DiaSorin, Saluggia); la 25-OH vitamina D mediante metodica immunoradiometrica (DiaSorin, Saluggia).
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Disegno dello studio
Lo studio è di tipo storico-prospettico: sebbene i dati siano stati analizzati in modo retrospettivo, la loro raccolta è avvenuta in maniera prospettica, sulla base di un protocollo standardizzato. Tale protocollo prevede che il paziente venga sottoposto ad uno screening completo delle complicanze dell’acromegalia al momento della diagnosi di malattia, prima che sia intrapresa la terapia di prima linea; successivamente durante le visite di controllo viene rivalutata l’attività di malattia, le complicanze della stessa e vengono decise eventuali modifiche terapeutiche.
Il database è stato costruito raccogliendo i dati presenti nelle cartelle cliniche dei pazienti seguiti dalle U.O. di Endocrinologia. Per ogni paziente, al momento della diagnosi e nei successivi controlli, si è ricercato:
i dati relativi all’attività di malattia o al suo controllo;
lo schema terapeutico in atto e quello eventualmente seguito in precedenza;
i dati relativi al metabolismo fosfo-calcico, al rimodellamento osseo ed alla densità minerale ossea;
la presenza di fattori protettivi per la massa ossea del paziente; la presenza di fattori peggioranti la massa ossea del paziente.
Dal momento che le modificazioni della densità minerale ossea richiedono un lungo intervallo di tempo per essere osservate, si è scelto di considerare soltanto i dati raccolti nei controlli eseguiti dopo almeno 18-24 mesi dall’introduzione della terapia o da eventuali modifiche della stessa.
Per i pazienti che hanno più di un controllo rispondente ai criteri per l’introduzione nello studio, si è scelto di considerare l’ultimo controllo disponibile.
La mediana dei tempi di follow up è di 61 mesi, con un range interquartile di 39 - 104 mesi; la media è di 76,6 mesi, con una deviazione standard di 54,5 mesi. Il tempo massimo di follow up è stato di 241 mesi.
37 I pazienti sono stati distribuiti nei 3 gruppi di terapia (Hx, SSA e Peg) secondo i criteri precedentemente riportati (vedi paragrafo “Definizione di attività di malattia e gruppi di terapia”).
Nel corso del follow up sono state analizzate eventuali modificazioni della densità minerale ossea sia in termini quantitativi, come variazione dei valori di BMD e di T-score, sia in termini categorici, come stabilità, peggioramento o miglioramento della massa ossea del paziente. Tenuta presente la definizione di normalità della BMD, osteopenia ed osteoporosi sulla base del T-score (vedi paragrafo “Valutazione dello stato osseo”), si è definito “peggioramento” il passaggio del paziente dalla condizione di normale BMD alla condizione di osteopenia o osteoporosi; il “miglioramento” è stato definito come passaggio del paziente dalla condizione di osteoporosi a quella di osteopenia o di normale BMD, oppure il passaggio dalla condizione di osteopenia a quella di normale BMD. La “stabilità” della massa ossea indica che il paziente non ha modificato, nel corso del follow up, la categoria di BMD in cui si trova al momento della diagnosi.
L’analisi dei dati si articola nei seguenti punti:
1. E’ stata condotta un’analisi descrittiva generale, al momento della diagnosi, dell’intera popolazione inserita nello studio (n = 111), tenendo conto anche della distinzione tra sesso femminile e sesso maschile.
2. E’ stata valutata la distribuzione delle caratteristiche di malattia e di tutti i fattori influenzanti la massa ossea, al momento della diagnosi, per la totalità dei pazienti suddivisi in 3 categorie (osso normale, osteopenia, osteoporosi) sulla base dei valori del T-score. La suddivisione dei pazienti nelle 3 categorie citate è stata eseguita in maniera separata per i valori di T-score del rachide lombare e per quelli del collo femorale: pertanto la relativa analisi è stata condotta separatamente.
2bis. La stessa analisi è stata ripetuta per il set di pazienti con un controllo al follow up (n = 60 per il rachide lombare, n = 55 per il collo femorale).
