Analisi della prevalenza dei PTC nella casistica di FMTC

Nel nostro gruppo di studio la presenza contemporanea di MTC e PTC è presente esclusivamente in pazienti con fenotipo FMTC.

Sul totale dei 325 pazienti appartenenti a famiglie con sindrome FMTC, 198 pazienti sono stati trattati chirurgicamente.

All'esame istologico sono stati riscontrati 25/198 PTC (12,6%).

Nel grafico n° 21 è mostrata la distribuzione dei 25 PTC associati a MTC in base alla specifica mutazione di RET.

Grafico n. 21: distribuzione dei PTC della casistica in base alla specifica

Prendendo in considerazione i 198 pazienti affetti da FMTC e trattati chirurgicamente possiamo osservare che:

dei 16 pazienti con mutazione al codone 620 trattati chirurgicamente, 4/16 (25%) presentano PTC;

dei 13 pazienti con mutazione al codone 630 trattati chirurgicamente, 1/13 (7,7%) presenta PTC;

dei 2 pazienti con mutazione al codone 648 trattati chirurgicamente, ½ (50%) presenta PTC;

dei 17 pazienti con mutazione al codone 768 trattati chirurgicamente, 1/17 (5,9%) presenta PTC;

dei 96 pazienti con mutazione al codone 804 trattati chirurgicamente, 14/96 (14,6%) presentano PTC;

dei 27 pazienti con mutazione al codone 891 trattati chirurgicamente, 2/27 (7,4%) presentano PTC;

dei 5 pazienti affetti da FMTC ma privi della mutazione di RET, trattati chirurgicamente, 2/5 (40%) presentano PTC.

Grafico n. 22: prevalenza del PTC associato all’MTC in base alla mutazione

5. DISCUSSIONE

In letteratura sono riportati i dati relativi alla prevalenza delle varie sindromi di carcinoma midollare familiare. La sindrome MEN 2A risulta la più comune, comprendendo il 60% degli MTC ad andamento ereditario. A seguire l’FMTC rappresenta il 35% di tali forme mentre la sindrome MEN 2B è ancora più rara con una prevalenza pari al 5%. Tuttavia, nella nostra casistica, la forma ereditaria di MTC più comune risulta essere l’FMTC con una prevalenza del 67,9% rispetto al 24,2% delle MEN 2A e del 7,9% della sindrome MEN 2B (9- 11, 78, 149).In accordo con tale osservazione, la variazione delle percentuali di prevalenza delle sindromi di MTC familiari, è riportata anche in studi recenti (78). Tale osservazione, che risulta essere discordante da quanto riportato in precedenza anche dalle linee guida internazionali sull’MTC, può essere spiegata dal fatto che, con l’introduzione dello screening genetico delle mutazioni di RET, è stato possibile riconoscere come di origine familiare almeno il 7-10 % dei casi di MTC apparentemente sporadici. Tale gruppo di pazienti risulta essere talmente cospicuo, da modificare in modo significativo le percentuali di prevalenza delle diverse sindromi nella nostra casistica. Da segnalare, infatti, che quasi il 50% degli index cases del nostro gruppo di studio non aveva storia di familiarità per tumore midollare della tiroide e che solo l’esecuzione della analisi genetica ha permesso il riconoscimento delle forme familiari.

Come dimostrato nel nostro studio e anche come riportato in letteratura (150- 152), lo screening genetico ha un impatto positivo sull’andamento della malattia tiroidea, in quanto permette una diagnosi precoce e pertanto un trattamento chirurgico radicale nel momento cui l’MTC è ancora intratiroideo.

Questo è mostrato dalla significativa differenza tra l’outcome degli index cases rispetto ai familiari trattati sulla base della positività dello screening.

In termini sia di percentuale di remissione sia in termini di sopravvivenza, infatti, i familiari degli index cases hanno un andamento migliore in modo statisticamente significativo (remissione familiari 75% vs remissione index

cases 45,7%; decessi nel gruppo dei familiari 0% vs decessi nel gruppo degli index cases 4,3%).

All’interno delle forme familiari la sindrome MEN 2B, come è noto dalla letteratura, ha un comportamento più aggressivo rispetto alla sindrome MEN 2A e all’FMTC. L’insorgenza dell’MTC, non solo è precoce entro il primo anno di vita (120, 153, 154) ma anche la prognosi è peggiore.

I risultati della nostra casistica confermano queste osservazioni, infatti nel gruppo dei pazienti con MEN 2B abbiamo una percentuale di decessi di poco inferiore al 30% e nei restanti casi i pazienti mostrano una persistenza di malattia.

Tale percentuale di mortalità è superiore in modo statisticamente significativo rispetto a quella osservata nelle sindromi MEN 2A e FMTC. La differenza di sopravvivenza tra MEN 2A e FMTC non risulta essere statisticamente significativa. Queste ultime in termini di sopravvivenza non risultano essere differenti. Possiamo pertanto ipotizzare che l’MTC che si sviluppa nel contesto di una sindrome MEN 2A o come FMTC possa avere andamento clinico simile e più favorevole rispetto all’MTC che compare nei pazienti portatori della mutazione Met918Thr.

Da segnalare tuttavia che sebbene non si osservi una differenza in termini di sopravvivenza, i pazienti affetti da sindrome MEN 2A mostrano una percentuale inferiore di remissione rispetto all’FMTC in modo significativo (remissione MEN 2A 43,7% vs remissione FMTC 67,9%).

Ad una analisi più accurata, all’interno delle sindromi MEN 2A, inoltre, possiamo osservare come effettivamente siano i pazienti portatori della mutazione germinale RET a carico del codone 634, quelli che hanno un outcome peggiore e che inoltre all’interno del gruppo con FMTC, l’unico decesso è stato osservato in un paziente con mutazione germinale RET a carico di tale codone. Pertanto possiamo concludere e confermare, per quanto già riportato in letteratura, il fatto che principalmente è il tipo di mutazione germinale che

influenza l’outcome dell’MTC.

Se consideriamo la mortalità generale osservata nella nostra casistica, pur inserendo nella valutazione le forme MEN 2B, la cui mortalità è chiaramente maggiore, si osserva una mortalità di circa il 6% (6 decessi/97 pazienti con follow-up medio di circa 7 anni). Tale dato risulta inferiore a quello riportato per MTC di tipo sporadico in letteratura, in quanto, anche negli stadi meno avanzati la mortalità raggiunge almeno il 7% (129).

Si può, da tale osservazione, ipotizzare che la forma familiare abbia un andamento meno aggressivo rispetto alle forme di MTC sporadico. Il miglior

outcome, tuttavia, potrebbe essere attribuito da una parte ad una maggiore

indolenza della forma di MTC ereditaria e dall’altra, tuttavia, non si può escludere che la migliore prognosi derivi dalla efficacia dello screening genetico nell’identificare l’MTC ad uno stadio più precoce e conseguentemente migliorare il tasso di sopravvivenza dei pazienti.

Ulteriori studi, comparativi fra MTC sporadico ed ereditario, che prendano in considerazione lo stadio, l’età alla diagnosi ed eventualmente mutazioni germinali e quelle somatiche di RET per quanto riguarda l’MTC sporadico, saranno necessari al fine di verificare questa differenza nella mortalità osservata.

Dal punto di vista fenotipico, valutando le sindromi classificate come MEN 2A, possiamo osservare nella nostra casistica una prevalenza del feocromocitoma del 69%; questa percentuale è lievemente superiore a quella riportata in letteratura (50%). All’interno delle sindromi MEN 2A vi sono mutazioni a carico di particolari codoni che mostrano delle prevalenze diverse per quanto riguarda la diagnosi di feocromocitoma; in particolare le mutazioni a carico dei codoni 634, 618, 804 mostrano una prevalenza del 68%, 23% e 5,6% rispettivamente; tali percentuali sono simili a quelle riportate in letteratura per i primi due codoni (155).

utile nel confermare l’importanza di una accurata compilazione dell’albero genealogico e di una raccolta di dati dettagliata relativa ai familiari dell’index

cases. L’anamnesi familiare deve essere continuamente aggiornata nel corso del follow-up. L’adozione di questo principio ha permesso di effettuare una

riclassificazione della patologia di tale famiglia studiando le manifestazioni che nel tempo si sono sviluppate nei familiari. Infatti, l’evidenza di una segregazione indipendente su due rami differenti della famiglia 144 delle patologie tiroidea e surrenalica ha consentito di identificare una ulteriore mutazione germinale che era di per sé predisponente alla insorgenza del feocromocitoma.

La prevalenza osservata dell’iperparatiroidismo primario nelle sindromi MEN 2A del nostro studio è globalmente del 17% (11 pazienti) sovrapponibile a quanto riportato in letteratura (32). Analizzando la distribuzione della patologia all’interno delle famiglie possiamo osservare che 10/11 casi sono riportati nelle famiglie con mutazione germinale RET a carico del codone 634, mentre soltanto un caso è riportato nelle famiglie con mutazione a carico del codone 804.

Analizzando nel dettaglio le mutazioni di tali pazienti possiamo osservare che 7/10 (70%) casi appartenenti alle famiglie con mutazione a carico del codone 634 presentavano la mutazione Cys634Arg. Come riportato in letteratura questa risulta essere la mutazione correlata più frequentemente alla insorgenza dell’iperparatiroidismo primario nelle forme MEN 2A (149).

Analizzando il cospicuo numero delle famiglie con mutazione germinale a carico del codone 804, è stato osservato solo un caso di iperparatiroidismo (prevalenza dell’1,4%). Dato che solo in casi sporadici riportati in letteratura la mutazione del codone 804 (110, 156) predispone alla associazione con manifestazioni extratiroidee della MEN 2A, è in corso una revisione dei preparati istologici relativi all’intervento sulle paratiroidi e saranno effettuati ulteriori accertamenti anche genetici al fine di escludere la concomitanza di altri fattori che possano essere stati responsabili di tale quadro nell’unico paziente

osservato appartenente alla famiglia 73.

Nella nostra casistica, a differenza di quanto osservato in altri studi, le famiglie con mutazione RET a carico dei codoni 609, 611 e 620 non mostrano caratteristiche fenotipiche compatibili con sindrome MEN 2A ma con FMTC.

L’associazione con il Lichen cutaneo amiloidosico nella nostra casistica è stata osservata in una percentuale del 19%, simile a quella riportato in letteratura. Per quanto riguarda l’associazione tra MTC e malattia di Hirschsprung, nella nostra casistica, è stata osservata prevalentemente nei pazienti con mutazione germinale RET del codone 609, ed in un solo caso nei pazienti con mutazione 634.

In letteratura è riportato come la malattia di Hirschsprung si possa associare alle manifestazioni tipiche della MEN 2A (feocromocitoma, iperparatiroidismo) ma anche al FMTC (9, 27).

Infine, nel nostro studio è stato affrontato il tema della gestione dei pazienti gene

carriers. Attualmente, come riportato nelle linee guida, questi pazienti, essendo

predisposti con probabilità del 100% a sviluppare MTC, vengono trattati con tiroidectomia profilattica ad una età stabilita sulla base del livello di rischio conferito dalla mutazione germinale RET di cui sono portatori.

Dai risultati emerge che effettivamente, il timing della tiroidectomia può essere stabilito sulla base di criteri biochimici e morfologici durante il follow-up.

Questo permette da una parte un adeguato trattamento e dall’altra di posticipare l’intervento chirurgico riducendo le complicanze chirurgiche.

Ulteriori studi sono comunque necessari per stabilire i criteri soprattutto dal punto di vista biochimico, in quanto il dosaggio della calcitonina ed i range di riferimento sono variabili da laboratorio a laboratorio ed inoltre il test di stimolo con calcio per calcitonina, ad oggi non riesce a discriminare con adeguata approssimazione la presenza di MTC. E’ consigliabile tuttavia, seppur in assenza di cut-off prestabiliti, ripetere sia il dosaggio in condizioni basali, sia il test di

stimolo con calcio, nel corso del tempo al fine di verificare aumenti significativi della Ct che possano essere suggestivi di sviluppo di malattia in associazione con il reperto ecografico.

6. CONCLUSIONI

Il presente studio ha mostrato che lo screening del gene RET ha un impatto sulla prevalenza delle tre sindromi associate a MTC familiare aumentando significativamente la prevalenza dell’FMTC relativamente a quella delle altre due forme.

L’analisi genetica, che permette l’identificazione dei casi positivi, ma ancora sconosciuti, nei familiari degli index cases, impatta in maniera positiva sull’outcome della malattia tiroidea di questi familiari.

Questo studio conferma inoltre che la prognosi delle sindromi di carcinoma midollare familiare è strettamente correlata con il tipo di mutazione e come osservato le mutazioni a carico del codone 634 e la Met918Thr sono quelle con peggiori outcome.

Indipendentemente dall’età e dalla classe di rischio, i valori di Ct basale e dopo stimolo associati all’ecografia del collo sono i cardini del follow-up nei gene

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