Analisi statistica

Per l’analisi statistica delle due popolazioni in esame, sono stati utilizzati due test non parametrici, basati sui ranghi, per campioni indipendenti:

• Mann-Whitney U test, per l’analisi delle variabili continue, come sideremia, ferritina ed Hb. Tale test è l’analogo non parametrico del T-student: viene utilizzato nel momento in cui i dati non hanno una distribuzione gaussiana e vengono esaminate piccole popolazioni.

• Fisher exact test, per l’analisi delle variabili nominali, come sesso, età. È un test utilizzato in situazioni con due variabili nominali dicotomiche e campioni piccoli, per la verifica dell’ipotesi nulla che le popolazioni di origine dei due campioni abbiano la stessa suddivisione dicotomica e che le differenze osservate con i dati campionari siano dovute semplicemente al caso.

Tali test sono stati espressi dall’indicatore di significatività statistica, p, che equivale al parametro α, che indica la probabilità che la differenza ottenuta sia dovuta al caso: valori di p<0,05 sono statisticamente significativi, cioè la probabilità che il parametro ottenuto sia dovuto al caso è molto bassa, al contrario valori maggiori di 0,05 non consentono di rigettare l’ipotesi che sia dovuto al caso. In entrambi i test, il valore p è stato calcolato per confermare la similitudine dei due gruppi, presupposto necessario per il confronto. Infine, è stato utilizzato il two-way ANOVA test per verificare l’effetto di alcuni fattori sui risultati ottenuti. Si tratta di un’estensione dell’one-way ANOVA test, per esaminare due diverse variabili indipendenti (tempo e trattamento) su una variabile dipendente (ferro o ferritina o Hb). Il two-way ANOVA test mira non solo a valutare l’effetto principale di ciascuna variabile indipendente, ma anche a stabilire eventuali interazioni tra di esse. Il parametro p, in tal caso, è stato utilizzato per esprimere l’influenza dei parametri indipendenti di tempo e trattamento sulle singole variabili del ferro, della ferritina e dell’Hb. Il test, una volta effettuato, è stato corretto con il metodo Dunn-Sidak correction, utilizzato per contrastare il problema dei confronti multipli, attraverso correzione del tasso FWER (family-wise error rate), che esprime la probabilità di errore quando si eseguono più test di ipotesi.

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4.2.4 Risultati

I valori di Hb dei 40 pazienti inclusi configuravano un quadro di anemia lieve/moderata (Hb con valori compresi tra 8 e 12 per le donne, tra 8 e 13 per gli uomini):

• 20 pazienti con ferro carbossimaltosio ev (2 infusioni da 500mg a 7 giorni di distanza oppure 1 infusione da 1000mg), di cui 12 di sesso maschile e 8 femminile e con un’età media di 43,5 anni.

• 20 pazienti con protocollo terapeutico sperimentale con ferro sucrosomiale (30mg) per os (2 cpr/die per 60 giorni, successivamente 1 cpr/die per 20 giorni), di cui 11 uomini e 9 donne. La popolazione in esame presentava un’età media di 42 anni. La compliance al trattamento da parte di quasi tutti i pazienti è stata massima.

Al baseline, i pazienti di entrambi i gruppi avevano livelli medi di Hb, ferro e ferritina non significativamente diversi (tab. 12):

1. Hb: nei pazienti trattati con ferro carbossimaltosio il valore medio di Hb era pari a 10,3, mentre nei pazienti in terapia con ferro sucrosomiale era di 11,1 g/dL. 2. Sideremia, con valori medi di 22 e 23, rispettivamente nei pazienti trattati con

ferro carbossimaltosio e ferro sucrosomiale.

3. Ferritina, con valori medi di 10 e 16, rispettivamente nei pazienti trattati con ferro carbossimaltosio e ferro sucrosomiale.

La presenza di valori di p>0,05 esprimono la somiglianza delle popolazioni in esame, rendendo possibile un confronto.

58 Il trend dell’Hb nel corso della terapia è simile in entrambi i due trattamenti:

• Dopo 4 settimane di terapia, i valori medi di Hb, espressi in g/dL, sono notevolmente aumentati in entrambe le popolazioni, di quasi un’unità.

• Al controllo dopo 8 settimane di terapia, i valori medi di Hb sono stati più alti, ma l’aumento è stato minore rispetto a quello osservato nelle prime 4 settimane di terapia.

• Al termine delle 12 settimane di trattamento, sono state evidenziate delle differenze nelle due popolazioni in esame:

o nei pazienti trattati con ferro carbossimaltosio, i valori medi di Hb sono diminuiti, raggiungendo quasi il livello riscontrato al controllo dopo 8 settimane, cioè un valore medio di circa 11,5.

o Al contrario, nei pazienti trattati con ferro sucrosomiale i valori medi di Hb sono aumentati e in modo maggiore rispetto all’aumento degli stessi osservato nel corso delle 4 settimane precedenti, ma minore rispetto a quello osservato nelle prime 4 settimane di terapia, raggiungendo un valore finale medio di Hb superiore a 12.

Riassumendo, i valori medi di Hb sono aumentati nel corso delle prime 8 settimane di terapia, mentre nelle ultime 4 settimane sono diminuiti nei pazienti in trattamento con ferro carbossimaltosio ma aumentati in quelli trattati con ferro sucrosomiale. Sostanzialmente, la risposta al trattamento è stata simile nei due gruppi, senza influenza da parte di altri fattori (p trattamento = 0,25; p tempo < 0,0001; p trattamento x tempo = 0,46). Possiamo osservare quanto appena detto nella seguente tabella.

59 Anche il trend della sideremia nel corso della terapia è simile in entrambi i due trattamenti:

• Dopo 4 settimane di terapia, i valori medi di ferro in circolo, espressi in μg/dL, sono notevolmente aumentati in entrambe le popolazioni, di quasi 40-50 unità. • Al controllo dopo 8 settimane di terapia, i valori medi della sideremia sono stati

leggermente più bassi dei valori raggiunti dopo 4 settimane di terapia.

• Al termine delle 12 settimane di trattamento, sono state evidenziate delle differenze nelle due popolazioni in esame:

o nei pazienti trattati con ferro carbossimaltosio, i valori medi della sideremia sono diminuiti, maggiormente rispetto a quanto siano diminuiti nel corso delle 4 settimane precedenti, raggiungendo un valore medio finale di circa 70.

o Al contrario, nei pazienti trattati con ferro sucrosomiale i valori medi di ferro in circolo sono aumentati, superando i valori raggiunti al termine delle prime 4 settimane di terapia, ergo l’aumento dei valori è stato maggiore rispetto alla diminuzione degli stessi osservata nelle 4 settimane precedenti. Il valore medio di sideremia raggiunto al termine della terapia è di circa 55.

In conclusione, i valori medi di sideremia sono aumentati esponenzialmente nelle prime 4 settimane di trattamento in entrambe le popolazioni in esame. Nelle successive 8

Tabella 13 Trend dell'Hb nei pazienti in terapia con ferro carbossimaltosio e ferro sucrosomiale nel corso di 12 settimane

60 settimane i valori medi di sideremia sono diminuiti nei pazienti in trattamento con ferro carbossimaltosio, mentre in quelli in trattamento con ferro sucrosomiale è stata osservata una diminuzione dei valori al controllo dopo 8 settimane di terapia, seguita da un aumento degli stessi valori, nel corso delle ultime 4 settimane di trattamento. Sostanzialmente, la risposta al trattamento è stata simile nei due gruppi, senza influenza da parte di altri fattori (p trattamento = 0,25; p tempo < 0,0001; p trattamento x tempo = 0,26). Possiamo osservare quanto appena detto nella seguente tabella.

Infine, il trend della ferritina, al contrario di quanto osservato in merito all’Hb e alla sideremia, è stato diverso tra le due popolazioni in esame:

• Nei pazienti trattati con ferro carbossimaltosio, è stato osservato, al termine delle prime 4 settimane, un aumento esponenziale dei valori medi della ferritina (espressi in ng/ml), di oltre 200 unità. Al controllo dopo 8 settimane di terapia, invece, i valori sono diminuiti di circa 1/3 del valore raggiunto al termine delle prime 4 settimane. Infine, nelle ultime 4 settimane, è stato osservato un leggero aumento dei valori medi di ferritina.

• Nei pazienti trattati con ferro sucrosomiale, i valori medi di ferritina sono rimasti invariati nel corso della terapia, con lievi oscillazioni del valore iniziale.

Riassumendo, i valori medi di ferritina sono aumentati nella terapia con ferro carbossimaltosio, mentre nella terapia con ferro sucrosomiale rimangono invariati all’inizio, durante e al termine del trattamento. I due gruppi cominciano la terapia con valori medi di ferritina uguali, ma nel corso del trattamento si discostano, mostrando trend

Tabella 14 Trend della sideremia nei pazienti in terapia con ferro carbossimaltosio e ferro sucrosomiale nel corso di 12 settimane

61 diversi ed evidenziando come i parametri tempo e trattamento influenzino i valori di ferritina (p trattamento = 0,0004; p tempo = 0,0002; p trattamento x tempo = 0,0002). Possiamo osservare quanto appena detto nella seguente tabella.

4.3 Discussione

Sebbene l'anemia nell'IBD sia multifattoriale e le sue cause alla radice debbano essere identificate su base individuale, la carenza di ferro è di gran lunga l'eziologia più comune ed è causata da perdite ematiche e, in misura minore, da meccanismi su base infiammatoria. La supplementazione orale di ferro è stata per molti anni il trattamento di scelta, ma l'ingestione di ferro, tuttavia, è associata a effetti collaterali gastrointestinali e ha dimostrato di avere un impatto sulla composizione del microbioma, che ha un ruolo centrale nella patogenesi dell'IBD104. Le opzioni terapeutiche per correggere l’anemia da carenza di ferro nei pazienti IBD includono una varietà di diverse formulazioni di ferro:

• ev, di cui il più efficace e meglio tollerato è risultato il ferro carbossimaltosio. • os, di cui il più efficace e meglio tollerato è il ferro sucrosomiale.

È la prima volta che viene svolto uno studio di confronto tra ferro carbossimaltosio e ferro sucrosomiale in termini di efficacia nella correzione dell’anemia nei pazienti IBD. Come

Tabella 15 Trend della ferritina nei pazienti in terapia con ferro carbossimaltosio e ferro sucrosomiale nel corso di 12 settimane

62 evidenziato precedentemente nella sezione dei risultati, sia il ferro carbossimaltosio che il ferro sucrosomiale sono stati efficaci nell’incrementare i livelli medi di Hb e sideremia nei 40 pazienti dello studio in esame, mentre la ferritina è aumentata nei pazienti in terapia con ferro carbossimaltosio, a differenza di quelli in terapia con ferro sucrosomiale, in cui i valori medi di ferritina sono rimasti invariati nel corso della terapia, rispetto al valore basale del paziente (o al massimo hanno subito lievi oscillazioni del valore evidenziato all’inizio del trattamento).

L’efficacia di entrambi i farmaci rilevata in questo studio è stata simile a quella riscontrata in altri studi precedenti, svolti su pazienti anemici IBD.

4.3.1 Ferro carbossimaltosio

Nello studio in esame in questa trattazione, è stato evidenziato un aumento dei valori medi di Hb, sideremia e ferritina in quasi tutti i 20 pazienti nel corso delle 12 settimane successive all’infusione di ferro carbossimaltosio, come mostrano le tabelle seguenti inerenti i dati di Hb e sideremia dei pazienti. Il parametro della ferritina è aumentato, a differenza di quanto osservato nei 20 pazienti in terapia con ferro carbossimaltosio.

Tabella 16 Valori di Hb all'inizio e dopo 12 settimane dall’infusione di ferro carbossimaltosio

Tabella 17 Valori di sideremia all'inizio e dopo 12 settimane dall'infusione di ferro

63 Risultati simili sono stati riscontrati in letteratura:

• Uno studio condotto in 101 centri IBD in Germania su 224 pazienti (127 affetti da MC e 97 da RCU), a cui è stata somministrata una dose totale media di farmaco pari a 1139 mg, ha evidenziato che il 65% ha risposto efficacemente al farmaco con aumenti medi di Hb da 10 a 12,3 g/dL, di ferritina da 52 a 103 μg/L, di TSAT dal 15 al 25% e di sideremia da 6,1 a 12,4 μmol/L e non ha avuto reazioni avverse o eventi gravi correlati al farmaco86_.

• Un altro studio condotto su 250 pazienti IBD con anemia lieve/moderata ha evidenziato che dopo una dose media di 500 mg di ferro carbossimaltosio il 74,7% dei pazienti ha raggiunto valori di ferro> 60 μg / dl, il 61,6% aveva ferritina> 100 ng / ml e il 90,7% ha raggiunto Hb> 12/13 g / dl al follow-up105.

4.3.2 Ferro sucrosomiale

Durante lo studio esaminato in questa trattazione, nei 20 pazienti sottoposti a terapia sperimentale con ferro sucrosomiale, è stato riscontrato un aumento dei parametri di Hb e sideremia nel corso dei tre mesi di terapia. Invece, i valori medi di ferritina, al contrario di quanto osservato in merito all’Hb e alla sideremia, sono rimasti invariati nel corso della terapia, con lievi oscillazioni del valore iniziale (tab.). Il trend della ferritina è quindi risultato diverso nei due gruppi in esame, come possiamo notare dal confronto delle tabelle 18 e 19.

Tale dato suggerisce che il ferro sucrosomiale non è in grado di ripristinare i depositi di ferro, espressi dalla ferritina, verosimilmente per il dosaggio farmacologico: una terapia a base di ferro per os prevede una quantità di ferro pari a quella somministrata nella terapia ev ma distribuita in un arco di tempo molto più lungo, con basso dosaggio giornaliero, che non consente il ripristino dei depositi di ferro. La terapia ev di ferro, invece, determina un aumento notevole della ferritina, grazie alla somministrazione di grandi quantità di ferro in un arco di tempo molto breve, che determinano una produzione notevole di ferritina78.

64 Dati simili sul trend dei valori medi di Hb, sideremia e ferritina sono stati riscontrati in letteratura in pazienti in terapia con ferro sucrosomiale.

Uno studio prospettico per la valutazione della tollerabilità e dell’efficacia del ferro sucrosomiale in 30 pazienti con lieve IBD, dopo una terapia di 12 settimana con somministrazione di una compressa di ferro al giorno, ha evidenziato un netto e significativo miglioramento dei parametri ematici, con aumento di Hb nell’86% dei pazienti (da 11,67 a 12,37) e diminuzione dell’attività della malattia IBD. Inoltre, è stato anche osservato un aumento medio della sideremia di 23 mg/dl e del valore medio di TSAT, con un incremento medio del 169%, a differenza di quanto osservato per la ferritina sierica che non è aumentata dal basale 101.

In un altro studio su pazienti con IBD e anemia da carenza di ferro da lieve a moderata (92 pazienti, inclusi 46 intolleranti al solfato ferroso), il ferro sucrosomiale, in quantità di 30–60 mg/die per 2-3 mesi, si è dimostrato efficace nell'innalzamento dell’Hb (+0,92 g/dL), oltre ai livelli di ferritina (come mostrato nella tabella 4) e TSAT, con pochissimi effetti collaterali gastrointestinali. Nel corso del trattamento di 2-3 mesi, l'efficacia del ferro sucrosomiale nell'aumentare di Hb era superiore a quella del solfato ferroso (105– 210 mg/die), con una variazione media di Hb +2,7 g/dL vs. 1,4 g/dL rispettivamente, nonostante dosi inferiori, e simile a quella del ferro saccarato per via endovenosa (100

Tabella 18 Valori di ferritina all'inizio e dopo 12 settimane dall'infusione di ferro

carbossimaltosio

Tabella 19 Valori di ferritina all'inizio e al termine della terapia con ferro sucrosomiale

65 mg/sessione, fino a 500–1000 mg), con variazione media di Hb +1,7 g/dL vs. +1,8 g/dL rispettivamente99.100

Come evidenziato in questa trattazione, la prescrizione di una terapia, a base di ferro sucrosomiale, che preveda l’assunzione, per un certo periodo di tempo, di 2 cpr/die anziché di 1 cpr/die, consente, nel paziente IBD anemico, l’incremento dei valori di Hb e sideremia in un tempo più breve e soprattutto in modo proporzionalmente più efficace rispetto a quanto evidenziato in una terapia che prevede l’assunzione di 1 cpr/die.

4.3.3 Confronto

In letteratura non risultano altri studi svolti su pazienti anemici IBD, con lo scopo di confrontare l’efficacia delle terapie marziali a base di ferro sucrosomiale e ferro ev. Sono stati svolti una serie di studi in altre condizioni cliniche, che hanno consentito di paragonare l’efficacia dei due farmaci nella correzione dell’anemia.

Uno studio condotto su 40 donne, sottoposte a terapia marziale post-intervento di chirurgia bariatrica, di cui 20 hanno ricevuto una terapia a base di ferro saccarato ev e l’altra metà trattamento a base di ferro sucrosomiale (1 cpr/die), non ha evidenziato differenze significative nei livelli di Hb, ferritina e transferrina prima e dopo tre mesi di trattamento con ferro sucrosomiale, mostrando trend dei parametri ematici simili a quelli osservati nei tre mesi successivi all’infusione di ferro saccarato106_{. È stato, quindi,}

evidenziato come la terapia a base di ferro sucrosomiale possa essere una valida alternativa alla terapia marziale ev. La stessa conclusione è stata raggiunta in un altro studio, volto a valutare le prestazioni del ferro sucrosomiale rispetto al ferro per via endovenosa nell'aumentare l'Hb nei pazienti anemici con tumore sottoposti a chemioterapia e darbepoetina alfa, nonché la sicurezza, la necessità di trasfusioni e la qualità della vita: in una coorte di pazienti con anemia correlata alla chemioterapia (Hb con valori compresi tra 8 e 10 g/dL), assegnati in modo causale a terapia a base di ferro gluconato ev 125 mg alla settimana oppure a base di ferro sucrosomiale orale 30 mg/die, non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di aumento dell’Hb nelle due popolazioni in esame, al contrario di quanto rilevato nella tolleranza al trattamento, notevolmente migliore per il ferro sucrosomiale, senza i rischi o gli effetti collaterali del ferro ev107. Rispetto ai preparati a base di ferro somministrati ev, il ferro sucrosomiale presenta:

66 • Un impatto minore sulla qualità di vita del paziente IBD, il quale già è sottoposto all’iniezione del farmaco biologico ev per il trattamento della patologia di base. L’impatto di una terapia a base di ferro carbossimaltosio in un paziente IBD diventa maggiore con l’avanzare dell’età e con l’aumento delle comorbidità • Un costo minore, come dimostrato da un team spagnolo, il quale ha svolto uno

studio su pazienti CDK (malattia renale cronica) con anemia, che erano candidati al ferro endovenoso per mancanza di risposta al ferro orale, sottoponendoli a somministrazione di ferro sucrosomiale come alternativa al ferro gluconato. L’efficacia del ferro sucrosomiale è risultata simile a quella del ferro gluconato, con aumenti di Hb e sideremia pari a quelli visti negli altri studi sopracitati. Inoltre, tale team ha sviluppato un modello di impatto di bilancio di 4 anni per il periodo 2017-2020, evidenziando un risparmio di bilancio complessivo di 775.464 € grazie alla sostituzione del ferro ev con il ferro sucrosomiale102_{. Il costo}

di un ciclo medio di terapia dell’anemia da carenza di ferro è di circa 1302 € per ferro ev, mentre per il ferro sucrosomiale il costo è ridotto nettamente a 111 €, con un risparmio potenziale per paziente pari a 1191 €103_.

• Assenza di effetti collaterali, anche in caso di somministrazione prolungata, che si accompagna soltanto alla presenza di urine più scure. Possedendo un’elevata tollerabilità gastrointestinale, garantisce la massima compliance quando è necessaria una assunzione costante per lunghi periodi, come nei pazienti IBD. Il ferro ev, al contrario del ferro sucrosomiale, presenta una serie di effetti collaterali, da lievi a gravi, fino al rischio per la vita del paziente per la comparsa di reazioni di ipersensibilità (ampiamente trattati nel paragrafo sul ferro carbossimaltosio) e non può essere somministrato nei pazienti di età inferiore ai 14 anni per insufficienza di dati sulla sicurezza del farmaco a disposizione. • Maggiore compliance: il paziente, già sottoposto a terapia ev per l’induzione o il

mantenimento della remissione clinica del MC o RCU, non dovrebbe sottoporsi ad un’ulteriore visita ospedaliera per l’infusione di terapia marziale ev.

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4.4 Conclusione

La correzione dell’anemia nei pazienti IBD viene effettuata preferibilmente, seguendo le linee guida, con terapia marziale ev, per la riduzione dell’assorbimento di ferro che si verifica in patologie intestinali infiammatorie croniche, ma analoghi risultati nel miglioramento dell’Hb e del ferro sono stati evidenziati nei pazienti sottoposti a terapia orale a base di ferro sucrosomiale, formulazione innovativa che consente un maggior assorbimento di ferro a livello intestinale e quindi più efficace in pazienti IBD. Lo studio svolto presso l’Unità Operativa di Gastroenterologia Universitaria di Pisa è il primo studio di confronto delle due terapie marziali in pazienti IBD, in termini di efficacia: visto l’esito positivo dei risultati, ovvero trend dei parametri ematici simili nelle due terapie marziali, e considerati tutti i vantaggi che tale terapia marziale per os offre (minor invasività, minor impatto sulla qualità di vita, costo minore, assenza di effetti collaterali, maggior compliance), il ferro sucrosomiale nella posologia somministrata potrebbe essere considerato un valido sostituto del ferro carbossimaltosio e, per estensione (dal momento che è la formulazione di ferro ev più efficace), delle altre terapie marziali ev per i pazienti con IBD senza coinvolgimento dell'intestino tenue. L'efficacia della terapia con ferro sucrosomiale nei soggetti sottoposti a resezioni intestinali è ancora tutta da dimostrare, dal momento che una ridotta possibilità di assorbimento del ferro potrebbe essere a vantaggio di una terapia endovenosa rispetto ad una per os. Ad ogni modo, poter utilizzare il ferro sucrosomiale in luogo del ferro endovenoso, anche se solo in un sottogruppo di pazienti con IBD, è indubbiamente un vantaggio.

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5 BIBLIOGRAFIA

1. Shivashankar R, Tremaine WJ, Harmsen WS, Loftus EV, Jr. Incidence and Prevalence of Crohn's Disease and Ulcerative Colitis in Olmsted County, Minnesota From 1970 Through 2010. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical

practice journal of the American Gastroenterological Association 2017; 15(6): 857-63.

2. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of