I risultati del presente studio sono riportati come valori medi, deviazione standard e valore mediano (Tabella 1).
Variabile N Media Deviazione standard Somma Valore minimo Valore massimo Peso 20 74,3 18,02659 1486 40,0 110,0 Dose 20 690 144,73206 1380014 400 1000 Creatininemia 20 1,4375 1,16251 28,75 0,47 4,79 Urea 20 65,85 47,34117 1317 13,0 173 Proteine plasmatiche 20 5,375 0,84969 107,5 3,60 7,0 Concentrazione sierica di teicopalnina 20 32.915 28,40764 658,30 8,70 117,90 Tabella 1
I valori ottenuti sono stati correlati tramite test di regressione lineare e verificati tramite test T di Student.
Risultati
In questo studio sono stati presi in considerazione i dati clinici e di laboratorio di 20 pazienti afferiti alla U.O. IV Anestesia e Rianimazione dal Novembre 2005 all’Ottobre 2006.
Nella tabella che segue sono riportate le caratteristiche principali dei pazienti, comprendenti la tipologia del paziente (chirurgico, medico o politrauma) ed il motivo dell’ammissione.
Inoltre, sono riportati alcuni dati necessari per stabilire il dosaggio di teicoplanina delle dosi di carico, ovvero la funzionalità renale, (creatinina, urea e clearance della teicoplanina), quella epatica (nel caso specifico, la concentrazione plasmatica delle proteine) ed il peso del paziente. Dalla lettura della tabella è possibile notare come l’età dei pazienti fosse avanzata, calcolando valori di età media e mediana pari a 66,1 e 70 anni rispettivamente.
I 20 pazienti, sono stati trattati con dosi carico 10 mg/kg. Ai fini della determinazione della dose di carico di teicoplanina è possibile osservare come 6 pazienti mostrassero al momento del ricovero valori di cretininemia superiori a 1,4 g/dL. In tali soggetti, la dose di carico di teicoplanina è stata ridotta a 600 mg, ad eccezione di due pazienti che avevano un peso corporeo di 90 e 110 kg, nei quali non è stato effettuato alcun aggiustamento. Sono inoltre riportate le infezioni documentate in tutti i pazienti, il SAPS II e l’outcome ospedaliero.
Tabella 2: Caratteristiche dei pazienti esaminati nel presente studio
Sesso / Età Anamnesi Tipologia Motivo ammissione SAPS
II Peso (kg) Dose (mg) Creatinina (mg/dL) Urea (mg/dL) Proteine (g/dL)
F/43 LES con glomerulonefrite, Polimiosite Medico Polmonite e insufficienza respiratoria acuta 66 57 400 0,97 90 7 M/59 ETP vescica, BPCO, Vasculopatia periferica
e bypass aorto-bifemorale. Chir/E
Cure intensive in pz con occlusione intestinale dopo cistectomia radicale
33 45 600 0,61 69 5,1 F/75 BPCO, Ipertensione, Obesità, Miocardioangiosclerosi, DM tipo II, Gastrite. Chir/E Insufficienza respiratoria ipercapnica 29 100 1000 0,74 41 5,2 F/69 Asma, FA cronica Medico Insufficienza respiratoria acuta 29 70 700 0,9 52 6
M/71 Ndn Chir/E
Monitoraggio e cure intensive dopo revisione chirurgica
26 83 800 1,22 30 3,6 M/50 BPCO Chir/E Cure intensive dopo bypass aorto-bifemorale 7 60 600 0,7 13 5,7 F/46 Paraplegia, oligofrenia Chir/U Cure intensive dopo perforazione ileale 36 40 500 0,49 20 4,4 M/72 Vasculopatia cerebrale, Insuff. Renale Cronica moderata, TURP Chir/U Shock ipovolemico 43 80 600 4,79 133 4,8 M/65 Ictus, Vasculopatia periferica Chir/E Monitoraggio/svezzamentoi 31 80 800 0,56 36 4,5 M/65 HCV+, Etilismo cronico con epatomegalia, splenectomizzato Chir/U Insufficienza respiratoria perforazione esofagea 32 70 800 0,97 37 5,8
Nota: LES, lupus eritematoso sistemico; ETP, eteroplasia; BPCO, broncopneumopatia cronica ostruttiva; DM, diabete mellito; FA, fibrillazione striale; TURP, ; IRC, ; GMN, ; MRGE, ; SCC, scompenso cardiaco congestizio
Tabella2 : Caratteristiche dei pazienti esaminati nel presente studio (continua)
Sesso / Età Anamnesi Tipologia Motivo ammissione SAPS
II Peso (kg) Dose (mg) Creatinina (mg/dL) Urea (mg/dL) Proteine (g/dL) F/85
FA cronica, BPCO, Ipertensione, Obesità, SCC, IRC, Anemia, GMN con ipotiroidismo, Iperomocisteinemia, Poliartrosi, Erisipela, HCV +.
Medico Insufficienza respiratoria acuta ipercapnica 41 110 800 2,15 154 6,9 F/84 Ipertensione,BPCO, MRGE Chir/E Insufficienza respiratoria acuta 29 75 800 0,87 26 5,7
M/28 Negativa Politr Cure intensive 21 90 900 0,98 23 5,3
F/75 BPCO, Enfisema, FA cronica, Ipertensione, Demenza senile,Cardiopatia ischemica Medico Insufficienza respiratoria acuta 40 60 600 0,47 21 6 M/74 Rene sx funzionalmente escluso Chir/U Shock settico 34 74 600 1,64 82 4,3
F/80 Ipertensione, monorene chirurgico, DM
tipoII, Pancreatite litiasica recidivante. Chir/U
Acidosi metabolica per pancreatite e insufficienza respiratoria
42 68 600 2,19 99 5,6 M/59 Vasculopatia cerebrale, Obesità, DM tipo II, Ipertensione arteriosa Chir/U Monitoraggio/svezzamento 17 100 600 1,23 49 4,7 M/74
Cardiopatia ischemica, portatore di pace- maker per malattia aritmica dell' atrio, vasculopatia cerebrale, alterazione carotidea.
Chir/E Edema polmonare acuto 36 90 800 2,56 114 6,1 M/87 Rettocolite ulcerosa, Artrosi, Orticaria autoimmune, Dispnea, ETP gastrica Chir/E Insufficienza respiratoria 18 70 700 0,82 55 5,6 M/60 Vasculopatia periferica, BPCO, tabagismo. Chir/E Monitoraggio/svezzamento 21 64 600 3,89 173 5,2
Nota: LES, lupus eritematoso sistemico; ETP, eteroplasia; BPCO, broncopneumopatia cronica ostruttiva; DM, diabete mellito; FA, fibrillazione striale; TURP, ; IRC, ; GMN, ; MRGE, ; SCC, scompenso cardiaco congestizio
Tabella 3: Infezioni documentate e outcome ospedaliero
Sesso / Età Infezioni documentate Concentrazione sierica (mg/l) Outcome
F/43 BAL Gram + 17,6 dimessa a casa
M/59 Emocoltura MRSA 13,8 dimesso a casa
F/75 BAL Staphilococcus aureus 18,5 dimessa a casa
F/69 Catetere vescicale Enterococcus faecium 10,8 dimessa a casa
M/71 CVC Staphilococcus aureus 34,1 dimesso a casa
M/50 CVC Gram + 17,8 dimesso a casa
F/46 BAL Staphilococcus aureus 17,2 Deceduta
M/72 Urinocoltura Enterococcus faecium 67,2 dimesso a casa
M/65 BAL Staphilococcus aureus 28,6 dimesso a casa
M/65 Catetere vescicale Enterococcus faecium; CVC(staphilococcus epidermidis). 26,9 trasferito in altro ospedale
F/85 CVC Staphilococcus hominis 19,2 deceduta
F/84 BAL Streptococcus pneumoniae 58,1 dimessa a casa
M/28 Catetere vescicale Enterococcus faecium 40,6 dimesso a casa
F/75 BAL Staphilococcus aureus 8,7 deceduta
M/74 CVC Staphilococcus epidermidis, BAL Citrobacter freundii 21,6 trasferito in altro reparto F/80 Urinocoltura(enterococcus faecalis);Catetere vescicale(enterobacter cloacae,pseudomonas aeruginosa,candida albicans)CVC Gram+ 30,8 deceduta
M/59 Liquido peritoneale: E.coli Staphylococcus aureus 11,4 trasferito in altro reparto M/74 Urinocoltura Enterococcus faecalis 84,4 trasferito in altro reparto
M/87 BAL Staphilococcus aureus 13,1 deceduto
Sono stati messi in correlazione con i valori ottenuti dal dosaggio sierico del farmaco i valori di creatinina, di urea, di clearance della creatinina e di proteine plasmatiche misurati ogni giorno in questi pazienti.
Correlazione Creatinina / Concentrazione Sierica
Concentrazione Sierica (mg/l) C re at in in a (m g/ dl ) 0 20 40 60 80 100 120 0 1 2 3 4 5 Fig. 7
Correlazione Urea / Concentrazione Sierica
Concentrazione Sierica (mg/l) U re a (m g/ dl ) 0 20 40 60 80 100 120 0 30 60 90 120 150 180 Fig. 8
Correlazione Clearance / Concentrazione Sierica Concentrazione Sierica (mg/l) C le ar an ce d el la c re at in in a (m l/ h) 0 20 40 60 80 100 120 0 30 60 90 120 150 Fig. 9
Correlazione Proteine / Concentrazione Sierica
Concentrazione Sierica (mg/l) P ro te in e (g /d l) 0 20 40 60 80 100 120 3,6 4,6 5,6 6,6 7,6 Fig. 10
L’analisi statistica ha rilevato una significativa correlazione diretta (p<0,0001) tra i valori di urea plasmatica e di creatininemia, anche singolarmente, e la concentrazione sierica di farmaco (Figg. 7 e 8), mentre ciò non è stato notato per le proteine plasmatiche (Fig 10).
E’ stata messa in evidenza correlazione inversa tra i valori di clearance della creatinina e concentrazione sierica di teicoplanina (Fig. 9).
L’esecuzione dei prelievi ematici non ha comportato particolari difficoltà, soprattutto a livello organizzativo. Infatti, come spiegato nella sezione Materiali e Metodi, l’impiego di un modello bayesiano per la predizione delle dosi successive di farmaco permette di elaborare i dati sulla base di una o due misurazioni di teicoplaninemia ottenute in qualsiasi momento dopo la somministrazione del farmaco. In tal modo è possibile far sì che tra il prelievo e la dose successiva intercorra un tempo sufficientemente lungo per il calcolo predittivo delle dosi successive.
L’analisi farmacocinetica e la successiva simulazione delle concentrazioni raggiunte nel sangue da teicoplanina dopo le prime dosi di carico hanno chiaramente mostrato che tra i 20 pazienti 4 di essi necessitavano di una revisione della dose di farmaco nel periodo di mantenimento. Infatti, è stato notato che in tutti i casi era necessario un aumento della dose, dato che la concentrazione minima nel periodo di mantenimento era stata prevista inferiore a 10 mg/L.
In particolare, un paziente maschio di 74 anni con rene sinistro funzionalmente escluso è stato ricoverato per shock settico. Il peso
corporeo all’ammissione era di 74 kg. In considerazione della ridotta funzionalità renale (valore di creatinina pari a 1,64 mg/dL e urea plasmatica di 82 mg/dL), il paziente è stato inizialmente sottoposto ad un carico di teicoplanina con dosi di 600 mg ogni 12 ore. La determinazione della teicoplaninemia al termine delle dosi di carico ha dimostrato però la necessità di portare le dosi di mantenimento a 1200 mg ogni 24 ore. Infatti, la concentrazione sierica di teicoplanina era pari a 21,6 mg/L circa 15 ore dopo l’ultima dose di carico, facendo prevedere un valore di concentrazione minima di 7 mg/L, inferiore quindi al valore minimo prestabilito (Fig. 11).
0 1 2 3 4 5 0 50 100 150 200 Tempo (giorni) T eic o pl a nin a ( m g/ L) Carico Mantenimento
Fig.11 Andamento della teicoplaninemia in un paziente sottoposto a dosi di carico pari a 700 mg ogni 12 ore e successivamente trattato con dosi di mantenimento pari a 1200 mg
e 1400 mg ogni 24 ore. I cerchi rappresentano le determinazioni di teicoplanina effettuate al termine delle dosi di carico e dopo la prima dose di mantenimento.
Successivamente, a seguito della misurazione della teicoplaninemia dopo la prima dose di mantenimento, è stato necessario modificare ulteriormente il dosaggio a 1400 mg, al fine di mantenere i valori di concentrazione minima al di sopra di 10 mg/L. Infatti, la concentrazione di teicoplanina misurata 15 ore dopo la prima dose di mantenimento era di 23,6 mg/L e faceva prevedere una concentrazione minima di 9 mg/L.
PARTE IV
DISCUSSIONE
Il presente lavoro ha dimostrato che nelle unità di terapia intensiva il monitoraggio terapeutico dei farmaci antibatterici ed eventualmente l’aggiustamento del dosaggio sulla base delle caratteristiche di ciascun paziente rappresentano un fondamentale presupposto all’efficacia del trattamento chemioterapico. Dinanzi all’insorgenza dei fenomeni di resistenza batterica, e del progressivo impoverimento delle opzioni terapeutiche del medico che deve decidere per un trattamento antinfettivo, la possibilità di ottimizzare il dosaggio appare un traguardo importante e imprescindibile nella moderna pratica terapeutica.
Teicoplanina, un farmaco antibatterico efficace nel trattamento di infezioni da batteri Gram-positivi, rappresenta una valida scelta nelle unità di terapia intensiva. L’uso del farmaco, però, è gravato dalle caratteristiche cinetiche della molecola stessa e dalle condizioni di salute del paziente ricoverato in queste strutture ospedaliere. Infatti, la distribuzione e l’eliminazione di teicoplanina sono
significativamente influenzate dalla funzionalità renale e da quella epatica, dalla presenza di edemi periferici o, più in generale, da alterazioni della volemia, e questi fattori sono frequentemente presenti nei pazienti dei reparti di rianimazione.
I soggetti giunti all’osservazione, descritti ed analizzati nel presente lavoro mostrano come alterazioni della funzionalità renale siano significativamente correlate alla dose di teicoplanina da somministrare, e come anche il peso corporeo, quindi il volume di distribuzione, influenzino la farmacocinetica di teicoplanina.
E’ importante sottolineare che non è possibile in alcuni casi definire a priori la dose di farmaco per i periodi di carico e di mantenimento senza intervenire successivamente per un aggiustamento del dosaggio. Infatti, senza l’ottimizzazione della dose, in 4 dei 20 pazienti la dose di teicoplanina scelta sulla base di algoritmi e protocolli standard avrebbe prodotto concentrazioni di valle inferiori a quelle considerate efficaci in reparti di rianimazione, e pari a 10 mg/L. Mantenere concentrazioni di farmaco al di sotto di tale limite può ridurre l’efficacia del trattamento con inevitabile allungamento del tempo di degenza, l’eventuale selezione di ceppi resistenti e, per tale motivo, la necessità di sostituire teicoplanina con altri farmaci. Inoltre, è stato dimostrato come, almeno in un paziente,
sia stato necessario modificare per due volte la dose di mantenimento al fine di adeguare il dosaggio alle possibili variazioni di funzionalità renale, che da un punto di vista farmacocinetico, insorgono più rapidamente e più velocemente influiscono sulle concentrazioni sieriche di teicoplanina.
Dei 20 pazienti esaminati la terapia con teicoplanina è stata somministrata dopo isolamento colturale di batteri Gram-positivi in tutti e 20 i casi, e si è avuta negativizzazione delle colture e risoluzione del quadro clinico in 15 pazienti..
L’ outcome ospedaliero dei pazienti analizzati è stato positivo in 10 casi, si è risolto con il trasferimento in altro reparto in 5 casi e ha avuto prognosi negativa in altri 5 casi, rappresentati da pazienti con patologie di base severe.
Da un punto di vista organizzativo, il presente studio ha dimostrato che è possibile in tempi ragionevolmente brevi, eseguire tutte le operazioni necessarie all’ottimizzazione del dosaggio: esecuzione dei prelievi, dosaggio con strumentazione dedicata, predizione delle dosi di teicoplanina.
Possiamo quindi concludere che la collaborazione interdisciplinare tra microbiologo, farmacologo, infettivologo e intensivista nella gestione delle infezioni gravi in ambiente critico,
consente un miglioramento dell’utilizzo dei farmaci antimicrobici e, di conseguenza, dell’outcome clinico.
La gestione dell’antibioticoterapia deve fondarsi non solo sulla valutazione dell’attività in vitro dei diversi composti nei confronti dei batteri responsabili di infezione, ma anche sulla considerazione del sito di infezione e soprattutto delle caratteristiche del paziente. Un esempio dell’importanza di questo sinergismo tra le varie figure specialistiche è rappresentato dalla gestione delle VAP (polmoniti associate a ventilazione meccanica): il trattamento di tali infezioni prevede, come ribadito dalle recenti linee guida dell’American Thoracic Society, un approccio rapido e precoce, con un trattamento empirico che consenta la massima efficacia clinica in termini di scelta e posologia dell’antibiotico, un utilizzo della microbiologia come strumento per eseguire una de-escalation therapy (iniziando con una terapia empirica aggressiva e focalizzandola in seguito con una terapia mirata sulla base dell’isolamento e dell’antibiogramma) e la riduzione, per quanto possibile, dei tempi di trattamento e di degenza.
Appare evidente da quanto esposto che l’approccio alle infezioni gravi condotto in stretta collaborazione multidisciplinare tra microbiologo, farmacologo e clinico consente di ottimizzare la terapia antibiotica, in termini di scelta, di posologia e di modalità gestionali.
Questa gestione multidisciplinare permette da una parte di migliorare l’esito clinico e i tassi di sopravvivenza dei pazienti, e dall’altra di operare virtuosamente all’interno dell’ecosistema ospedaliero e di comunità, limitando la selezione di resistenze batteriche e riducendo significativamente i costi assistenziali.
In conclusione, il lavoro esposto in questa tesi dimostra che l’ottimizzazione del dosaggio dei farmaci antibatterici in un reparto di anestesia e rianimazione è perseguibile e che la sua applicazione può significativamente migliorare l’efficacia del trattamento chemioterapico, con importanti ricadute sulla salute dei pazienti e sull’impegno delle strutture e degli operatori sanitari.
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