2.9 CSS, SINDROME IPEREOSINOFILA (HES) E ALTRE VASCULITI SISTEMICHE: ELEMENTI D
FIGURA 5: STRUTTURA DELLA DNA POLIMERASI E SUO MECCANISMO DI AZIONE.
4.3 ANALISI STATISTICA
L’analisi statistica è stata condotta medinate il test del CHI- QUADRATO (Fisher’s test) con il quale si è cercato di dimostrare l’associazione tra variabili nominali (parametri clinico-sierologici sopra elencati) e mutazione del TCR ( inteso come assenza/presenza di mutazione) e con il test ANOVA (presenza/assenza di mutazione in gruppi di variabili quantitative).
5. RISULTATI
Nel presente studio sono stati inclusi 24 pazienti affetti da CSS: 12 maschi e 12 femmine. I dati demografici, clinici e bioumorali dei pazienti arruolati nello studio sono riportati nella tabella 8. Nella tabella sono inoltre riportate le correlazioni statistiche tra TCR e parametri considerati nello studio
Tabella 8
La tabella 9 riassume le manifestazioni clinico-sierologiche presentate dai pazienti all’esordio e al momento dell’inclusione nello studio (follow-up).
Tabella 9
La Tabella 10 riassume il quadro di impegno respiratorio presentato dai pazienti al momento dell’inclusione nello studio
Un riarrangiamento positivo del TCR è stato documentato in 9/24 (37,5%) pazienti: 2/9 con positività degli ANCA-MPO e 4/9 con rilievo istologico di vasculite .
Nessuna correlazione è emersa tra la clonalità T e l’espressione fenotipica della malattia. In particolare non è emersa nessuna correlazione tra la presenza del riarrangiamento del TCR e i livelli delle interleuchine studiate (IL-2 IL -4, IL-5), i valori della ECP e le IgE totali. L’unica correlazione possibile evidenziata è quella tra BVAS all’esordio e riarrangiamento positivo del TCR .
Considerando che i pazienti con TCR tendevano a presentare con maggiore frequenza anche sintomi costituzionali è possibile ipotizzare che cumulativamente la positività del riarrangiamento del TCR correli con un’espressione di malattia più severa.
6. DISCUSSIONE
Questo studio attraverso la caratterizzazione del riarrangiamento genico del TCR in una coorte prospettica di pazienti con diagnosi certa di CSS ha permesso per la prima volta di documentarne la presenza in corso di malattia.
Il risultato è particolarmente interessante considerando che in letteratura i dati disponibili in tal senso sono scarsi e che finora il riarrangiamento positivo del TCR era considerato caratteristica pressoché esclusiva della HES. Lo studio invece ha mostrato la presenza di tale riarrangiamento nel 37,5% dei soggetti con CSS arruolati, anche in soggetti con positività per ANCA-MPO o con rilievo istologico di vasculite necrotizzante.
risale al 1999 ed è stato condotto su sette soggetti (129,130). Nello studio è stata analizzata la catena beta del TCR e non la gamma-delta come nel nostro studio. In cinque pazienti su sette veniva descritta un’espansione oligoclonale delle cellule T (V beta 21) che indicava la predominanza di cloni T con specificità simile nella popolazione studiata.
Non è chiaro quali possano essere le implicazioni patogenetiche di questa osservazione in quanto potrebbe trattarsi esclusivamente di un epifenomeno correlato alla condizione di “ipereosinofilia”.
In realtà, in maniera assolutamente speculativa, si potrebbe anche ipotizzare che il riarrangiamento genico di una regione variabile del TCR possa essere legato alla stimolazione da parte di un antigene ancora da caratterizzare dei linfociti, aprendo nuove prospettive di ricerca nell’eziopatogenesi della malattia.
Nel passato alcuni autori (64,87) avevano peraltro già ipotizzato che, da un punto di vista eziopatogenetico, la vasculite di Churg-Strauss potesse essere legata ad una ripetuta stimolazione antigenica in individui con diatesi atopica e, che l’associazione di uno stato di ipersensibilità nei confronti di un certo numero di proteine antigeniche, insieme al rilascio IgE-mediato e di amine vasoattive potessero innescare il processo vasculitico.
Il dato relativo alla prevalenza del riarrangiamento del TCR se da una parte incrementa la difficoltà di diagnosi differenziale tra pazienti CSS (specie se ANCA negativi) e pazienti affetti da HES, dall’altra dimostra che la patogenesi della CSS è ancora in larga parte da caratterizzare.
In questo senso è ipotizzabile che nei soggetti con sindrome di CSS ANCA-positivi, gli ANCA mantengano un ruolo di effettori del
danno vasculitico (analogamente a quanto avviene nelle altre vasculiti ANCA-correlate) ma anche che nelle forme ANCA negative, invece, il ruolo patogenetico degli eosinofili possa essere preponderante. In realtà, i confini tra i due meccanismi patogenetici sono tutt’altro che definiti. Nella pratica clinica infatti non esiste una netta demarcazione tra manifestazioni vasculitiche e da infiltrazione eosinofila nella storia naturale dello stesso paziente mentre si assiste all’embricazione delle due vie nella diversa espressione del fenotipo di malattia.
A sostegno di ciò vi è il fatto che anche nello studio condotto non c’è differenza statisticamente significativa tra soggetti ANCA positivi e ANCA negativi ed espressione del riarrangiamento del TCR.
Un’ulteriore conferma scaturisce anche dall’analisi dei risultati di quello che era il secondo obiettivo del nostro studio, ossia di valutare eventuali correlazioni tra il riarrangiamento del TCR e le diverse manifestazioni cliniche e sierologiche di malattia.
L’analisi condotta non ha mostrato correlazioni specifiche degne di rilievo con l’eccezione di una correlazione statisticamente significativa (p=0.01) tra il BVAS all’esordio della malattia ed il TCR. Questo dato e la tendenza alla significatività nell’associazione tra TCR e presenza di sintomi costituzionali (p=0.06) sembra deporre a favore di un’espressione più severa all’esordio della malattia nei pazienti con riarrangiamento positivo.
L’andamento della malattia nei due gruppi non sembra differenziarsi invece nel follow-up, dove a fronte di un generale buon controllo dell’attività di malattia, lo scarso controllo dell’asma e l’impegno neurologico residuo rappresentano manifestazioni di danno presenti indipendentemente dal TCR.
Nello studio non è stato peraltro possibile documentare alcuna correlazione tra TCR e interleuchine circolanti o markers bioumorali di attivazione eosinofila.
Nonostante le similitudini nella storia naturale della malattia la caratterizzazione patogenetica sul singolo paziente (profilo sierologico (ANCA), riarrangiamento del TCR) potranno in futuro avere implicazioni terapeutiche più tangibili, permettendo di instaurare terapie sempre più mirate.
Se infatti i pazienti ANCA–positivi potranno continuare ad essere trattati con schemi indistinguibili rispetto alle altre vasculiti ANCA- correlate, i soggetti con incremento degli eosinofili attribuibile all’azione delle interleuchine prodotte da cloni T anomali, potrebbero avvalersi di nuovi approcci terapeutici.
Considerare la CSS come una condizione a ponte tra vasculiti e sindromi HES potrebbe in altri termini tradursi nella possibilità che farmaci che attualmente sono approvati per la cura dell’HES (come il mepolizumab) possano essere utilizzati anche nella cura della CSS, aumentando l’armamentario terapeutico della malattia.
7. CONCLUSIONI
Questo studio osservazionale di tipo cross-sectional ha valutato la prevalenza del riarrangiamento del TCR in una coorte di pazienti consecutivi affetti da CSS e ne ha valutato le implicazioni clinico- sierologiche.
Lo studio ha documentato una prevalenza relativamente alta del riarrangiamento del TCR nella popolazione studiata (~ 37.5%) ed una correlazione tra presenza del riarrangiamento e severità
nell’espressione clinica della malattia all’esordio. Non sono invece emerse correlazioni tra il riarrangiamento del TCR e singole forme di impegno d’organo né tra il riarrangiamento stesso e i livelli delle IL- 2, IL-4, IL-5 circolanti, ECP, ANCA-MPO, IgE totali e livello di eosinofili nel sangue periferico.
Rimane da chiarire se la presenza del riarrangiamento del TCR possa essere considerata epifenomeno dell’ipereosinofilia ematica o tissutale o se debba piuttosto essere considerata legata ai diversi meccanismi patogenetici della malattia ed in particolare alle esistenza di una clonalità T.
Studi futuri potranno caratterizzare meglio la regione riarrangiata e valutare se i cloni T presentino o meno specificità simili nei pazienti con CSS, presupponendo il ruolo di un agente esterno (antigene comune) nella attivazione dei linfociti stessi.
Le prospettive di ricerca che possono derivare da questo studio non sono legate solo all’approfondimento dei meccanismi patogenetici che si celano dietro alla CSS ma anche alle potenziali implicazioni patogenetiche che possono derivarne.
Infatti l’evidenza di una clonalità T nella CSS, analoga a quella già nota nella HES può aprire la strada a nuove “target therapies” mutuate dall’ambito ematologico
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