INDICE:
CAPITOLO 1 : RIASSUNTO
pag.
3
CAPITOLO 2: INTRODUZIONE
pag.
5
2.1 Definizione
2.2 Classificazione
2.3 Cenni storici
2.4 Inquadramento nosografico
2.5 Storia naturale
2.6 Patogenesi
2.7 Clinica
2.7.1 L’asma ad esordio tardivo
2.7.2 Altre manifestazioni cliniche di malattia 2.7.3 Significato clinico degli ANCA
2.7.4 CSS e altre manifestazioni di laboratorio 2.7.5 Long-term outcomes
2.8 Prognosi e attività di malattia
2.9 Diagnosi differenziale con ipereosinofilia
2.10 Terapia
3. SCOPO DELLA TESI
pag. 46
4. MATERIALI E METODI
pag. 48
4.1 Disegno di studio
4.2 Pazienti
4.3 Analisi statistica
4.5 PCR qualitativa
5. RISULTATI
pag. 55
6. DISCUSSIONE
pag
.
59
7. CONCLUSIONI
pag. 62
8. BIBLIOGRAFIA
1. RIASSUNTO
La sindrome di Churg Strauss (CSS) è una vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro caratterizzata da ipereosinofilia periferica e tissutale. La vasculite è tradizionalmente correlata alla positività degli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) che sembrano concorrere ad alcune manifestazioni di danno della malattia.
Gli aspetti patogenetici legati all’aumento degli eosinofili ematici e tissutali sono invece ancora in larga parte da chiarire.
Scopo della tesi è stato quindi quello di valutare la prevalenza del riarrangiamento genico delle catene gamma e delta del T-Cell Receptor (TCR) linfocitario in pazienti con Sindrome di Churg Strauss (CSS) al fine di valutare l’eventuale ruolo di una clonalità T nella determinazione dell’ipereosinofilia e le conseguenti implicazioni fisiopatologiche e clinico-terapeutiche.
Il disegno di studio utilizzato è stato quello di uno studio osservazionale di tipo “cross-sectional” condotto in pazienti con diagnosi di CSS formulata in accordo con i criteri ACR.
Le variabili di interesse raccolte e analizzate nello studio sono state le seguenti: a) caratteristiche demografiche dei pazienti b) manifestazioni cliniche e sierologiche cumulative (presenza di porpora, sintomi costituzionali, impegno ORL, polmonare, cardiaco, renale, addominale e del sistema nervoso, ipereosinofilia, ANCA) c) manifestazioni cliniche e sierologiche presenti al momento della determinazione del riarrangiamento del TCR (inclusi determinazione di IL-2, IL-4, IL-5, ANCA, IgE totali, proteina cationica degli eosinofili (ECP), eosinofilia periferica e dell’espettorato).
La determinazione della clonalità per riarrangiamento del gene delle catene gamma e delta del TCR è stata condotta mediante polimerase chain reaction qualitativa seguita da elettroforesi capillare su sequenziatore automatico.
Nello studio sono stati inclusi 24 pazienti consecutivi (12 maschi e 12 femmine) che sono stati sottoposti a una rivalutazione completa della malattia comprendente: valutazione clinimetrica della malattia (BVAS,VDI) strumentale (rx torace, eco-addome, ecocardiogramma, densitometria vertebrale e lombare, visita ORL, elettroneuro-elettromiografia) valutazione pneumologica (prove di funzionalità respiratoria, spirometria, PFR/DLCO), esami sierologici ed immunologici. Contestualmente sono state condotte le analisi di biologia molecolare (PCR per TCR).
Lo studio ha dimostrato la presenza di un riarrangiamento positivo del TCR in 9/24 (37,5%) pazienti: 2/9 con positività degli ANCA-MPO e 4/9 con rilievo istologico di vasculite.
Tuttavia nessuna correlazione è emersa tra la presenza della clonalità T e l’espressione fenotipica della malattia con l’unica eccezione di una correlazione tra riarrangiamento del TCR e attività (BVAS) di malattia all’esordio. In particolare, però, non è emersa alcuna correlazione anche tra la presenza del riarrangiamento del TCR ed i livelli delle interleuchine studiate (IL-2, IL-4, IL-5), della ECP e delle IgE totali.
Questo studio per la prima volta ha dimostrato un’alta prevalenza di un riarrangiamento positivo del TCR nei pazienti con CSS. Rimane da chiarire se la clonalità T sia un epifenomeno o sia piuttosto espressione di un ruolo patogenetico nell’eosinofilia.
Il numero limitato dei pazienti inclusi nello studio non ha ancora permesso di rilevare una associazione statistica significativa tra riarrangiamento TCR e malattia di CSS ma, non è da escludere che, tale studio se portato avanti su una casistica più numerosa di pazienti non possa non rivelarla.
La presenza di questo riarrangiamento genico potrebbe aprire nuovi orizzonti a migliori strategie terapeutiche dato che le terapie odierne utilizzate permettono un buon controllo di malattia a breve termine, ma rimangono ancora aperti alcuni interrogativi sugli effetti iatrogeni della terapia di mantenimento e sulla remissione stabile di malattia a cui nuovi farmaci più mirati potrebbero rispondere.
2. INTRODUZIONE
2.1. D
EFINIZIONE:
LA SINDROME DI CHURG STRAUSS E LE VASCULITI SISTEMICHE.
La sindrome di Churg-Strauss (CSS) è una forma rara di vasculite necrotizzante sistemica le cui manifestazioni clinico-sierologiche principali sono: asma, ipereosinofilia e presenza di granulomi eosinofili extravascolari (1,2).
Le vasculiti sono malattie eterogenee che comportano flogosi e necrosi delle pareti dei vasi sanguigni (3).
Possono essere colpiti vasi di qualunque tipo e di qualsiasi calibro: arterie, arteriole, venule e capillari (4).
Ne deriva che l’espressione clinica delle vasculiti è condizionata dalla sede, dal tipo e dal calibro dei vasi colpiti oltre che dalla gravità del
processo flogistico associato (5,6).
Nella CSS, in particolare, vengono coinvolti tipicamente i vasi di piccolo calibro sia venosi che arteriosi (7).
Gli agenti etiologici in grado di scatenare tale processo vasculitico sono ancora in gran parte sconosciuti e pertanto la CSS appartiene alle vasculiti cosiddette primitive o idiopatiche(6,7).
Le vasculiti infatti, possono costituire delle affezioni primitive o secondarie (5).
Nel primo caso l’interessamento vascolare è primitivo e prevalente e il quadro clinico è interamente imputabile al danno a carico dei vasi sanguigni e alle sue conseguenze; nel secondo caso, invece, il processo vasculitico rappresenta una manifestazione secondaria di altre malattie primitive (es.vasculiti associate a malattie infettive, a neoplasie, a reazioni di ipersensibilità a farmaci e ad altre connettiviti come il lupus, l’artrite reumatoide, la crioglobulinemia etc.) (8).
2.2
C
LASSIFICAZIONE DELLE VASCULITI.
La classificazione delle vasculiti è a tutt’oggi un problema aperto (9). La conoscenza ancora parziale dei meccanismi eziopatogenetici di queste affezioni, l’elevata eterogeneità e allo stesso tempo la notevole sovrapposizione nosografica che esse presentano contribuiscono a rendere difficile una loro completa sistematizzazione (7,10).
La Tabella 1 riassume i principali modelli classificativi proposti dal 1952 ad oggi.
1964 Brown (9)
1976 Gilliam-Smiley (32)
1978 Fauci (29)
1983 McCluskey-Flenberg (75) 1986 e 1991 Lie (68)
1990 American College of Rheumatology
(55,72)
1993 Chapel Hill Consensus Conference (69)
Tabella 1: principali modelli classificativi proposti.
Zeek nel 1952, propose di prendere in considerazione il calibro dei vasi interessati dal processo flogistico oltre ai segni clinici ed istologici.
In particolare distinse cinque sottotipi di vasculiti necrotizzanti: angite da ipersensibilità, angite granulomatosa allergica, arterite reumatica, periarterite nodosa e arterite temporale (19).
Fauci ha distinto le vasculiti distrettuali da quelle sistemiche; queste ultime suddivise in tre ulteriori sottogruppi in base alla risposta al trattamento (13).
Nel 1990 l’ "American College of Rheumatology" (ACR) ha proposto nuovi criteri per una classificazione anatomo-patologica e clinica delle forme di vasculite più comuni, derivandoli da studi di casistica di pazienti che avevano sviluppato un quadro clinico conclamato. In particolare sono stati proposti criteri classificativi per la poliarterite nodosa, la sindrome di Churg-Strauss (Tabella 4), la granulomatosi di
Wegener, le vasculiti da ipersensibilità, la porpora di Henoch– Schonlein, l’arterite temporale e l’arterite di Takayasu (16,17).
Tali criteri si sono dimostrati particolarmente utili come parametri di raffronto standard per studi epidemiologici, clinici e terapeutici; nonostante ciò non hanno risolto in modo definitivo il problema della classificazione delle vasculiti (20).
Nel 1991 Lie ha proposto un nuovo modello classificativo, ma l’inquadramento nosografico più completo si è avuto solo nel 1993 con la “Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of Systemic Vasculitis” (59,69).
Gli obiettivi della Conferenza erano di trovare unanime consenso sulla nomenclatura dei più comuni processi vasculitici e di stabilire delle definizioni di base per ciascuno di essi (Tabella 2) (20).
Non faceva parte degli obbiettivi della Conferenza il suggerire nuovi criteri di diagnosi; in tal senso rimangono quindi fondamentali i criteri ACR del 1990 (20,21).
Tipo di vasculite Componenti essenziali Vasi di grosso calibro
Arterite temporale
Arterite di Takayasu
Arterite granulomatosa (aorta e rami principali, in particolare: rami extracranici dell'arteria carotide)
Arterite granulomatosa (aorta e rami maggiori)
Vasi di medio calibro
Poliarterite nodosa classica
Malattia di Kawasaki
Infiammazione necrotizzante (arterie di calibro intermedio non processi glomerulonefritici; non interessate le arteriole, capillari e venule)
Arterite dei vasi di grosso, medio e piccolo calibro associata a sindrome linonodo-mucoso-cutanea
Granulomatosi di Wegener
Sindrome di Churg -Strauss
Poliarterite microscopica
Porpora di Henoch-Schonlein
Crioglobulinemia essenziale
Angite cutanea leucocito clastica
Flogosi granulomatosa (tratto respiratorio) vasculite necrotizzante (vasi di piccolo e medio calibro)
Flogosi granulomatosa (infiltrati eosinofili del tratto respiratorio), vasculite necrotizzante (vasi di piccolo e medio calibro), asma ed eosinofilia Vasculite necrotizzante con scarsi depositi di immunocomplessi (vasi di piccolo calibro: capillari, venule, arteriole)
Vasculite dei piccoli vasi caratterizzata da depositi di IgA
Vasculite con depositi di crioglobuline a carico dei vasi di piccolo calibro con crioglobuline nel siero
Vasculite cutanea isolata senza impegno sistemico o glomerulo nefrite
Tabella 2: Criteri classificativi della CHCC (46,59)
Più recentemente (1998 Workshop ANCA) è stato proposto di affiancare al criterio basato sul calibro dei vasi colpiti la presenza degli ANCA (Figura 1) (1,88).
Figura 1: schema di classificazione delle vasculiti in base al calibro
dei vasi interessati e alla presenza di ANCA.
2.3
C
ENNI STORICIStoricamente la prima segnalazione anatomo-patologica di arterite è da attribuirsi a Kussmaul e Maier che nel 1866 descrissero reperti istologici riferibili a Poliarterite nodosa (PAN) (94). Nel 1951 Churg e Strauss descrissero un’entità nosologica a se stante, distinta dalla PAN, che da essi prese il nome: la sindrome di Churg–Strauss (24).
2.4
I
NQUADRAMENTO NOSOGRAFICO DELLACSS
ANCA-associate (come la granulomatosi di Wegener (WG) e la micropoliarterite (MPA)) ed è caratterizzata dalla presenza di granulomi extravascolari e ipereosinofilia (4). Dal punto di vista epidemiologico si tratta di una forma rara di malattia che si manifesta con uguale prevalenza sia nel sesso femminile che in quello maschile (range M/F= 0.9-3) (25,26,27,28,29,30,1). Il picco di massima incidenza della malattia si registra in età medio-adulta (38-48 anni) ma qualsiasi età può essere colpita (25,26,27,28,29,30,1). Le lesioni anatomo-patologiche caratteristiche della CSS sono la vasculite necrotizzante, i granulomi epitelioidi e gli infiltrati eosinofili (24,15). Tali elementi possono non coesistere né spazialmente né temporalmente tranne che in una minima percentuale di pazienti (15).
2.5 STORIA NATURALE
La storia naturale della malattia è stata suddivisa in tre fasi da Lanham et al.(1):
-Il periodo prodromico che perdura per anni (anche più di 30) ed è caratterizzato da manifestazioni di rinite allergica, poliposi nasale e asma.(Il tempo medio di latenza osservato tra la comparsa dell’asma e la vasculite sistemica è di 8.86 +/- 10.8 anni) (31,7,23).
-La seconda fase di malattia caratterizzata dalla comparsa nel sangue periferico e nei tessuti dei pazienti di eosinofilia. Possono manifestarsi in questa fase una cardiomiopatia restrittiva analoga a quella di Loeffler, caratterizzata da miocardite acuta eosinofila con evoluzione fibrotica, e quadri analoghi alla polmonite cronica eosinofila o alla gastroenterite eosinofila.
-La terza fase di malattia caratterizzata dalla vasculite sistemica, che in genere si manifesta dopo un intervallo minimo di circa 3 anni dalla
comparsa dell’asma (4).
Un intervallo di tempo minore rispetto ai tre anni ha un significato prognostico sfavorevole (26).
Alcuni autori hanno avanzato l’ipotesi che la comparsa della vasculite sia da mettere in relazione a una stimolazione antigenica (vaccinazioni, ad es.o inalazione di Ag) ma non c’è ancora alcuna evidenza sperimentale a favore di questa ipotesi (27,32,33).
L’asma è il sintomo patognomonico della CSS (25,26,27,28,29,30,1). Rispetto alle forme comuni di asma allergico, l’esordio della sintomatologia asmatica è relativamente più tardivo e si colloca in media attorno ai 35 anni (31,1). Il broncospasmo di norma è modesto (26). In taluni casi è stato possibile osservare una esacerbazione del quadro clinico nel periodo immediatamente precedente alla comparsa delle manifestazioni sistemiche di malattia (34,35,7). In altri invece si è osservata una remissione della sintomatologia respiratoria concomitante alla comparsa della vasculite (36,34,1).
Oltre all’asma, nel periodo iniziale della CSS, è molto frequente l’impegno delle prime vie aeree (25,26,27,28,29,30,1). Il quadro più comunemente osservato (range 47-83%) è quello della rinite allergica che può manifestarsi con ostruzione nasale, difficoltà respiratoria e poliposi (spesso trattata chirurgicamente) associate a flogosi dei seni paranasali e a congiuntivite.
Il coinvolgimento delle vie aeree superiori è comune anche in altre forme di vasculite sistemica come la granulomatosi di Wegener, ma l’assenza di lesioni necrotizzanti e la rara emissione di secrezioni ematiche o purulente costituiscono elementi distintivi della CSS (82). L’impegno delle basse vie respiratorie con la comparsa di dispnea ingravescente, tosse secca e scarso escreato è altrettanto tipico quanto
quello delle vie aeree superiori, ma si manifesta di solito più tardivamente, in concomitanza con la presenza di ipereosinofilia nel sangue periferico (37,1,7).
Infiltrati polmonari possono evidenziarsi radiologicamente nel 26.6-77% dei pazienti e soprattutto se fugaci sono considerati una manifestazione patognomonica della malattia (25,26,27,28,29,30,1). L’ aspetto radiologico degli infiltrati è estremamente eterogeneo. Il reperto più comune è quello degli infiltrati alveolari a distribuzione irregolare; sono stati descritti, però, anche quadri di infiltrazione interstiziale diffusa e nodulare massiva che presentano una scarsa tendenza alla cavitazione, in contrapposizione agli analoghi reperti della granulomatosi di Wegener (24,1,7). Il versamento pleurico è considerato una manifestazione relativamente rara di malattia (range 2-29%) (38).
La fase vasculitica della malattia è caratterizzata da uno spettro di manifestazioni cliniche extrapolmonari pluriviscerali, la cui prevalenza cambia notevolmente a seconda degli studi (25,26,27,28,29,30,1).
Sintomi costituzionali come febbre > 38.5°C, sudorazione notturna, astenia, anoressia e perdita di peso precedono l’esordio della vasculite in una percentuale di casi che varia dal 70-100% (25,26,27,28,29,30,1).
La compromissione del sistema nervoso periferico è una delle manifestazioni più comuni di malattia, presente in media nel 70% dei casi (range 42-92%) (25,28,1,7). Il quadro più tipico è quello della multineurite sensitivo-motoria mono o bilaterale (raramente può essere osservata una mononeuropatia) (1,7). La neurite colpisce soprattutto gli arti inferiori ma possono essere interessati anche gli
arti superiori (2) . Ipoestesie e parestesie (frequentemente a “calza” e a “guanto”) possono persistere anche in fase post-vasculitica (2,1). La paralisi dei nervi cranici è infrequente e il reperto più comunemente osservato è la neurite ischemica del nervo ottico (54,56,34,41,42,43). Anche il coinvolgimento del sistema nervoso centrale é considerato una rara (<5%) manifestazione di malattia (43). Tuttavia l’ictus, emorragico o ischemico, sembra essere una delle principali cause di morte(2,1).
Lesioni cutanee sono presenti in media nel 60% dei casi (range 49-78%) (25,26,27,28,29,30,1).
Esse possono avere un aspetto estremamente eterogeneo e rispecchiano l’impegno vasculitico dei vasi del derma. La porpora palpabile è la lesione descritta con maggiore frequenza specialmente a carico degli arti inferiori, ma è un reperto piuttosto aspecifico(2,7). Più significativi anche se non patognomonici della CSS sono i noduli sottocutanei che compaiono tipicamente a livello del cuoio capelluto e degli arti (44). Talvolta sono stati descritti rash eritematosi maculari o papulari e lesioni orticarioidi. In taluni casi, infine, sono stati osservati anche infarti cutanei, ulcere e livaedo reticularis (7).
La presenza di mialgie diffuse (tipico il dolore crampiforme ai polpacci) è descritta comunemente nella fase vasculitica della CSS e si verifica in media nel 52% dei pazienti (range 33-68%) (25,26,27,28,29,30,1).
Meno frequentemente i pazienti sviluppano un quadro di miosite (7). Poliartralgie migratorie a carico di tutte le articolazioni sono descritte in media nel 40% dei pazienti (range 20-53%): anch’esse compaiono di solito in fase vasculitica di malattia (25,26,27,28,29,30,1).
tipicamente con dolore addominale, diarrea e sanguinamento intestinale (26,45,1,46). Tali manifestazioni cliniche possono essere spiegate, fondamentalmente, attraverso due meccanismi eziopatogenetici: l’infiltrazione eosinofila della parete intestinale e/o la vasculite mesenterica (1,2,7).
L’infiltrazione eosinofila della parete intestinale riproduce sia istologicamente che clinicamente il quadro della gastroenterite eosinofila e solitamente precede la vasculite mesenterica, mentre quest’ultima è in larga parte sovrapponibile alla mesenterite che si verifica in corso di PAN (45,47,44). Nel primo caso la presenza di noduli eosinofili nella sottomucosa e l’infiltrazione della tonaca muscolare, possono dare luogo all’insorgenza di un quadro di occlusione intestinale, con diarrea e sanguinamento per l’involuzione secondaria della mucosa (1). Se si verifica un danno della sierosa peritoneale, inoltre, può manifestarsi una peritonite acuta con ascite e presenza di eosinofili nel liquido ascitico (1). La vasculite mesenterica determina ischemia intestinale cronica (specialmente a carico del piccolo intestino) e può comportare un rischio significativo di perforazioni del tratto digestivo(45,1). Qualche volta la prima manifestazione di vasculite intestinale è rappresentata da episodi di colecistite alitiasica (1).
L’impegno cardiaco si manifesta in media nel 40% dei pazienti (range 15-90%) (1,25,26,27,28,29,30,).
Esso può manifestarsi con quadri di diversa gravità. Estremamente comuni sono le anomalie ECG del ritmo, della conduzione e della ripolarizzazione cardiaca (1). L’aspetto più comune e più temibile è però rappresentato dalla compromissione della funzione ventricolare sinistra (documentata dai quadri ecocardiografici di ipocinesia del
setto interventricolare ad es.o) o addirittura dallo scompenso cardiaco congestizio che sembrano avere una scarsa risposta alla comune terapia sintomatica (76,2). La pericardite e il versamento pericardico possono essere presenti e risultano frequentemente associati all’insufficienza miocardica (7). Istologicamente le lesioni più comunemente descritte sono l’infiltrazione granulomatosa del miocardio e la vasculite delle coronarie che può dar luogo anche a quadri di infarto (26).
L’impegno renale nella CSS è una delle manifestazioni cliniche meno caratteristiche, essendo presente in media nel 25% dei pazienti (25,26,27,28,29).
Esso si manifesta tipicamente con un danno glomerulare, mentre il quadro dell’ insufficienza renale è meno comune (1,2). La lesione glomerulare caratteristica nella CSS è la glomerulonefrite focale segmentaria, con necrosi focale e semilune spesso associata a pANCA (26,28,2,1,7). Altre lesioni documentabili sono una nefrite interstiziale focale o diffusa e reperti di vasculite necrotizzante con noduli granulomatosi (1). Clinicamente i reperti più caratteristici sono le alterazioni del sedimento urinario, ematuria (>10 rbc/ml) e proteinuria (>1g/24 h) (7). L’insufficienza renale di solito è di grado moderato e nella maggior parte dei casi non è necessario ricorrere alla dialisi (26,2).
I parametri di laboratorio significativi nella CSS sono relativamente aspecifici (7).
Nella fase acuta della malattia sono presenti aumento della VES e modesta anemia (1,2,7,25,26). La leucocitosi neutrofila appare come il parametro emato-chimico più costante ed è spesso superiore a 10.000/mm3. (picco medio = 12.900/mm3) (1,2,7,25,26). L’assenza di
eosinofilia può essere spiegata solo con un precedente trattamento corticosteroideo intrapreso per la cura dell’asma (7). Le IgE sieriche possono risultare elevate (25,1,7). La CSS è strettamente associata agli ANCA-MPO anche se non è ancora stato precisato quale valore abbia la loro determinazione per monitorare l’ attività della malattia(1,2,7,25,26,28).
2.6
E
TIOPATOGENESI.
FIGURA 2:LEDIVERSE VIE DI DANNO PATOGENETICO
sull’eziopatogenesi sono molto scarse e frammentarie (6). Negli ultimi anni l’attenzione si è focalizzata sul ruolo eziopatogenetico degli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) (49). Gli ANCA sono stati descritti per la prima volta nel 1982 da Davies in pazienti con glomerulonefrite segmentaria e vasculite (50). Due anni più tardi Hall confermò le osservazioni di Davies ritrovando tali anticorpi in quattro pazienti con vasculite a carico dei vasi di piccolo calibro (51).Nel 1985 Van der Woude e coll. riscontrarono la presenza degli ANCA nel siero di pazienti con granulomatosi di Wegener in fase attiva (52). In seguito fu osservato che tali anticorpi costituivano un marker sierologico della granulomatosi di Wegener e che all’immunofluorescenza indiretta producevano un caratteristico “pattern” granulare citoplasmatico, da cui è stata introdotta la defizione di cANCA (53,54,55).
I cANCA in particolare, sono autoanticorpi rivolti verso la proteinasi-3 che è una proteasi di 29 Kd presente nei granuli azzurrofili dei polimorfonucleati (PMN).(53,56,57,4,5,58,59)
Successivamente Falk e Jennette hanno esteso l’uso del termine ANCA ad altri anticorpi che determinano un “pattern” di immunofluorescenza perinucleare su preparazioni di neutrofili umani (56). In contrapposizione ai precedenti, questi autoanticorpi sono stati definiti pANCA (53). Oggi, sono noti anche degli ANCA “atipici” (aANCA) che presentano un pattern all’immunofluorescenza che non è né citoplasmatico né perinucleare e che si ritrovano in numerose affezioni come le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), la colangite sclerosante primitiva e l’artrite reumatoide (56).
I pANCA sono autoanticorpi rivolti contro la MPO e/o altri antigeni citoplasmatici dei polimorfonucleati (elastasi, lattoferrina,
catepsina-G, proteina BPI, lisozima, enolasi) (56,60).
Essi sono stati riscontrati in condizioni patologiche estremamente eterogenee tra cui anche la CSS (7,31,61,28,62). Nella CSS, in particolare, è stata descritta la presenza sia dei cANCA che dei pANCA ma l’associazione CSS/pANCA si è dimostrata la più frequente (61,62).
Oltre che nella CSS i pANCA possono essere presenti in altre forme di vasculite come la micropoliarterite (MPOL), la glomerulonefrite rapidamente progressiva ‘pauciimmune’ e la crioglobulinemia mista essenziale (10,54,63,64).
I pANCA sono stati osservati inoltre in altre patologie autoimmuni come la miastenia gravis e la polimiosite/dermatomiosite (63).
L’evidenza sperimentale del potenziale ruolo eziopatogenetico degli ANCA nella vasculite di CSS così come nelle altre vasculiti ANCA– associate deriva sia da studi in vitro che da studi in vivo (65,5).
Gli studi in vitro hanno chiarito alcuni degli aspetti molecolari patogeneticamente rilevanti degli ANCA (Tabella 6 e Figura 2 e 3) e hanno portato alla conclusione che gli ANCA sono capaci di aggravare un processo infiammatorio subclinico attivando attraverso diverse modalità neutrofili (PMN) e monociti e danneggiando le cellule endoteliali (84, 66,65,26,68,68,70,71,72,73,74,75) (figura 2 e 3)..
Figura 3: rappresentazione schematica della patogenesi delle
vasculiti ANCA associate.
1
• I PMN, adesi tramite le 2 integrine, pretrattati con basse dosi di TNF- esprimono in superficie la Pr–3 intracitoplasmatica.
• Gli ANCA si legano alla Pr-3 e attivano i neutrofili.
• I PMN attivati liberano radicali dell’ossigeno ed enzimi lisosomiali. • Il fenomeno è potenziato dall’ acido arachidonico extracellulare.
• L’interazione del frammento Fc degli ANCA con particolari recettori FcRIIa presenti sui PMN può attivarli.
2 Il LT B4, prodotto dalla 5-LPO neutrofila, è chemoattrattante dei PMN. 3 Induzione della produzione di citochine come l’IL-1 da parte dei PMN 4 Induzione della produzione di radicali dell’ossigeno da parte dei monociti
5
• Attivazione delle cellule endoteliali mediata, in presenza dei PMN, da TNF-.
• Le cellule endoteliali attivate esprimono in superficie la Pr-3. • Gli ANCA si legano alla Pr-3.
• Lisi delle cellule endoteliali causata dal complemento per un meccanismo di citotossicità anticorpo mediata (ADCC).
6 Gli ANCA inibiscono l’1antitripsina, inibitore della Pr-3.
Tabella 3: effetti patogeneticamente rilevanti degli ANCA.
Prove più dirette del ruolo eziopatogenetico degli ANCA nella genesi delle vasculiti derivano da studi in vivo su modelli animali.
Autore Modello Induzione Auto-ab Vasculite Mathieson (1992) Ratti BN MgCl2 Anti-MPO Piccoli vasi
Various (1987) Topi MRL/lpr Spontanea Anti-MPO Piccoli vasi
Kinjoh (1993) Topi SCG Spontanea Anti-MPO GNRP Brouwer (1993) Ratti BN MPOumana Anti–MPO di
ratto
GNRP
Heeringa(1997) Ratti BN MPOumana Anti–MPO di ratto Polmonare/GI Blank(1995) Topi Balb-c Pr-3 umana Anti Pr-3 umana Polmonare
Tabella 4: modelli animali di glomerulonefrite e vasculite ANCA
associate (76,77,7879,80,81,83,84)
In alcuni modelli la vasculite o la glomerulonefrite a semilune si sviluppano spontaneamente in concomitanza con la comparsa degli
ANCA anti MPO (81,83).E’ importante sottolineare però come la semplice presenza degli ANCA non sia sufficiente a far insorgere processi di tipo vasculitico ma come, affinchè si possano sviluppare tali affezioni, sia necessaria la contemporanea presenza in circolo dei prodotti di attivazione neutrofila (77,79).
Per quanto concerne l’attivazione dei neutrofili, fattori esogeni non ancor ben definiti, presumibilmente di natura microbica, aventi la funzione di primer, sarebbero in grado di indurre il rilascio da parte dei neutrofili stessi di radicali dell’ossigeno e di altri mediatori di flogosi (5).
La risposta anticorpale agli MPO infine, è parte di una più ampia risposta policlonale che non permette di definire con precisione il contributo degli ANCA anti–MPO alla genesi delle vasculiti (5). Tutti i dati suddetti, ricavati sia da studi in vitro che in vivo, permettono di concludere che gli ANCA, in combinazione con fattori esogeni capaci di attivare i PMN, rivestono un ruolo importante nella patogenesi delle vasculiti e delle glomerulonefriti (5). In conclusione, l’ipotesi eziopatogenetica più verosimile è che il processo vasculitico derivi dall’interazione di tre elementi: PMN, cellule endoteliali e ANCA (22). I neutrofili rappresenterebbero le principali cellule effettrici del processo flogistico. Essi una volta attivati, infatti, sarebbero in grado di rilasciare enzimi litici e radicali dell’ossigeno che rappresentano i mediatori ultimi del danno tissutale. Secondo questa ipotesi il ruolo degli ANCA sarebbe essenzialmente quello di contribuire, in sinergia con fattori esogeni non meglio precisati, all’attivazione dei PMN. I fattori esogeni indurrebbero la preattivazione dei PMN e l’espressione sulla superficie degli stessi di una proteina citoplasmatica: la proteinasi 3 che costituisce il target
principale degli ANCA(22,88). Gli ANCA, legandosi ad essa, attiverebbero i PMN e li indurrebbero a rilasciare enzimi litici e radicali dell’ossigeno i quali, a loro volta, eserciterebbero la propria azione lesiva sulle cellule endoteliali (88). In questo modo, almeno indirettamente gli ANCA prenderebbero parte al danno endoteliale (88). Ancora poco conosciuto è invece, se e come questi autoanticorpi esercitino una azione lesiva diretta sulle cellule endoteliali. Nel 1993, in seguito ad alcuni studi in vitro, è stato ipotizzato che le cellule endoteliali possano esprimere in superficie una proteinasi 3 endogena e che pertanto l’interazione tra cellule endoteliali e gli ANCA possa avvenire attraverso uno specifico meccanismo antigenico (71).
Attualmente, però studi molecolari condotti su diversi tipi cellulari (cellule endoteliali dell’arteria e della vena ombelicale, cellule endoteliali del microcircolo polmonare etc.) non hanno potuto confermare che la Pr-3 sia espressa dalle cellule endoteliali (22). Da tutto questo appare chiaramente come siano necessari ulteriori studi per
definire il ruolo eziopatogenetico specifico degli ANCA sebbene sia ormai appurato che essi rivestono un ruolo eziopatogenetico rilevante nella genesi delle vasculiti e che la loro presenza nel siero dei pazienti non pùo essere considerata solo un epifenomeno(22,5,65,71).
2.7 CLINICA
2.7.1 L’asma ad esordio tardivo e altre caratteristiche
distintive di malattia.
L’esperienza della pratica clinica e i numerosi casi descritti in letteratura, confermano come dato assodato che l’asma è una
caratteristica unificante di tutti i pazienti con CSS e, in particolar modo , è la caratteristica principale della fase prodromica della malattia che precede la fase vasculitica.
In realtà sono stati riportati sintomi asmatici anche dopo la comparsa della fase vasculitica , ma questo rappresenta l’eccezione e non la regola(94,95). La latenza tipica tra asma e fase vasculitica della malattia è stimata tra 3 e 9 anni e può arrivare a un massimo di 30 anni (96,97).
Questa variabilità nella latenza tra l’ esordio dell’asma e della vasculite può essere spiegata dal fatto che in alcuni casi i trattamenti impiegati per il controllo dell’asma (es.o corticosteroidi orali) possono influenzare fino anche a sopprimere in maniera maggiore o minore il complemento evolversi della vasculite in una forma più sfumata di CSS.(98).
A causa della terapia corticosteroidea per l’asma alcune forme di CSS meno eclatanti non sono state riconosciute sin dal loro inizio per un lungo periodo di tempo, ovvero è stata fatta diagnosi di malattia soltanto una volta soppresso il trattamento antiasmatico orale (99,100,101).
In questo scenario, c’è ancora un’ acceso dibattito riguardo al rapporto tra l’inizio del CSS e l’utilizzo di altri farmaci antiasmatici come gli Antileucotrieni, il cui utilizzo ha permesso di ridurre le dosi di corticosteroidi.
Mentre alcuni autori ancora sostengono un ruolo concausale di questi nuovi farmaci nella storia del CSS, la maggioranza della letteratura sostiene l’ipotesi che, semplicemente, farmaci come gli Antileucotrieni e altri farmaci come Omalizumab, rendono possibile al paziente di ridurre l’assunzione dei corticosteroidi senza una
riacerbazione del proceso vasculitico (99,100,101).
Tuttavia è degno di nota dire che, a fronte dell’utilizzo di questi farmaci alternativi, circa i tre quarti dei pazienti hanno necessitato di corticosteroidi orali per il controllo adeguato dell’asma prima ancora della diagnosi stessa di CSS.
Diversamente dai pazienti con comune asma atopica, l’asma dei pazienti con CSS compare tipicamente in età adulta, diventa generalmente molto più forte con il tempo ed è spesso refrattatario ai trattamenti inalatori tradizionali (103).
Inoltre, l’asma è spesso associata a una moderata o forte eosinofilia nel sangue periferico e a una forte infiammazione della mucosa bronchiale la quale è strettamente correlata ai livelli degli eosinofili nello sputo indotto che è stato visto essere di grado più alto rispetto alla concentrazione rilevabile nel comune asma atopico (96,103). I sintomi asmatici possono esacerbarsi o più comunemente diminuire quando la fase vasculitica aumenta (96,104). Ciò nonostante l’asma tende a essere una manifestazione persistente della malattia ed è uno dei più importanti fattori che influenza negativamente la qualità di vita del paziente, anche quando le altre manifestazioni di malattia sono sotto controllo terapeutico (105).
L’asma è frequentemente associata a rinite allergica (47-93%), polipi nasali, ostruzioni nasali, sinusiti paranasali croniche o riccorenti (62-67%), documentate con raggi-X o TAC-scan.(96,97)
I polipi nasali, in particolare, sono considerati una caratteristica distintiva della malattia e possono causare ostruzione cronica delle vie aeree, che è una classica manifestazione di danno nella CSS (96,97,106). Diversamente dalla granulomatosi di Wegener, la presenza della patologia nasale, con croste ed emorragie, non è
comune nella CSS e anche granulomi con infiltrati eosinofili sono meno frequenti rispetto ai sintomi attribuibili alle riniti allergiche (107,108).
E ‘ ancora dibattuto il ruolo dei comuni allergeni nella fase prodromica dei CSS come un background comune tra asma e riniti allergiche (109,110) .
Recentemente, i sintomi dell’allergia respiratoria, considerati come i responsabili degli alti valori di IgE specifiche nel sangue, sono stati trovati in meno di un terzo dei 51 pazienti consecutivi inclusi in uno studio (96,104). Questo supporta l’ipotesi che l’allergia può essere solo uno dei molteplici meccanismi che scatenano l’esacerbazione dell’ asma o i sintomi delle vie aeree superiori nel CSS.
Oltre al coinvolgimento delle vie aeree superiori, il polmone è un tipico organo target del CSS. I sintomi polmonari possono presentarsi nel 37-77% dei pazienti e rappresentano il risultato di un processo vasculitico combinato con vari gradi di infiltrati eosinofil (96,97). L’infiltrati transitori polmonari con asma e eosinofilia precedono le vasculiti sistemiche nel 40% dei casi, ma possono coesistere sia nella fase prodromica che in quella vasculitica. Nel corso delle fasi precedenti la figura istologica è generalmente quella di un diffuso infiltrato eosinofilo, mentre nell’ ultima fase la necrosi vasculitica e il granuloma sono più comuni(104). Il lavaggio bronchiolo-alvelolare generalmente rivela un normale numero di cellule ma con drammatico incremento della percentuale di eosinofili. Radiologicamente gli infiltrati sono irregolari, asimmetrici e diffusi, senza seguire la demarcazione lobare o segmentale . Possono esserci anche infiltrati nodulari bilaterali, ma in contrasto con la granulomatosi di Wegener, raramente sono cavitati (111). Le più
comuni anomalie alla HRCT consistono in opacità bilaterali del tipo “graund-glass” e in ispessimento della parete bronchiale(38). Gli infiltrati possono essere associati a un versamento pleurico in circa il 20-30% dei casi(111).
Un’altra caratteristica clinica peculiare del CSS è il coinvolgimento del sistema neurologico(112).
La neuropatia periferica è la più importante caratteristica del processo vasculitico periferico,in quanto è presente nel 75-81% dei pazienti (96,97). I sintomi neurologici possono essere gli unici sintomi presenti nel 20% dei pazienti con CSS (94).
Il processo vasculitico coinvolge tipicamente i nervi periferici, risultando in mononeuriti multiple.
L’esordio si può manifestare come un’improvvisa perdita di forza negli arti inferiori e superiori, insieme a deficit sensoriali nel territorio di distribuzione di uno o più nervi distali. I nervi più frequentemente coinvolti sono i peronieri e i poplitei interni; non da meno i nervi dell’arto superiore (per es. nervo radiale e ulnare) possono essere anch’essi coinvolti.
La biopsia del nervo surale è il test goold-standard per la documentazione del coinvolgimento del sistema nervoso periferico della vasculite sistemica ma, la conferma istopatologica della vasculite necrotizzante, l’infiltrazione perineuronale di eosinofili e la presenza delle cellule dell’infiammazione, sono state riportate solo nella metà dei casi, essendo la degenerazione assonale una delle più comuni caratteristiche. Le manifestazioni neurologiche possono mostrarsi con vari livelli di intensità.
Non da meno, anche quando intensi, i sintomi neurologici tendono a rispondere prontamente alle terapie standard (106,112). Non
raramente si possono trovare pazienti con coinvolgimento periferico estremamente importante, come tetraparesi con completa perdita di forza , corrispondente a un completo pattern di denervazione all’elettroneurografia.
Nella maggior parte dei casi il paziente può recuperare quasi completamente il deficit di forza, dopo la terapia con immunosoppressori, e può residuare soltanto un piccolo deficit motorio(95). Dati simili, riportati in un modesto numero di casi, evidenziano che il coinvolgimento del sistema nervoso periferico può essere presente in maniera drammatica nel corso della malattia ma che generalmente tende a ridursi .Di solito, tra i sintomi residui minori permangono iperestesia o dolore neuropatico, a volte associati a un piccolo deficit motorio(94). Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è meno frequente ma è stato associato a una significativa morbilità e mortalità. Le vasculiti centrali possono predisporre a emorragie cerebrovascolari, specialmente in concomitanza con ipertensione non controllata. Le paralisi dei nervi craniali non sono frequenti , ma sono stati descritti coinvolgimenti dei nervi craniali II , III, VII, VIII. La più comune lesione è la neurite ottica ischemica(112,113).
2.7.2 Altre Manifestazioni cliniche della fase vasculitica e
eosinofila della CSS.
SINTOMI COSTITUZIONALI:
I
primi stadi della CSS sono spesso marcati da sintomi costituzionali generali, non specifici, consistenti in malessere, significativa e rapida perdita di peso ( > del 5% del peso corporeo) e febbre. Mialgia e poliartralgie diffuse sono state inoltre riportate nel 37-57% dei pazienti con CSS specialmente all’iniziodella malattia(114). Le poliartralgie sono prevalentemente migratorie. Artriti e sinoviti sono state riportate in una piccola percentuale di pazienti (> 20%)(106,115).
COINVOLGIMENTO CUTANEO: Più della metà dei pazienti (53-68%) ha
evidenziato manifestazioni cutanee che riflettono il coinvolgimento predominante dei piccoli della cute vasi(116). La porpora palpabile alle estremità inferiori è la più frequente lesione assieme ai noduli sottocutanei nel cuoio capelluto e nelle braccia. Frequenti anche le lesioni orticaroidi, gli infarti cutanei e la livedo reticularis (116). La cute è il più semplice e più comune tessuto biopsiato e di frequente permette di confermare la diagnosi clinica di malattia (117).
COINVOLGIMENTO CARDIACO: Il cuore è il primo organo target in CSS. Nella loro coorte originale di pazienti, Churg e Strauss, all’autopsia trovarono anomalie del miocardio in più dei 50% dei pazienti, vagando da estesi granulomi e cicatrici tessutali sostituivi di miocardio, a vasculiti dei vasi coronari. Il miocardio danneggiato potrebbe essere la cause di mediatori tossici rilasciati da infiltrati eosinofili attivi o da lesioni vascolari dei vasi coronarici.
Le miocarditi possono portare a fibrosi post-.infiammatoria e cardiomiopatia restrittiva con insufficienza cardiaca congestizia, mentre la vasculite coronaria potrebbe evolvere in malattia cardiaca ischemica (114).
Lo spettro clinico della manifestazione cardiaca di CSS include anche pericarditi acute, pericarditi costrittive, cardiomiopatia restrittiva o dilatativa, miocarditi e aritmia con morte improvvisa. Quando sono presenti queste manifestazioni, sono associate a prognosi peggiore con morte in circa il 50% dei casi (118).
Considerando i potenziali risultati avversi associati al coinvolgimento cardiaco in CSS, è di importanza clinica fondamentale la precoce scoperta. Recentemente, la risonanza cardiaca magnetica (CMRI) è stata proposta come un usuale mezzo per caratterizzare l’impegno miocardico nei pazienti con CSS con o senza sintomi clinici, essendo capace di rivelare sia la comprovata fibrosi istologica che la miocardite attiva. La frequenza di anomalie alla CMRI in questi studi è in accordo con la percentuale di coinvolgimento miocardico riscontrata durante la autopsie dei pazienti CSS esaminati e, sottolinea un’alta incidenza di manifestazioni cardiache presenti anche durante la remissione di malattia..
COINVOLGIMENTO GASTROINTESTINALE: I sintomi del tratto
digestivo includono dolore addominale, ostruzione intestinale, nausea, vomito, diarrea e sanguinamento intestinale.
Sono relativamente comuni nei pazienti con CSS, essendo riferiti in più di un terzo dei casi(106,104,115,114). Da un punto di vista patogenetico, queste manifestazioni gastrointestinali potrebbero essere correlate a due differenti meccanismi:infiltrati eosinofili dei vasi intestinali e vasculite mesenterica. Gli infiltrati eosinofili possono mimare altre forme di gastroenterite eosinofila e possono precedere o coincidere con la fase vasculitica dei CSS. Infiltrati sottomucosi possono produrre masse nodulari ostruttive, mentre il coinvolgimento mucosale può risultare in diarrea e perdita di sangue(115).
La malattia del siero può produrre una peritonite eosinoflila con tipico liquido ascitico contenente un gran numero di eosinofili.
La vasculite dell’arteria mesenterica media e piccola può causare ischemia intestinale e può portare a ulcerazioni mucose fino a una
possibile perforazione intestinale che richiede una laparotomia d’emergenza(47). Sono inoltre stati riportati pancreatiti, colecistiti acalcolosiche necrotizzanti e infiltrati eosinofili al fegato(48).
COINVOLGIMENTO RENALE: Il rene non è frequentemente coinvolto nella CSS infatti il coinvolgimento renale è presente solo in meno di un quarto dei pazienti con CSS ed è molto meno frequente rispetto alla percentuale che ritroviamo nella WG o nella MPA(6). La lesione glomerulare caratteristica del CSS è una glomerulonefrite focale-segmentale con caratteri necrotizzanti indistinguibili dalle altre vasculiti ANCA associate; tuttavia la lesione renale è considerata essere inusualmente moderata e raramente causa insufficienza renale(49 ,16). Altre lesioni renali descritte nei pazienti con CSS spaziano da infiltrati interstiziali eosinofili fino a nefropatia da IgA (23).
MISCELLANEA: Oltre alle manifestazioni cliniche più frequenti sopra menzionate, qualsiasi organo può essere affetto nella CSS. E ‘ infatti persino stato descritto il coinvolgimento vasculitico della mammella, l’occlusione dell’arteria e vena retinica, la tumefazione della ghiandola salivare e le miositi(50).
I pazienti con CSS inoltre sembrano essere predisposti a eventi trombo embolici molto simili a quelli che si vedono nella WG (51).
2.7.3 Importanza clinica degli ANCA nei pazienti con CSS:
un’unica entità di malattia?
LA CSS è stata inclusa tradizionalmente nelle vasculiti ANCA associate assieme alla WG e MPA. Per quanto riguarda la positività degli ANCA và detto che la prevalenza degli ANCAs nei CSS è meno consistente che nella WG e nella MPA, essendo riportato in circa il
40% dei casi(104,106,115,124). All’immunofluorescenza il pattern ANCA è usualmente perinucleare (pANCA) con specificità per le mieloperossidasi (MPO) all’ELISA. Solo una piccola parte dei pazienti ha ANCA citoplasmatici (cANCA) con anticorpi contro la proteina 3 (PR3) (104).
Recentemente, è stato dimostrato che fenotipi clinici differenti possono essere osservati sia in presenza che in assenza degli ANCA, e ciò suggerisce diversi meccanismi patogenetici di malattia delle manifestazioni cliniche . Nel 2005, per la prima volta, due diversi gruppi di studio, il Gruppo di Studio Francese sulle Vasculiti sistemiche e quello Italiano (121), misero a paragone da un punto di vista demografico, clinico e di caratteristiche di laboratorio, pazienti con CSS in base allo status ANCA alla diagnosi e descrisse differenti fenotipi a seconda della presenza o dell’assenza di ANCA. In precedenza , soltanto Keogh e i suoi colleghi , retrospettivamente studiarono 74 pazienti con CSS, e trovarono una prevalenza crescente di coinvolgimento nervoso centrale in pazienti ANCA positivi mentre in tutti gli altri controlli, forse a causa del piccolo numeri di pazienti arruolati, non è stata scoperta nessuna associazione tra ANCA e manifestazioni cliniche della CSS.
Sable –Fourtassuo e tutto il gruppo di studio Francese sulle Vasculiti Sistemiche (2005) descrissero le caratteristiche cliniche e sierologiche di 112 pazienti con CSS. Quarantatre di 112 pazienti (38%) erano ANCA positivi e il loro status ANCA positivo era associato a un maggior coinvolgimento renale, neuropatia periferica e vasculite confermata alla biopsia. Nella stessa coorte uno status ANCA negativo era associato a malattia cardiaca e febbre. Risultati simili furono trovati da Sinico e pubblicati nello stesso anno: ANCAs erano
presenti in 35 su 93 pazienti Italiani (37%) inclusi nello studio. La positività ANCA era associata in maniera significativa con un’alta prevalenza di malattia renale e emorragie polmonari e , in grado minore, con altre manifestazioni d’organo ( porpora e mononeuriti multiple ), ma con una più bassa frequenza di malattia polmonare e cardiaca. I pazienti ANCA positivi sono più frequentemente tendenti a una ricaduta. Inoltre, in entrambi gli studi, il modello istologico era meno frequentemente documentato nei pazienti ANCA negativi a paragone con quelli ANCA positivi(26). Sulla base di questi risultati , è stata ipotizzato che analogamente alla Wg e alla MPA, gli ANCAs potrebbero contribuire direttamente al danno endoteliale vascolare nei soggetti ANCA positivi, mentre nel sottogruppo ANCA negativi, gli eosinofili potrebbero essere i diretti responsabili del danno tessutale a seguito del rilascio dannoso di una proteina cationica, come la proteina cationina degli eosinofili (implicata nella cardiotossicità) e la neurotossina derivante dagli eosinofili (120).
Tuttavia, questi dati suggeriscono che la CSS, quando si presenta come una vasculite necrotizzante dei piccoli vasi, è una vera malattia ANCA associata caratterizzata dalla positività degli MPO-ANCAs. D’altro canto, i soggetti ANCA negativi sembrano essere clinicamente caratterizzati da infiltrati tessutali eosinofili che risultano in danno d’organo fibrotico e sembrano appartenere a uno spettro di sindromi ipereosinofile piuttosto che a uno spettro di vasculiti ANCA. L’ipotesi dell’esistenza di due sottogruppi nella CSS è ora indirettamente supportato dai risultati di una crescente frequenza di HLA-DRB4 in pazienti con CSS e dalla loro associazione con gruppi di malattia ANCA positivi (122). Tuttavia l’esistenza di due fenotipi clinici può non disconoscere l’esistenza di
due differenti sentieri patogenetici nei CSS e potrebbe mettere in evidenza che la dicotomia tra ANCA positivi e negativi non è assoluta e che la sovrapposizione tra i due fenotipi è comune. Oltre a ciò, l’implicazione terapeutica nel distinguere questi due sottogruppi è ancora lontana dall’essere chiarificata, finchè ANCA non avrà ovvio effetto sulla remissione o sulla sopravvivenza; perciò sembra troppo precoce proporre diverse strategie terapeutiche, in base alla specificità patogenetica.
2.7.4. Caratteristiche di laboratorio in CSS e la mancanza
di biomarkers di malattia
Oltre agli ANCAs, molte altre anomalie di laboratorio sono state descritte in CSS (96,97). Non di meno, la stragrande maggioranza di queste caratteristiche di laboratorio sono ampiamente non specifiche e includono anemia normocromica e normocitica, sedimento eritrocitario elevato (VES) e aumento della PCR, specialmente durante la fase di attività vasculitica.
E’ stato inoltre osservato un livello elevato di IgE nel siero in più del 75% dei pazienti e una positività per il fattore reumatoide in più del 60>% dei pazienti (96).
D’altra parte, l’ eosinofilia nel sangue periferico (> 10% -15% x 109/L) , è probabilmente il marchio della CSS e può caratterizzare ciascun stadio di malattia(106).
All’inizio della malattia, l’assenza dell’eosinofilia può essere spiegata dal precedente trattamento con steroidi per l’asma. C’è qualche volta un’associazione chiusa tra il grado di eosinofilia e l’attività di malattia e inoltre l’aumento della conta eosinofila potrebbe precedere
una ripresa della vasculite; tuttavia, queste due caratteristiche possono essere dissociate e l’eosinofilia periferica potrebbe non ricorrere durante la ripresa (104). È inoltre evidente che la conta eosinofila nel sangue periferico potrebbe correlare con la proteina cationica del siero (ECP) (123).
Tuttavia il valore diagnostico della ECP e dell’ipereosinofila rimane abbastanza limitato finche non verrà differenziata la CSS dalle altre sindromi ipereosinofile. In conclusione i dati di laboratorio non forniscono ancora biomarkers attendibili, verosimili e standardizzati , capaci di riflettere l’attività di malattia prima del tempo e di guidare l’intervento terapeutico.
2.8 PROGNOSI E ATTIVITA’
2.8.1 PROGNOSI E LONG-TERM OUTCOMES:
un disordine
benigno ma con un decorso travagliato
.Prima dell’uso di corticosteroidi, il tasso di mortalità del CSS era di circa il 50% entro i tre mesi dalla diagnosi ( 94,125). Attualmente, la CSS è generalmente considerato un problema di media importanza con un tasso di mortalità più basso se comparato ad altre tipi di vasculiti (118, 125). Nel 2007, il Gruppo Europeo sulle Vasculiti Reumatiche Sistemiche intraprese una completa revisione letteraria per mettere a paragone le prognosi delle varie vasculiti.
Secondo i dati riportati, il tasso di remissione della CSS è stato stimato intorno al 81-91% , cioè in linea con il WG ma superiore alla guarigione percentuale della MPA (75-89%) (126).
Il tasso di ricaduta è stato stimato intorno al 20-30% ovvero più basso rispetto alla MPA(34%) e rispetto alla WG (30-40%).
Il coinvolgimento gastrointestinale, la persistente positività ANCA e un incremento dei titoli ANCA sono stati riportati come fattori di rischio per la ricaduta nel CSS. Le ricadute descritte tuttavia sono minime e quelle più tipiche coincidono clinicamente con la riacerbazione dell’asma, la ricomparsa di sintomi costituzionali, di artralgie e di febbre.
Le ricadute che invece vedono come protagonisti il dolore addominale, l’emorragia alveolare e la neuropatia periferica , ossia i principali organi coinvolti in fase di attività di malattia, sono meno frequenti. L’esacerbazione dell’asma e/o la sinusite, con o senza l’aumento del numero degli eosinofili periferici, erano esplicitamente considerati non ricadute, ma livelli variabili di malattia ( “ malattia instabile”). Questi sintomi raramente coincidono con una riacutizzazione eclatante di malattia poiché permangono per un lungo periodo di tempo, sia in una fase di remissione che in una fase di attività di malattia e quindi sembrano essere abbastanza indipendenti dagli indici clinico-sierologici che ne caratterizzano le diverse fasi. Nonostante la prognosi del CSS sia più favorevole a guarigione rispetto a quella di altre vasculiti sistemiche, questa non risparmia molti pazienti dal richiedere terapie a lungo termine soprattutto quelle necessarie per il controllo dell’asma( 95). Questo prolungato uso di corticosteroidi è il principale responsabile dell`elevato tasso di effetti collaterali della terapia.(94,95).
Sono infatti numerosi gli effetti iatrogeni osservati in almeno più del 50% dei pazienti durante il follow-up come ad esempio l’ipercortisolismo, il diabete mellito steroide-indotto, la miopatia steroide-indotta, l’osteoporosi con fratture vertebrali e necrosi vascolari della testa del femore. Altri manifestazioni dannose residue
direttamente collegate alla patologia includono invece uno spettro di manifestazioni diverse come ipoestesia agli altri inferiori, atrofia e debolezza muscolare, flogosi polmonare e insufficienza cardiaca congestizia. (95).
La sopravvivenza dei pazienti con CSS è rispettivamente del 93-94% a un anno e 60-97% a 5 anni quindi più alta rispetto alla MPA: (82-92% e 45-76% rispettivamente a una anno e 5 anni,) ma simile alla WG ( 85-97% e 69-91% sempre a uno e cinque anni) (118,126).
Il merito di aver quantificato una prognosi di malattia in base a una serie di parametri clinici, biologici immunologici e terapeutici va riconosciuto a Guillevine al suo gruppo di studio, i quali identificarono i 5 fattori principali responsabili di alta mortalità: proteinuria >1 g/giorno, insufficienza renale (creatinemia > 1.58 mg/dl), cardiomiopatia, coinvolgimento del tratto gastrointestinale e del sistema nervoso centrale. Questi sono diventati la base dei cosiddetti FIVE FACTORS SCORE ( FFS), che è un parametro che definisce una prognosi sfavorevole e un alto tasso di mortalità nei pazienti con CSS(43).
2.8.2 FFS e BVAS: Indici di prognosi e di attività della
CSS.
Guillevin (117), valutando il grado di impegno viscerale in una casistica di 96 pazienti, ha elaborato il “ Five Factors Score” ovvero un indice prognostico, basato sulla presenza nel quadro clinico dei pazienti in esame dei seguenti cinque fattori:
-Insufficienza renale (creatininemia > 1.5) -proteinuria delle 24 h >1g
-Impegno dell’apparato gastroenterico -Impegno del SNC
-Cardiomiopatia
Correlando il FFS con il tasso di mortalità della medesima casistica ha osservato che i pazienti con prognosi più infausta sono stati quelli che hanno presentato uno score più alto. Dei cinque FFS, in particolare, l’impegno cardiaco e quello gastrointestinale sono quelli che sembrano rispecchiare in modo più attendibile la prognosi dei pazienti. Dallo studio di Guillevin, infine, non è emersa alcuna correlazione tra prognosi dei pazienti e grado di attività della malattia stimato attraverso il BVAS (Birmingham Vasculitis Activity index). Il BVAS è un indice di valutazione dell’ attività per le vasculiti sistemiche basato su dati clinici (127).
In relazione al grado di impegno di specifici organi e apparati(cute, mucose, addome, rene, apparato locomotore, respiratorio, cardiovascolare e sistema nervoso) si possono ricavare quattro possibili valori del BVAS:
-BVAS = 0: vasculite inattiva; paziente in apparente buona salute. -BVAS = 7.5: vasculite attiva e non trattata.
-BVAS =10 vasculite attiva nonostante il trattamento -BVAS = 20.5 vasculite fulminante.
Nello studio di Guillevin non è emersa nessuna differenza in termini di sopravvivenza per pazienti che hanno presentato BVAS > o< a 23 (117). L’assenza di uno qualunque di questi cinque fattori porta ad una buona prognosi (RR 0.52, 95% CI 0.42 to 0.62; p<0.03) e la presenza di due o più incrementa il rischio di mortalità (RR 1.36, 95% CI 1.10 to 1.62; p<0.001).
alta mortalità mentre la sola proteinuria di 1g/giorno non è stata associata ad alcuna difficoltà di sopravvivenza (126). Oltre alla mortalità relativa alla malattia, deve essere presa in considerazione la mortalità iatrogena la quale è di solito compresa tra il 28% e il 47% in pazienti che usufruiscono della terapia da almeno un periodo di dieci anni.
2.9 CSS, SINDROME IPEREOSINOFILA (HES) E
ALTRE VASCULITI SISTEMICHE: ELEMENTI DI
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
La diagnosi di CSS viene posta sulla base di dati clinici e anatomo-patologici (89).
In Tabella 5 sono riportati rispettivamente i criteri ACR per la diagnosi differenziale con la granulomatosi di Wegener (WG) e la micropoliarterite (MPOL) (90,91,92,65,55,54,21,5,89,7)
Criteri Diagnosi:
Asma
Eosinofilia > 10 % -4 su 6 criteri Mono / polineuropatia -Sensibilità: 85% Infiltrati polmonari fugaci -Specificità: 99.7% Patologia dei seni paranasali
Tabella 5: criteri ACR per la diagnosi di CSS.
La diagnosi differenziale di CSS include un numero di diverse malattie tra cui soprattutto la sindrome ipereosinofila (HES) (tabella 7) e altre forme di vasculite ANCA associate (AAV) come per esempio MPA e WG ( tabella 6).
La HES è una condizione cronica caratterizzata da persistente eosinofilia nel sangue periferico, che supera le 1500 cellule/mm per più di sei mesi consecutivi, ed è responsabile di disfunzione o danno d’organo (128). L’HES mostra diverse caratteristiche cliniche e sierologiche a comune con la CSS: gli organi bersaglio nelle due sindromi sono simili , e come nella CSS, il quadro clinico di HES può essere caratterizzato da coinvolgimento polmonare, cardiaco, sistema nervoso periferico, gastrointestinale e cutaneo. Il danno e il coinvolgimento d’organo è direttamente correlato agli infiltrati eosinofili ma i segni di vasculite sono completamente assenti in HES così come gli anticorpi ANCA. L’assenza di ANCA, di manifestazioni cliniche o di istologia potrebbero essere considerate patognomoniche di HES ma anche di CSS (107,118). Tuttavia, la fase iniziale dell’asma è rara nell’ HES (anche se potrebbe essere presente un’iper-reattività bronchiale) mentre la fibrosi endocardica è ampiamente considerata una tipica caratteristica di HES piuttosto che di CSS (103). Recentemente , la diagnosi di HES è stata facilitata dalle tecniche di biologia molecolare in quanto specifiche mutazioni sono state identificate in alcuni sottogruppi di questa sindrome. L’identificazione del recettore alfa per il fattore di crescita derivante
dalle piastrine FIP1-like (FIP1-PDGFRA) nel caso di HES può essere impiegato di routine per differenziare le due diverse condizioni (95,128). C’è ancora un’aerea di incertezza che include pazienti con CSS senza evidenza istologica di vasculiti o ANCA e HES con biologia molecolare negativa. In questi casi distinguere CSS da HES può essere problematico e solo ulteriori studi possono contribuire a rendere più semplice differenziare le due condizioni.
Per quanto riguarda le altre vasculiti sistemiche, è ampiamente risaputo che la WG e la MPA possono coinvolgere gli stessi organi della CSS, e possono essere inoltre ANCA positive (specialmente se MPA è caratterizzato dalla stessa positività degli anticorpi ANCA),ma la presenza di asma e l’eosinofilia non sono comuni(118) (tabella 6). In più, diversamente dalla WG, le lesioni extrapolmonari sono molto più comunemente riscontrate nel tratto gastrointestinale, nella milza, nel cuore, piuttosto che nei reni(22,2,26,86). Le lesioni necrotizzanti delle vie respiratorie superiori della WG sono anche nella CSS (69) cosi’ come le cavitazioni sono state riportate nella Wg (93). La CSS può causare una glomerulonefrite pauciimmune che potrebbe essere simile a quella del WG o MPA, ma il coinvolgimento renale è abbastanza non comune nel CSS ed è generalmente molto più benigno, con pochi quadri di insufficienza renale(120).
CSS WG MPOL
Asma + -
-Infiltrati polmonari Fugaci Fissi Emorragici Rinite/ sinusite + Necrotizzante
-GNRP +/- + +
-Necrosi Fibrinoide
liquefattiva-colliquativa
-Eosinofilia + +/-
-ANCA MPO Pr-3 MPO/Pr-3
WG=granulomatosi di Wegener; MPOL=Micropliarterite; GNRP=Glomerulonefrite rapidamente progressiva; ANCA=Autoanticorpi anticitoplasma dei neutrofili; MPO=Mieloperossidasi; Pr-3=proteinasi 3
Tabella 6: diagnosi differenziale della CSS
Manifestazioni cliniche
Sindrome Ipereosinofila Churg Strauss Syndrome
Coinvolgiment o cardiaco Fibrosi endocardica Cardiomiopatia restrittiva Coinvolgimento pericardico, coinvolgimento miocardico Vasculite dei microvasi
Asma Rara Quasi sempre presente
Sinusite Rara Comune
Coinvolgiment o SNp
Rara Comune
Coinvolgiment o cutaneo
Orticaria porpora, orticaria
Elevato ESR Rara Comune
Elevato IgE Rara Comune
Biopsia Vacsulite
Assente Presente (specialmente nell’ultima fase)
ANCAs Assente Presente in circa i 40% dei
pazienti
2.10 TRATTAMENTO DEL CSS
La CSS è una malattia generalmente benigna che può nondimeno essere caratterizzata dalla comparsa improvvisa di manifestazioni multisistemiche potenzialmente fatali. Inoltre la storia naturale della malattia è costellata da riacutizzazioni maggiori e minori che ne complicano la gestione terapeutica a lungo termine.
L’utilizzo di corticosteroidi e immunosoppressori, specialmente la ciclofosfamide (CYC), hanno cambiato favorevolmente la prognosi e il tasso di sopravvivenza nei pazienti con CSS, dimostrando la loro capacità nel controllare le manifestazioni della malattia se prontamente introdotti (8,26,24). In particolare i corticosteroidi hanno drasticamente cambiato la storia naturale del CSS, essendo capaci di contrastare la sopravvivenza degli eosinofili nei tessuti extravascolari e di determinare una immediata riduzione degli eosinofili circolanti entro i limiti della norma nella maggior parte dei pazienti. Tradizionalmente, la gestione iniziale del CSS può implicare l’uso di corticosteroidi ad un dosaggio di 1 mg/kg/die di prednisone (o un suo equivalente) o la somministrazione di metilprednisone in boli. I boli sono da sempre impiegati, in particolare, nei pazienti più gravi, generalmente in associazione con CYC, somministrata sia per via orale che intravenosa (97). L’induzione della remissione nelle forme più severe di CSS implica secondo gli schemi più largamente condivisi un utilizzo iniziale dei corticosteroidi e di ciclofosfamide (CYC) in associazione. Tutti i dati della letteratura concordano sul fatto che un trattamento immediato può essere uno dei fattori più importanti nel condizionare positivamente la prognosi dei pazienti
(98).
Il metotrexate in associazione al prednisone a basse dosi è stato proposto come una valida alternativa alla ciclofosfamide nell’induzione della remissione delle forme meno aggressive di malattia. Sebbene sicuro ed efficace per l’induzione della remissione, la capacità del metotrexate di prevenire le ricadute è apparsa comunque più limitata rispetto alla ciclofosfamide (109).
Recentemente, il Gruppo di Studio Francese sulle Vasculiti Sistemiche ha condotto due studi randomizzati controllati, uno in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (FFS>1), l’altro in pazienti senza fattori di rischio sfavorevoli (FFS=0) (82) .
I risultati del primo studio hanno mostrato che i pazienti senza fattori prognostici sfavorevoli potevano ottenere la remissione clinica con il solo utilizzo di corticosteroidi riservando l’impiego di azatioprina orale o ciclofosfamide in infusione solo in caso di risposta fallimentare al trattamento. Il trattamento di prima linea solo con corticosteroidi induceva infatti una remissione nel 93% dei 72 pazienti inclusi nello studio. Tuttavia, il tasso di pazienti che richiedeva farmaci di seconda linea per ricaduta o fallimento terapeutico iniziale era più alto rispetto a quanto era stato precedentemente riportato (35% vs 22.9 %-28.1%). Nello studio, le ricadute si presentavano in forma meno severa rispetto alle manifestazioni d’esordio ed erano generalmente meno frequenti dopo il primo anno di trattamento. Tuttavia, dopo un follow-up di cinque anni, quasi l’80% dei pazienti considerati in remissione quanto a manifestazioni sistemiche di malattia, stavano ancora assumendo corticosteroidi per via sistemica per il controllo dell’asma e della sinusite.
