3. Valutazione dello stato vitaminico D in una coorte di donne affette da LES : studio retrospettivoaffette da LES : studio retrospettivo
3.3 Analisi statistica
I dati ottenuti sono stati elaborati con il software di statistica StatView 5.0.
Le variabili continue sono state espresse come media ± deviazione standard mentre le categoriche come percentuale di frequenza. La prevalenza dell'insufficienza/carenza di Vitamina D è stata calcolata come rapporto tra il numero di pazienti con 25(OH)D al di sotto di specifici valori cut-off (30
e 20 ng/ml rispettivamente) e la coorte totale. La comparazione tra variabili continue tra due gruppi è stata effettuata utilizzando il test T di Student, mentre nel caso di variabili categoriche è stato utilizzato l' U-test di Mann- Whitney.
Sono stati considerati statisticamente significativi i valori di p ≤ 0.05.
3.4 Risultati
Nel presente studio sono state incluse 68 donne affette da LES di età media 45,2 ± 13 anni (range: 19-75anni); tra queste 17 (25%) presentavano un'associazione di LES e APLs. La durata media di malattia è risultata essere di 166,3 mesi ( range 2-492 mesi ).
Al momento della valutazione 45(66,2%) pazienti presentavano una malattia in fase di attività (ECLAM score ≥3), mentre 23(33,8%) avevano un ECLAM<3. Per quanto riguarda l'entità del danno cronico (SLICC damage index) 16 pazienti (23,5%) avevano uno SDI=0, ossia nessun danno, 24(35,3%) avevano un indice di danno moderato (SDI 1 o 2) e 28(41,2%) avevano un SDI≥3 considerando che l'aumento dell'SDI è un fattore predittivo di mortalità e di ulteriore danno d'organo 154.
Sessantuno (89,7%) pazienti avevano un’anamnesi positiva per impegno cutaneo di malattia; in particolare, sono stati registrati 32 casi di rash malare (47%) e 10 casi di fotosensibilità (14,7%). Trentacinque pazienti (51,5%) avevano una storia di nefrite lupica, che, in 19(28%) aveva causato l'insorgenza di IRC. Tra le comorbidità 15 pazienti risultavano affette da tiroidite autoimmune (22%), 37 (54,4%) da ipertensione arteriosa e 4 (5,9%) da diabete mellito (tabella 1).
Tabella I : Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti
Variabili N (%)
Sesso femminile
Età media ± DS , range (anni) BMI (kg/m²), media , range Menopausa
Durata di malattia media ± DS , range (mesi) ECLAM≥3 ECLAM<3 SDI≥1 SDI=0 Impegno cutaneo Impegno renale
Insufficienza renale cronica(IRC)
68 (100%) 45,2 ± 13 (19-75) 24,5 (14-36,2) 29 (42,7%) 166,3 ± 125,5 (2-492) 45 (66,2%) 23 (33,8%) 52 (76,5%) 16 (23,5%) 61 (89,7%) 35 (51,5%) 19 (28%) Comorbidità Ipertensione Tiroiditi autoimmuni Diabete 37 (54,4%) 15 (22%) 4 (5,9%)
La quasi totalità delle pazienti (95,6%) al momento del ricovero era in trattamento con GC assunti per via orale (in particolare 6-MP); quaranta pazienti (58,8%) avevano ricevuto anche GC in boli intravenosi. La dose cumulativa media di 6-MP è stata di 31,5grammi (range 0-110gr) (valore equivalente di prednisone = 39,4gr).
Diciassette pazienti (25%) assumevano idrossiclorochina e 28 (41,2%) farmaci immunosoppressori (micofenolato mofetile, azatioprina, ciclofosfamide, tacrolimus, ciclosporina). Ventiquattro (35,3%) pazienti
erano in terapia con farmaci anticoagulanti; 12 (17,6%) con eparina e 12 (17,6%) con anticoagulanti orali (dicumarolici).
Infine 14 pazienti (20,6%) assumevano farmaci antiepilettici (AEDs).
Tabella II
Trattamenti N° (%)
• GC
Dose totale media di GC (6-MP) (gr), Range (gr) Mediana (gr) • Immunosoppressori • Idrossiclorochina • Antiepilettici • Anticoagulanti 65(95,6%) 31,5 (PDN equivalente=39,4) (0-110) 30 28(41,2%) 17(25%) 14(20,6%) 24(35,3%) Vitamina D e bisfosfonati
Il valore medio della 25(OH)D è risultato essere di 18,3 (DS 15,3) ng/ml (range: 1,5-86,5 ) (Valori normali: >30ng/ml).
Di tutte le pazienti 10 (14,7%) avevano livelli sufficienti (>30ng/ml), 58 (85,3%) avevano livelli insufficienti (<30ng/ml) e tra queste ultime 45 (66,2%) mostravano una grave carenza (<20ng/ml) (tabella III).
Il valore medio del PTH è risultato di 48,1 pg/ml (range: 7,4-315).
In base ai dati riportati nelle schede di dimissione, 23 pazienti (40%) assumevano supplementazione con calcio e vitamina D e tra queste, 5 (7,3%) erano in trattamento concomitante osteoprotettivo con bisfosfonati al momento della valutazione (dati non riportati).
Tabella III
Livelli 25-idrossivitamina D (25OHD)
25OHD > 30 ng/ml 25OHD < 30 ng/ml 25OHD <20 ng/ml 10 (14,7%) 58 (85,3%) 43(63,2%) BMD e fratture
Sessantuno (90%) pazienti hanno effettuato una DXA (tabella IVa-IVb- IVc) che ha mostrato osteopenia in 27 donne (44,3%) e osteoporosi in 18(30%). La media dei valori della BMD è risultata essere 1,1±0,2 g/cm² a livello vertebrale, 0,9±0,1 g/cm² a livello del femore intero e 0,9±0,1 g/cm² a livello del collo femorale.
Tabella IVa DXA in g/cm² media ± DS (g/cm²) BMD L1-L4 BMD femore totale BMD femore collo 1,1± 0,2 0,9± 0,1 0,9± 0,1 Tabella IVb
DXA T-score media ± DS
T-score L1-L4 media ± DS T-score femore totale T-score femore collo
-1± 1,5 -1± 1,2 -1± 1,1
Tabella IVc
Valori di T-score nelle pazienti N (%)
T-score <-2,5 (osteoporosi) 18 (30%)
-2,5< T-score <-1 (osteopenia) 26 (44,3%)
Durante il decorso di malattia 14 donne (20,6%) hanno presentato fratture da fragilità (FFX), di cui 20 (35,7%) diagnosticate tramite RX , 32(57,1%) con RM e 4(7,1%) con TC.
In totale le FFX sono state 56 di cui 43 a livello vertebrale, 11 a livello costale, 1 femorale e 1 omerale. Tra queste donne 10 (71,4%) erano in menopausa. Sette (50%) avevano IRC, 9 (64,3%) erano in trattamento con boli di GC, 5 (35,7%) assumevano AEDs e 8 (57,1%) anticoagulanti .
Nel sottogruppo delle 4 donne non in menopausa, 1 assumeva AEDs, 2 anticoagulanti, 3 avevano ricevuto boli di GC e 2 presentano IRC.
Correlazioni
All'analisi univariata non sono state rilevate correlazioni significative tra i livelli di 25(OH)D e parametri quali l'età, il BMI e la durata di malattia. È stata invece trovata una correlazione significativa tra i livelli di 25(OH)D e l'impegno renale di malattia (p=0,007) e con lo sviluppo di IRC (p=0,004) (tabella C1).
77% 20% 1,5% 1,5%
Vertebrali Costali Femorali Altre 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 43 11 1 1 Sede fratture (N=56)
Tabella C1. Correlazioni tra 25(OH)D e variabili cliniche
Variabili P-value*
Età (anni) NS
BMI (kg/h²) NS
Durata di malattia (mesi) NS
Impegno renale 0,007 IRC 0,004 Osteopenia NS Osteoporosi NS FFx NS Antiepilettici NS Anticoagulanti NS * p-value significativo<0,05
La presenza di osteoporosi è risultata correlare significativamente con la menopausa (p=0,02), con i boli di GC endovena (p=0,02), con la dose totale di GC assunti (p=0,05) e con l'assunzione di farmaci antiepilettici ( p=0,03) (tabella C2).
Tabella C2. Correlazioni osteoporosi
Osteoporosi (N=18) No Osteoporosi (N=43) P-value* IRC, n (%) 8 (45) 9 (21) NS Boli di 6-MP 6 (33) 30 (70) 0,02 Antiepilettici 8 (45) 5 (12) 0,03 Anticoagulanti 6 (33) 16 (37) NS Fratture 8 (45) 6 (14) NS Menopausa 14 (78) 15 (35) 0,02 Osteoporosi (N=18) No Osteoporosi (N=43) P-value* Dose media di 6-MP (gr) 36,5 29 0,05 * p-value significativo<0,05
Una correlazione significativa è emersa inoltre tra FFX e menopausa (p=0,03), dose totale di GC assunti (p=0,01) ed assunzione di antiepilettici (p=0,01) (tabella C3).
Tabella C3. Correlazioni fratture
Fratture (≥1) (N=14) No Fratture (N=54) P-value* IRC, n (%) 7 (50) 12 (22) NS Boli di 6-MP 9 (64) 31 (57) NS Antiepilettici 5 (36) 9 (17) 0,01 Anticoagulanti 8 (57) 16 (30) NS Menopausa 10 (71) 19 (35) 0,03 Fratture (≥1) (N=14) No Fratture (N=54) P-value Dose media di 6-MP (gr) 46 31,5 0,01 * p-value significativo<0,05
3.5 Discussione
I dati raccolti dalla coorte esaminata nel presente studio retrospettivo, che aveva come obiettivo la valutazione dello stato vitaminico D in donne italiane affette da LES, hanno mostrato un livello medio di 25(OH)D inferiore ai livelli di normalità (18,3 ng/ml).
L'85,3% delle pazienti ha mostrato livelli insufficienti di 25(OH)D (<30ng/ml) e, tra queste, il 63,2% aveva una grave carenza con livelli di 25(OH)D <20ng/ml.
Numerosi studi caso-controllo hanno mostrato come la prevalenza di ipovitaminosi D fosse superiore in coorti di pazienti affetti da LES rispetto a controlli sani della stessa età e dello stesso sesso133, 155, 156. Diversi fattori
tutti la necessità per i pazienti con LES di evitare l'esposizione solare. Nel nostro studio non sono state trovate correlazioni significative tra i livelli di 25(OH)D e l'indice di massa corporea (BMI), a differenza di altri che hanno dimostrato un deficit vitaminico maggiore nei soggetti in sovrappeso141 .
Diversi studi cross-sectional hanno mostrato un'associazione inversa tra la severità di malattia e i valori ematici di vitamina D140, 157 . Tuttavia i risultati
rimangono contrastanti 158. Nel nostro studio non è emersa una correlazione
statisticamente significativa fra i livelli di vitamina D e l'attività di malattia misurata con l'indice ECLAM; tale dato potrebbe però essere dovuto al bias di selezione delle pazienti arruolate. Infatti, per ottenere una maggiore uniformità nella valutazione dei markers del metabolismo fosfo-calcico, abbiamo scelto di arruolare nello studio soltanto pazienti ricoverate, che presentavano dunque una probabilità ragionevolmente elevata di avere una malattia in fase di attività. Analogamente a due studi, uno del 2013 di Sumethkul et al.159 ed uno del 2012 di Bogaczewicz et. al 160, abbiamo
trovato una correlazione positiva tra i livelli di 25(OH)D e l'impegno renale da malattia . E’ noto che i pazienti con LES hanno un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare osteoporosi e FFX 161.
L'eziopatogenesi della compromissione della BMD non è imputabile ai soli fattori di rischio tradizionali quali l'età, la menopausa e il basso BMI, ma anche a fattori correlati alla malattia. Tra questi bisogna ricordare la necessità di abolire la fotoesposizione, lo stato di flogosi cronica correlato ad un aumentato rilascio di citochine infiammatorie, la ridotta attività fisica causata dal coinvolgimento articolare e costituzionale della malattia di base, l'impegno renale con riduzione dell'assorbimento di calcio, le disfunzioni endocrine potenzialmente correlate al LES e l' utilizzo cronico di farmaci capaci di ridurre la BMD, in particolare i GC, utilizzati per lunghi periodi e ad alte dosi136. In accordo con la Letteratura, i nostri dati
hanno mostrato una correlazione fra la dose totale di GC assunta dalle pazienti e l’insorgenza sia di osteoporosi che di FFx162, 163. E’ interessante
notare che l’assunzione di farmaci antiepilettici risulta essere un fattore di rischio sia per lo sviluppo di osteoporosi che di FFx, come già osservato nel corso di altri studi164. Negli ultimi anni è stata infatti dimostrata una
significativa riduzione della BMD e un'aumentato rischio di fratture (in particolare vertebrali e del collo femorale) in pazienti trattati con antiepilettici (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, valproato di sodio). Questi ultimi aumentano la conversione epatica della 25OHD in metaboliti inattivi con conseguente riduzione dell'assorbimento di calcio insieme ad effetti diretti sulle cellule ossee165. Al contrario, l’analisi della nostra coorte
non ha mostrato associazioni fra assunzione di eparina o TAO e sviluppo di osteoporosi o FFx, probabilmente a causa della bassa numerosità del campione esaminato 166, 167.
3.6 Conclusioni
Nonostante la consapevolezza dell'elevata prevalenza di ipovitaminosi D a livello mondiale e i progressi fatti nello screening delle popolazioni a rischio, il deficit vitaminico D rimane un problema crescente. Si stima che circa un miliardo di persone siano affette da insufficienza vitaminica D (definita come 25OHD<30ng/ml). La scoperta dei recettori VDR nelle cellule del sistema immunitario ha permesso di ipotizzare una correlazione tra l'1,25OH2D3 e le malattie autoimmuni, tra cui il LES. In accordo con la letteratura, anche la nostra coorte di donne ha mostrato un' ampia prevalenza di ipovitaminosi D, nonostante circa un terzo di queste assumesse supplementazione con calcio e vitamina D. Questo valore sottostima gli accorgimenti in uso nella pratica clinica: probabilmente diverse pazienti assumevano la supplementazione ma ciò non è stato
riportato sull'anamnesi nelle lettere di dimissione; altre volte la terapia viene autonomamente sospesa a causa di una scarsa compliance. In considerazione dell’elevata prevalenza di ipovitaminosi D nei pazienti con LES, confermata anche dal nostro studio, emerge la necessità di instaurare terapie preventive, al fine di normalizzare i livelli di 25OHD e di ridurre il rischio di osteoporosi e conseguenti FFX, che sono notoriamente associate ad un significativo aumento del rischio di morbidità e mortalità.
Inoltre i nostri dati confermano come la terapia con GC rappresenti un fattore di rischio sia per lo sviluppo di osteoporosi che di FFx. E’ pertanto opportuno riuscire a standardizzare nella pratica clinica una strategia finalizzata a ottimizzare al massimo l’utilizzo della terapia steroidea, cercando di ridurre il dosaggio giornaliero dopo una iniziale dose d’attacco. Un dato interessante a nostro modo di vedere è rappresentato dal fatto che circa un terzo delle donne fratturate non fosse in menopausa. Ciò ragionevolmente sottende la compartecipazione di fattori correlati specificamente al LES che, magari associati all’ipovitaminosi D, possano agire aumentando la fragilità ossea. Dato che la maggior parte delle FFX delle donne in pre-menopausa è a livello vertebrale, uno di tali fattori potrebbe corrispondere proprio alla terapia con GC che sono noti indebolire in primis l’osso trabecolare, che rappresenta la principale componente strutturale di tali ossa. Infine, l’analisi della nostra coorte ha mostrato un aumento del rischio di osteoporosi e FFx correlato con l’assunzione cronica di farmaci antiepilettici. Dato che una significativa percentuale (all'incirca tra il 6,7% ed il 14,4%) di pazienti con LES può presentare crisi epilettiche, sia a causa dell’impegno del sistema nervoso, che come conseguenza di esiti ischemici e/o emorragici a livello cerebrale (più frequenti nei pazienti con anticorpi anti-fosfolipidi), sarebbe opportuno considerare tali pazienti come un sottogruppo a maggior rischio di sviluppare un danno di tipo muscolo-scheletrico.
Benchè il nostro studio presenti come limiti sia la bassa numerosità del campione che l’arruolamento di sole pazienti ricoverate, permette comunque di enucleare fattori di rischio per lo sviluppo sia di osteoporosi che FFx nelle pazienti con LES.
Da tali dati sarebbe opportuno trarre indicazioni utili al reumatologo nella pratica clinica per ridurre significativamente il rischio di danno muscolo- scheletrico nelle pazienti, migliorandone quindi la qualità di cura.
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