4 LE VIE DI REGOLAZIONE DEL SEGNALE NELL' “INFLAMM-AGING”: LA VIA DELLE SIRTUINE
4.5 Approcci per incrementare l'attività di Sirt
I numerosi effetti protettivi che sono stati attribuiti a Sirt1 hanno portato alla ricerca di suoi potenziali attivatori: vista l’importanza di Sirt1 nella regolazione del metabolismo cellulare e il suo coinvolgimento in molti processi fisiologici, tra i quali l'invecchiamento, un grande interesse è rivolto alla scoperta di nuove sostanze che siano capaci di modulare e di mimare l’attività della stessa Sirt1. Tra i più noti attivatori di Sirt1 vi è il Resveratrolo (Figura 16).
Il Resveratrolo (3,5,4'-triidrossi-trans-stilbene) è un polifenolo presente negli acini di uva rossa e nel vino rosso, ed in piccole quantità anche in pistacchi, pomodori, arachidi e frutta secca. Quello che viene utilizzato nei prodotti salutistici è quasi sempre estratto dal Polygonum cuspidatum, che ne contiene elevate quantità (Lekli et al., 2010). Il Resveratrolo è uno dei metaboliti secondari più interessanti del fitocomplesso presente nella Vitis vinifera, e la sua scoperta è legata al “Paradosso francese”, un'analisi svolta negli anni '80 inerente alla correlazione tra la mortalità dovuta alla malattia coronarica e l'assunzione di grassi animali nella dieta. I campioni di popolazione studiati mostrarono la presenza di un legame diretto tra il consumo giornaliero di grassi animali e la mortalità. Tra tutti i Paesi esaminati, solo la Francia fornì dei risultati contrari a questa conclusione: nonostante l'elevato consumo di grassi animali nella loro dieta, i francesi facevano registrare il più basso tasso di mortalità dovuto alla malattia coronarica (Sun et al., 2002).
L'elaborazione statistica del maggior consumo di vino in terra francese fece scaturire l'ipotesi che tale bevanda potesse controbilanciare gli effetti dell'elevata ingestione di grassi animali. Il passo successivo fu di ipotizzare che alla base del paradosso francese non vi fosse l'alcool, ma altre sostanze sempre presenti nel vino, non ancora oggetto di indagini approfondite: i polifenoli. Da quell'ipotesi (attualmente ritenuta “ingenua”), emerse il possibile contributo di un polifenolo presente quasi solo nel vino e nell'uva, il Resveratrolo, e di altre sostanze quali picetannolo, pterostilbene e piceide (Sun et al., 2002).
Oltre alle note proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, cardioprotettive e neuroprotettive, il Resveratrolo è anche un forte attivatore naturale di Sirt1, che agisce in modo dose-dipendente mimandone le varie attività. Tuttavia, questi rinomati effetti anti-invecchiamento si osservano solo a dosi di Resveratrolo molto più elevate di quelle che possono riguardare il “Paradosso francese”: il consumo giornaliero di vino e alimenti consente un apporto non superiore a 5- 10 mg/die. Inoltre il Resveratrolo, a differenza di quanto accade con i cibi funzionali, può avere effetti sia favorevoli che nocivi a seconda delle dosi impiegate (Straniero et al., 2010).
Nelle retine trattate con Resveratrolo si ha aumento di espressione del fattore BDNF (brain-derived neurotrophic factor, fattore neurotrofico di derivazione cerebrale) e dei suoi recettori. Il BDNF è una proteina presente nel cervello dei mammiferi appartenente alla famiglia delle neurotrofine, che è implicato nel differenziamento neuronale, nella formazione delle sinapsi e delle connessioni neuronali, nella neurogenesi del cervello adulto e nell'aumentato rapporto di crescita. Una riduzione del fattore BDNF è connessa alla riduzione della vista. Il Resveratrolo, stimolando Sirt1, esercita i suoi effetti neuroprotettivi legandosi ad alcuni promotori del fattore BDNF e ne aumenta l'espressione, promuovendo la sopravvivenza retinica (Wiciński et al., 2017)
Il Resveratrolo è uno dei più potenti attivatori di Sirt1, nonostante abbia due aspetti negativi: una scarsa specificità d'azione ed una bassa biodisponibilità. Come agente farmacologico, infatti, il Resveratrolo ha un vasto numero di target che ne determinano una scarsa specificità d'azione; inoltre, presenta una bassa biodisponibilità a tal punto che le dosi richieste per attivare Sirt1 in vivo non vengono mai raggiunte, o si raggiungono solo per un breve intervallo. Da qui è nata la necessità di ricercare delle nuove molecole che incrementino l'attività di Sirt1 e superino i difetti presenti nel Resveratrolo (Figura 17). Di recente sono stati segnalati una serie di farmaci sperimentali, chiamati SRT (SRT1720, SRT2183, SRT1460), che risulterebbero importanti per l'attivazione di Sirt1 (Howitz et al., 2003; Pacholec et al., 2010; Dittenhafer-Reed et al., 2011). Sono molecole strutturalmente diverse e con un meccanismo d'azione mille volte più potente rispetto al Resveratrolo, ancora in corso di studio.
Figura 17: Confronto tra le strutture degli attivatori sintetici di Sirt1 (SRT 1720, SRT 2183, SRT 1460) e quella del Resveratrolo (Pacholec et al., 2010).
5 CONCLUSIONI
Dall'inizio del secolo, la famiglia delle Sirtuine ha ricevuto interesse ed attenzione per il loro importante ruolo regolatorio principalmente a livello del metabolismo e nell'invecchiamento.
Nei mammiferi esistono sette isoforme di Sirtuine (Sirt1-Sirt7), che agiscono in vari compartimenti cellulari con differenti attività: deacetilano proteine e fattori di trascrizione, regolano il metabolismo dei grassi e del glucosio in risposta ai cambiamenti dei livelli di energia, agendo come regolatori dell'omeostasi e come protettori dallo stress ossidativo. Sirt1 è l'isoforma più caratterizzata tra le Sirtuine e può essere considerata un candidato appetibile per lo sviluppo di strategie terapeutiche volte a prevenire l'invecchiamento, comprendendo anche l'invecchiamento oculare. I dati disponibili indicano che Sirt1 è localizzata anche nel nucleo e nel citoplasma delle cellule che formano le strutture oculari, tra cui cornea, cristallino, iride, corpo ciliare e retina.
Molti studi sugli animali hanno dimostrato che Sirt1 regola l'invecchiamento oculare e la resistenza dei tessuti oculari allo stress ossidativo mediante la deacetilazione di proteine in modo NAD+-dipendente. Sirt1, ed eventuali suoi
attivatori, possono quindi avere un importante effetto protettivo a livello oculare e possono prevenire l'invecchiamento e le patologie ad esso annesse, quali AMD, uveiti, retinopatia diabetica e la sindrome dell'occhio secco.
Nonostante ciò, non è ancora chiaro se i dati sugli animali siano applicabili anche alle malattie oculari dell'uomo. Alcune prove di attivatori sintetici di Sirt1 sono già state iniziate per il trattamento di malattie cardiovascolari, nel diabete e in patologie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer. Future sperimentazioni cliniche dovrebbero concentrarsi sull'ulteriore definizione del ruolo di Sirt1 nell'invecchiamento oculare, con la speranza che possano fornire nuove terapie per attenuare tutti i cambiamenti associati all'età.
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